Inert pelletmagok alkalmazása multipartikuláris gyógyszerforma előállítására Doktori értekezés
Kállai Nikolett Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományok Doktori Iskola
Témavezető: Konzulens:
Dr. Antal István egyetemi docens, Ph.D. Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, D.Sc.
Hivatalos bírálók: Dr. Kata Mihály professzor emeritus, D.Sc. Dr. Kovácsné Dr. Balogh Judit egyetemi adjunktus, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Tekes Kornélia egyetemi tanár, Ph.D. Dr. Újhelyi Gabriella c. egyetemi docens, Ph.D. Dr. Vecsernyés Miklós egyetemi docens, Ph.D.
Budapest 2010
TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE .................................................................... 5 A. BEVEZETÉS .......................................................................................... 7 B. IRODALMI HÁTTÉR ........................................................................... 8 B.1. MÓDOSÍTOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ MULTIPARTIKULÁRIS GYÓGYSZERFORMÁK.............................................................................................................. 8 B.2. MULTIPARTIKULÁRIS GYÓGYSZERFORMÁK ÉPÍTŐKÖVEI ................................. 12 B.3. PELLET ............................................................................................................................... 13 B.4. PELLETGYÁRTÁSI ELJÁRÁSOK ................................................................................... 14 B.4.1. Extrúziós/szferonizációs eljárás................................................................................ 15 B.4.2. Közvetlen pelletezés ................................................................................................. 17 B.4.3. Rétegzéses eljárások ................................................................................................. 19 B.4.3.1. Rétegzéses eljárásokhoz alkalmazott berendezések, paraméterek..................... 20 B.4.3.2. Inert pelletmagok ............................................................................................... 23 B.4.3.2.1. Cukorgömb ................................................................................................. 24 B.4.3.2.2. Mikrokristályos cellulóz ............................................................................. 25 B.4.3.2.3. Izomalt ........................................................................................................ 26 B.5. PELLETEK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI ........................................................................ 30 B.5.1. Pelletek mikroszkópos vizsgálata ............................................................................. 30 B.5.1.1. Pelletek méretének vizsgálata ............................................................................ 31 B.5.1.2. Pelletek alakjának vizsgálata ............................................................................. 33 B.5.2. További követelmények, minőségi jellemzők .......................................................... 35 B.5.2.1. Hatóanyag-leadás és mechanizmusai ................................................................ 36
C. CÉLKITŰZÉSEK ................................................................................ 39 D. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREREK .................................................... 40 D.1. ANYAGOK ......................................................................................................................... 40 D.1.1. Hatóanyagok ............................................................................................................. 40 D.1.2. Segédanyagok ........................................................................................................... 41 D.1.3. Vegyszerek, oldószerek, reagensek .......................................................................... 43 D.2. MÓDSZEREK .................................................................................................................... 43 D.2.1. Gyógyszertechnológiai módszerek........................................................................... 43 D.2.1.1. Hatóanyag rétegzése inert pelletmagokra .......................................................... 43 D.2.1.2. Filmbevonás ...................................................................................................... 44 D.2.2. Fizikai ellenőrző vizsgálatok .................................................................................... 45 D.2.2.1. Pelletek méretének, alakjának vizsgálata képanalízissel ................................... 45
2
D.2.2.2. Pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok (SEM).......................................... 46 D.2.2.3. Pelletek törési szilárdsága.................................................................................. 46 D.2.2.4. Inert pelletek alaki paramétereinek változása fluidizáció során ........................ 47 D.2.2.5. Inert pelletmagok oldékonysági tulajdonságai vízben....................................... 47 D.2.2.6. Pelletek kopási veszteségének mérése............................................................... 48 D.2.2.7. Valódi sűrűség mérése....................................................................................... 48 D.2.2.8. Tömörödési tulajdonságok ................................................................................ 48 D.2.2.9. Közeli infravörös (NIR) spektroszkópiai mérések ............................................ 49 D.2.2.10. Kioldódás-vizsgálatok ..................................................................................... 49 D.2.2.11. Pelletek alaki paramétereinek változása hatóanyag-leadás során.................... 50 D.2.2.12. Kioldódás-vizsgálatok kinetikai értékelése ..................................................... 51 D.2.2.13. Statisztikai elemzés ......................................................................................... 51
E. EREDMÉNYEK ÉS MEGBESZÉLÉS .............................................. 52 E.1. INERT PELLETMAGOK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI .................................................. 52 E.1.1. Morfológiai jellemzés ............................................................................................... 52 E.1.2. Inert pelletmagok mechanikai tulajdonsága.............................................................. 54 E.1.3. Inert pelletmagok sűrűsége és tömöríthetősége ........................................................ 57 E.1.4. Inert pelletmagok vízben való viselkedésének tanulmányozása képanalízissel........ 58 E.2. RÉTEGZETT PELLETEK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI................................................. 62 E.2.1. Morfológiai jellemzés ............................................................................................... 62 E.2.2. Rétegzett pelletek mechanikai tulajdonsága ............................................................. 66 E.2.3. Rétegzett pelletek valódi sűrűsége ............................................................................ 67 E.2.4. Rétegzett pelletek NIR spektroszkópiás vizsgálata .................................................. 68 E.2.5. Kioldódás-vizsgálatok .............................................................................................. 70 E.2.5.1. Hatóanyag-rétegzett pelletek vizsgálata............................................................. 70 E.2.5.2. Hatóanyag-rétegzett, Eudragit filmbevonatú pelletek kioldódás-vizsgálata ...... 73 E.2.5.2.1. Filmbevonat rétegvastagságának hatása ..................................................... 73 E.2.5.2.2. Alkalmazott hatóanyag, és az inert pelletmag típusának hatása ................. 74 E.2.5.2.3. Kioldóközeg ozmolalitásának, és filmbevonat összetételének hatása (hatóanyag: Ibuprofén-nátrium) .................................................................................. 75 E.2.5.2.4. Kioldóközeg ozmolalitásának, és filmbevonat összetételének hatása (hatóanyag: Diklofenák-nátrium) ................................................................................ 79 E.2.6. Átmérő változások hatóanyag-leadás közben ........................................................... 84 E.2.7. A kioldódási vizsgálatok modellfüggő kinetikai értékelése ..................................... 89 E.2.8. A kioldódási görbék statisztikai értékekése .............................................................. 91
F. EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, KÖVETKEZTETÉSEK 96 G. ÖSSZEFOGLALÁS ............................................................................. 98 3
H. SUMMARY .......................................................................................... 99 I. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ............................................................. 100 J. IRODALOMJEGYZÉK ..................................................................... 101 K. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE ......................................... 113 K.1. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK .................... 113 K.2. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLODÓ, FOLYÓIRATBAN MEGJELENT IN EXTENSO KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK ................................................................... 113 K.3. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ ELŐADÁSOK .......................... 113 K.3. EGYÉB, FOLYÓIRATBAN MEGJELENT IN EXTENSO KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK .......................................................................................................................... 116 K.4. EGYÉB ELŐADÁSOK .................................................................................................... 116
L. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK KÜLÖNLENYOMATA ........................................ 118
4
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
AR
~ oldalarány (Aspect Ratio)
b1 és b2
~ főhatások együtthatói
b11 és b22
~ kvadratikus hatások együtthatói
b12
~ interakciós hatások együtthatói
C
~ köralakúság (Circularity)
C.I.
~ Carr’s kompresszibilitási index
∆d
~ szemcseméret változása
DIK-Na
~ Diklofenák-nátrium
DST
~ gyógyszeres szívószálak technológiája (Dose Sipping Technology)
EC
~ etil-cellulóz
ERL
~ Eudragit® RL
ERS
~ Eudragit® RS
GIT
~ gasztrointesztinális traktus
GPM
~ 1-0-α-D-glukopiranozil-D-mannitol (1,1-GPM)
GPS
~ 6-0-α-D-glukopiranozil-D-szorbitol (1,6-GPS)
GRT
~ gyomorban való tartózkodási idő (Gastric Residence Time)
H
~ Hausner-arány
HPMC
~ hidroxipropil-metilcellulóz
HEC
~ hidroxietil-cellulóz
IBU-Na
~ ibuprofén-nátrium
JPE
~ Japanese Pharmaceutical Excipients
MCC
~ mikrokristályos cellulóz (Microcrystalline cellulose)
m/m %
~ tömegszázalék
MR
~ módosított hatóanyag-leadás (Modified Release)
Mt
~ a t időpontig leadott hatóanyag-mennyiség
M∞
~ maximálisan leadható hatóanyag-mennyiség
NIR
~ közeli infravörös (Near Infrared)
NSAID
~ nemszteroid gyulladáscsökkentő (non-steroidal anti-inflammatory drugs)
OS
~ bukkális film (Oral Strip)
PEO
~ poli(etilén-oxid)
Ph.Eur.VI.
~ Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia), hatodik kiadás
Ph. Hg.VIII. ~ Magyar Gyógyszerkönyv, nyolcadik kiadás Ph. Hg.VII.
~ Magyar Gyógyszerkönyv, hetedik kiadás
R
~ regresszió
R.H.
~ relatív nedvességtartalom (relative humidity)
SEM
~ pásztázó elektronmikroszkópia (Scanning Electron Microscopy)
SDfit
~ felületi illesztés hibája
Tg
~ üvegesedési hőmérséklet (glass transition temperature)
t0
~ késleltetési idő
TEC
~ trietil-citrát
USP
~ Amerikai Gyógyszerkönyv (United States Pharmacopoeia)
UV
~ ultraibolya (ultraviolet)
VIS
~ látható (visible)
x1 és x2
~ kísérlettervben szereplő független változók
ZOK
~ nulladrendű kinetikájú hatóanyag-felszabadulás (Zero Order Kinetics)
β
~ Weibull-féle eloszlás függvény alaki paramétere
ρ
~ a tömörítetlen anyag halmazsűrűsége
ρt
~ a tömörített anyag halmazsűrűsége
τd
~ közepes kioldódási idő; a hatóanyag mennyisgének 63,2 %-a kioldódott a gyógyszerformából
2d(R%)
~ diffúz reflektancia értékének (%) második deriváltja
6
A. BEVEZETÉS A gyógyszerfejlesztés célja, olyan rendszer létrehozása, mely a minőség, hatékonyság, biztonságosság hármas követelményét teljesíti. A gyógyszeriparban folyamatos az igény egyre hatékonyabb, és biztonságosabb készítmények előállítására. Ennek érdekében egyre újabb és újabb gyógyszertechnológiai eljárásokat, gyógyszerformákat, ható- és segédanyagokat kell használni a gyógyszerfejlesztés területén. Egy új farmakológiai aktivitással rendelkező molekula kiválasztása, kifejlesztése, azonban igen költségigényes. 5-10000 molekula előállítását, és bizonyos mértékű biológiai screenelését igényli. Abban az esetben, ha a hatóanyag (farmakon) már ismert, akkor a hatékony gyógyszeres terápia biztosításának érdekében, a következő lépés, a megfelelő gyógyszerforma kiválasztása, fejlesztése [1]. Mivel a hatóanyag - néhány kivételtől eltekintve - önállóan nem képes biztosítani a készítménnyel szemben támasztott hármas követelmény rendszerét, ezért a gyógyszerformák leggyakrabban ható- és segédanyagból épülnek fel, vagyis a gyógyszerforma egy hatóanyagot hordozó összetett rendszer [2]. A farmakon hatásának kialakulásához elengedhetetlen, hogy a hatóanyag kioldódjon (felszabaduljon) a hordozó rendszerből, vagyis a gyógyszerformából. Ezt a folyamatot számos tényező befolyásolja. Az gyógyszerforma, és a kialakításához alkalmazott segédanyagok fajtája és mennyisége, vagy az emberi szervezet fiziológiai viszonyai éppoly lényegesek a biohasznosíthatóság szempontjából, mint a farmakon fizikai, és fizikai-kémiai tulajdonságai. Az elmúlt évtizedekben jelentős mértékben megnőtt a partikulumokból, azaz több önálló részecskékből (minitabletta, pellet) felépülő többegységes gyógyszerhordozó rendszer szerepe a készítményfejlesztésben. Számos hatóanyag (pl.: antiarrhythmiás szerek) esetében a többegységes rendszerek használatával jobb terápiás hatás érhető el, mint az egyetlen egységből álló rendszerrel, mint amilyen pl. egy nem széteső váztabletta [3, 4].
7
B. IRODALMI HÁTTÉR
B.1. MÓDOSÍTOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ MULTIPARTIKULÁRIS GYÓGYSZERFORMÁK
A gyógyszerforma tervezésben illetve a készítményfejlesztésben egyre szélesebb körben alkalmazzák a multipartikuláris, vagy más néven többegységes rendszereket [3]. Az ilyen típusú
gyógyszerkészítményekben a hatóanyag teljes dózisa különálló
egységekben oszlik el. Az önálló részecskék megőrizhetik speciális felépítésüket (pl. bevonatréteget), így a kioldódási profil a különálló partikulumok egyedi hatóanyagleadásának eredőjeként alakul ki. A sok kisméretű egység jelenléte egy adagolási formán belül számos előnyös technológiai, fiziológiás és terápiás sajátságot jelent a többegységes
készítménynek
az
ún.
egyegységes
gyógyszerformákkal
(pl.:
mátrixtabletta, intesztinoszolvens tabletta) szemben [4, 5]. Szájon át történő bevételnél a többegységes rendszer egységeire esik szét (1. ábra). A partikulomok kis méretükből adódóan egyszerűen keverednek a gyomortartalommal, és a gyomorkapun (pyloruson) keresztül könnyen átjutnak a bélrendszerbe, még jóllakott állapotban levő gyomorból is [6]. Ennek eredménye, hogy a multipartikuláris rendszerek kevésbé függnek a gyomorürülés sebességétől. Csökken az inter- és intrapersonális varianciája a gyomorban való tartózkodási időnek (gastric residence time, GRT, retenciós idő). Az egyegységes készítményekhez viszonyítva a GRT rövidebb, kiszámíthatóbb a többegységes rendszerek esetében, mely rendkívül fontos például egy bélben oldódó, gyomornedv-ellenálló (gyomorsav-rezisztens) bevonattal rendelkező készítménynél. Fiziológiás tényezőkön kívül egyes betegségek, gyógyszerek használata is növelheti a gyomor pH-ját [7], ami korai hatóanyag-leadást idézhet elő a gyomorban ezeknél a gyógyszerkészítményeknél. Nem megfelelő helyen történő farmakonfelszabadulás helyi gyomornyálkahártya irritációt, és/vagy a gyomorsav hatására hatóanyag szerkezetének sérülését idézheti elő. Az egységek kis méretüknek köszönhetően, a multipartikuláris rendszerek a teljes GIT-on belül is egyenletesebben oszlanak szét, mint az egyegységes gyógyszerformák. Alkalmazásukkal a farmakon felszívódása egyenletesebbé válik, mérsékelhetők a plazmaszintek ingadozásai. Kisebb a plazmaszintek inter- és intraperszonális variabilitása, és az esetlegesen fellépő 8
mellékhatások
előfordulásának
valószínűsége
is
csökken
[8].
A
jobb
biohasznosíthatóság lehetőséget kínál a dózis mennyiségének csökkentésére. Különösen módosított hatóanyag-leadású készítményeknél (MR) előnyös használatuk, mert néhány egység szerkezeti illetve működési hibájának valószínűsíthetően nem lesz következménye az egész hordozó rendszerre illetve gyógyszerbevitelre vonatkoztatva. Elkerülhető a vérben a dózisfelhalmozódás (dose dumping effect), ezáltal a készítmény adagolása biztonságosabbá válhat. A dózis elosztásának további előnye, egyrészt a részegységek számának (tömegének) megválasztásával könnyen állítható, illetve gyártható különböző hatáserősségű készítmény, másrészt különböző vastagságú, vagy összetételű bevonatrétegek alkalmazásával egy adagolási formában a szervezetbe juttatható a kezdő és fenntartó adag is. Együtt adagolhatók különböző hatóanyagok, egymással inkompatibilis farmakonok stabilitási problémák nélkül [9]. A partikulumok módosított hatóanyag-leadású tablettákká is préselhetők, és a tabletta felezhetősége biztosítható alkalmazás során [10].
a
b
c
1. ábra. Tablettává préselt szabályozott hatóanyagleadású, antiarrhythmiás metoprolol tartalmú pelletek (a: eredeti megjelenés; b: metilénkékkel festett mátrix, c: tabletta szétesése után)
9
Módosított hatóanyag-leadású multipartikuláris gyógyszerkészítmények hatóanyagai között gyakran szerepelnek a szív és érrendszerre ható (pl., antiarrhythmiás szerek, vérnyomáscsökkentő) vegyületek (2/a és 2/b). Elsősorban a hatóanyagok ingadozás nélküli plazmakoncentációjával biztosítható a vérnyomás azonos szinten tartása, a szívritmus zavarok kiküszöbölése. A konvencionális gyógyszerek napi többszöri adagolás mellett is mutathatnak a terápiás koncentrációnál alacsonyabb, illetve magasabb értéket, mely a terápiás hatás szempontjából hátrányos, sőt néha végzetes következményekkel is járhat. Új gyógyszermolekula (például: 2/c) esetében a hatékonyság javítása az elsődleges cél [11, 12], azonban a tolerálhatóság biztosítása, a mellékhatások valószínűségének csökkentése érdekében módosított hatóanyag-leadású multipartikuláris hordozórendszerekre is van igény.
a
b
c 2. ábra. Antiarrhythmiás hatású vegyületek (a: diltiazem; b: metoprolol; c: GYKI-16638)
10
A 3. ábra a leggyakrabban előforduló multipartikuláris gyógyszerformákat mutatja be [13]. A többegységes gyógyszerforma adagolására a kapszula használatos. Az első forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező MR készítmény is ilyen gyógyszerforma, az ún. Spansula kapszula volt. A dexedrin tartalmú rétegzett cukorszemcséket tartalmazó készítmény gyártása az 1950-es években kezdődött el, és a mai napig forgalomban van az Egyesült Államokban [10] Tablettává préselt többegységes rendszerek is egyre népszerűbbek, melyek kapszulákkal ellentétben nehezebben manipulálhatóak, az oesophaguson keresztüli transzport kevesebb nehézséggel jár. Nagy hatékonyságú tablettázógépekkel költséghatékonyabb az előállítás a kapszulatöltéshez viszonyítva. Bevonattal rendelkező egységek tablettává préselésénél fontos biztosítani, hogy a művelet során a partikulumok bevonatrétege sérülésmentes maradjon. Kapszulatöltésnél ezt a problémát egyszerűbb megoldani, de a partikulumok tablettává történő préselésénél a helyes összetétel, műveleti paraméterek optimalizálással biztosítani lehet a bevonatréteg épségét a tablettán belül [14].
3. ábra. Gyakoribb multipartikuláris gyógyszerformák sematikus rajza, és sztereomikroszkópos felvétele (Nikon SMZ 1000)
11
Viszonylag új gyógyszeradagolási formának számítanak a gyógyszeres szívószálak (dose sipping technology, SIP® System, DST®), melyek szintén multipartikuláris rendszerek
(4.
ábra).
Ennek
a
gyógyszerformának
óriási
jelent jelentősége,
a
gyermekgyógyászatban van [15]. Hazánkban még nem, de más országokban már forgalomba került ilyen gyógyszerforma ((ClaroSip®, Grünenthal GmbH.). A gyógyszeres szívószál claritromycin tartalmú mikropelleteket mikropelleteket tartalmaz, kifejezetten kisgyermekek számára. Kétféle granulátummal (amoxicillin/klavulánsav) töltött szívószál a RiclaSip®, amely szintén forgalomban van külföldön [16].
gyszeres szívószál felépítése, felépítése használata [15, 16] 4. ábra. Gyógyszeres B.2. MULTIPARTIKULÁRIS GYÓGYSZERFORMÁK ÉPÍTŐKÖVEI KÖVEI Minitabletták, granulátumok, granulátumok és nem utolsó tolsó sorban pelletek lehetnek azok azo az egységek, melyek felépítik a többegységes rendszert [9, 17]. Általában a részecskék mérete 0,7 és 2,0 mm közötti. A hatóanyagot homogén vagy heterogén heterogén eloszlásban tartalmazzák. tartalmaz A minitabletták általában 2-3 mm-nél kisebb átmérőjű tabletták [18], közvetlen préseléssel is előállíthatóak állíthatóak. Monolítikus mátrix és eróziós rendszerek kialakítására egyaránt alkalmasak. Nagy előnyük, el hogy jól definiált,, reprodukálható alakkal és mérettel rendelkeznek, így könnyű meghatározni felszínüket. et. A minitablettákat gyakran kemény zselatin kapszulába ba töltik, de nagyobb, dezintegrálódó dó tablettává préselése is megvalósítható, további segédanyagok felhasználásával [19].
12
A granulálás régóta alkalmazott eljárás, célja alapvetően kétféle lehet. Az egyik, hogy megfelelő tulajdonságokkal rendelkező szemcsehalmazt nyerjünk, mely kapszulába tölthető, valamint a szemcsék bevonásával a hatóanyag-leadás szabályozható. A granulálás (szemcsésítés) másrészt szerepelhet a tablettázás előkészítő műveleteként, melynek során a porok préselés szempontjából kedvezőtlen tulajdonságai módosíthatók. A granulálás során kívánt méretű és alakú szemcsék előállítására van lehetőség. A granulátum-szemcsék mérete, tömege és alakja többnyire egységes, az alkalmazott eljárástól függően bizonyos eloszlást követ. B.3. PELLET A pelletek a granulátumokkal megegyezően szemcsésítéssel előállított részecskék gyógyszerkészítmények formulálásához. A granulátumoktól eltérően, csaknem tökéletes gömb alakkal rendelkeznek, szerkezetük tömör, felületük egyenletes, és sima. Szemcseméret-eloszlásuk homogén, szűk tartományba sorolható. A gyógyszeriparban általában alkalmazott pelletek mérete 0,5 és 1,5 mm közötti [20]. Ennél a mérettartománynál kisebb illetve nagyobb szemcseméretű pellet is könnyen előállítható [21]. A közel gömbalak számos gyógyszertechnológiai előnyt kínál: •
Jó gördülékenységgel rendelkeznek, és így könnyen kapszulába tölthetőek.
•
A szabályos alak következtében egységes a felület és a térfogathoz képest kicsi. Ez előnyös bevont gyógyszerforma előállítása során módosított hatóanyagleadás vagy kedvező esztétikai megjelenés biztosítása érdekében.
•
Az izodiametrikus alaknak köszönhetően mozgatás hatására minimális a töredezés és a porképződés.
Habár a pelletek előállítása mintegy fél évszázada megoldott a gyógyszeriparban, igazán az 1970-es évek második felétől terjedtek el a pelletezési eljárások, mikor egyértelművé vált módosított hatóanyag-leadású rendszerek esetében a pellet használata számos előnnyel jár az egyegységes gyógyszerformákhoz képest [22]. A pelletek előállítása alapvetően kétféle szerkezet kialakításával valósítható meg (5.ábra).
13
5. ábra. Gyógyszeres pelletek általános szerkezete A mátrix szerkezetű pelletek belsejében a hatóanyag, és a segédanyagok szemcséi homogén eloszlású, mátrix rendszert alkotnak. A heterogén eloszlású szerkezetnél a pellet belsejében egy inert magot látunk, melyet körülvesz a hatóanyagréteg. Összehasonlítva a kétféle szerkezetet elmondható, hogy a mátrix szerkezet esetén magasabb hatóanyag-tartalom érhető el, azonban nehezebben biztosítható gömbalak. Az előállítás során tágabb szemcseméret-tartományban keletkeznek a szemcsék. Mindezek következménye, hogy a bevonatréteg kialakítása szempontjából kevésbé pontosan meghatározható a felület. A maggal bélelt, rétegzett szerkezetű pelletek alacsonyabb hatóanyag-tartalom kialakítására alkalmasak, bár kisebb tömegű, kisméretű inert magok esetén elérhető 75 % -os farmakon-tartalom is [23]. B.4. PELLETGYÁRTÁSI ELJÁRÁSOK A pelletezés szemcseképzésen alapuló eljárás, melynek során a hatóanyagot általában megfelelő segédanyagok felhasználásával szférikus szemcsévé alakítják. Számos technológiai megoldás létezik pelletek előállítására. A pelletgyártási eljárások különböző szempontok szerint csoportosíthatóak, akár az alkalmazott technológiának megfelelően (6. ábra), vagy a felhasznált készülékek típusa szerint.
14
Kompaktálás
• Préselés • Extruzió/ szferonizáció
Rétegzés
• Rétegzés oldatból vagy szuszpenzióból • Porrétegzés
Keverés
• Szférikus agglomeráció
Globulálás
• Porlasztva szárítás • Porlasztva fagyasztás
6. ábra. Pellet gyártási eljárások és néhány módszer Az eljárások gyakran időigényesek, őigényesek, drágák. Egy-egy Egy gyártási tétel teljes előállítása néha órákat, napokat apokat igényel. Más eljárások korlátozott felhasználhatósággal gal rendelkeznek, rendelkeznek illetve vannak olyan pelletezési eljárások, melyek fejlesztése fejlesztése napjainkban is történik. Léteznek nek olyan technológiák, technológiák melyek pellet előállítására kitűnőek, ek, de ipari méretekben nehezen kivitelezhetőek ek vagy veszélyesek, ilyen a préseléssel előállított állított pelletezés [24], kryopelletezés vagy agy az olvasztásos pelletezés. Mindezeket et figyelembe véve szűkül az ipari méretekben alkalmazott lmazott technológiai megoldások m köre pellet előállítására őállítására [25]. Napjainkban elsősorban sorban extrúziós/szferonizációs eljárást, közvetlen pelletezést, porrétegzést, és az oldatból vagy szuszpenzióból történő rétegzéses eljárásokat alkalmazzák gyógyszeres pelletek előállítására el [26].
B.4.1. Extrúziós/szferonizáció /szferonizációs eljárás Az extrúziós/szferonizációs s/szferonizációs eljárást eljárás 1964-ben alkalmazták a gyógyszeriparban gyógyszeriparba [27]. A műveletről a szakirodalomban Reynolds publikált elsőként, 1970-ben ben. Conine és Hardley fogalmazta meg először el ennek a kompaktálás alapján működ űködő eljárásnak a lépéseit, melyek a következőek következő (7. ábra):
15
Nedves massza előállítása
Nedves masszából extrudátum képzése
Pelletek szárítása
Gömbölyítés
7. ábra. Extrúziós/szferonizációs pelletezés lépései
Mint ahogy a 7. ábra is mutatja, a pelletezési eljárás első pontja egy megfelelő plasztikus tulajdonsággal rendelkező nedves massza létrehozása. Ehhez egy homogén porkeveréket kell egyenletesen nedvesíteni a pelletezőfolyadékkal. A művelet megvalósítható különböző keverőberendezésben, vagy például örvényáramú granulátor berendezésben. A pelletezőfolyadék párolgását kerülni kell, ez nagyfordulatszámú keverőberendezéseknél fordulhat elő, melyeknél a befektetett energia egy része hővé alakulhat. Az emelkedett hőmérséklet előidézheti a folyadékpárolgást, ezáltal a nedves massza extrúziós tulajdonságának változását. A következő lépés az extrúzió, melynek során a nedves masszából hosszúkás alakú, azonos átmérővel rendelkező rudak, extrudátumok képződnek. Ennek érdekében a nedves
masszát
átpréselik
egy
0,5-2,0
mm
átmérőjű
nyílásokkal
borított
extruderlemezen. Az extrudátum részecskék nemcsak azonos átmérővel, de hasonló hosszúsággal is rendelkeznek. A művelethez szükséges extrudernek számos típusa létezik. A harmadik lépés a gömbölyítés, vagy szferonizálás. A művelet során a szferonizálóberendezésben a hosszúkás alakú részecskékből több közbülső állapoton keresztül közel gömb alakkal rendelkező szemcsék keletkeznek. A pellet kialakulásának folyamatát szemlélteti Rowe (8/a) alapján, illetve Baert és Remon (8/b) modelljével a 8. ábra [28, 29]. Számos tényezőtől függ, hogy az adott szferonizálás során melyik mechanizmus a domináns [30].
16
8/a Szferonizálási idő
8/b
8. ábra. Szferonizálóberendezésben végbemenő pelletképződés mechanizmusai [30] Szferonizálást követően, a még nedves pelleteket fluidizációs, vagy tálcás berendezésben kell megszárítani. Abban az esetben, ha ez a lépés elmarad, a pelletezőfolyadék migrációja lejátszódhat, melynek eredménye: •
kezdeti sebesség növekszik a hatóanyag-leadás során,
•
pelletek keménysége növekszik,
•
pelletek felszíne változik, aminek eredménye lehet filmbevonás során a bevonat adhéziónak csökkenése.
Szükség esetén szitálással a szemcseméret-tartomány tovább szűkíthető [22, 31, 32]. A pelletezési eljárások közül ez az eljárás igényli a legtöbb berendezést, ennek ellenére igen elterjedt a gyógyszeriparban. Oka, hogy az eljárás során nagy kapacitással, megfelelő alakkal és szemcseméret-eloszlással rendelkező pelleteket lehet készíteni, melyek hatóanyag-tartalma akár 90 % fölött is lehet [33, 34]. A hagyományos értelemben vett extrúziós/szferonizációs eljárás alternatív területei, így az olvadék extrúzió [35], és a szilárd fázisú lipid extrúziós eljárások is egyre népszerűbbek, mind pellet gyártására [36, 37], mind például vízben rosszul oldódó hatóanyagok esetleges biohasznosíthatóságának növelésére [38]. B.4.2. Közvetlen pelletezés A közvetlen pelletezés nagysebességű keverőberendezésekben, örvényáramú granulátor készülékekben, és roto-fluid pelletezőberendezésben valósítható meg. A hatóanyag és
17
segédanyag(ok)
finom
szemcséinek
állandó
mozgatása
közben
folyamatos
folyadékporlasztással kialakul egy olyan állapot, melynél a fázisok határán fellépő folyadékhidaknak tulajdonítható kohéziós erők, és a közölt mechanikai energia hatására agglomerátumok keletkeznek (9. ábra).
9. ábra. Pelletképződés mechanizmusa közvetlen pelletezés során A forgatás sebessége és a kialakuló pellet mérete, sűrűsége között közvetlen kapcsolatot lehet kimutatni. A gömbölyítéshez szükséges, hogy megfelelő képlékenységgel rendelkezzen a nedves anyag. Ennek céljából, a mikrokristályos cellulóz alkalmazása széles körben elterjedt. Az MCC nemcsak megfelelő plasztikus tulajdonságot biztosít, hanem kötőanyag szerepét is betölti, mely elengedhetetlen a pellet integritásához, és megfelelő keménységéhez. Kristensen és mts-i megállapították, hogy az MCC mennyiségének növekedése az összetételben, nagyobb agglomerátumokat, szélesebb szemcseméret-eloszlást okoz. Ellenben a szemcsék friabilitása és szfericitása javul [39]. A szilárd kötések kialakításához szükséges a pelletek szárítása, mely megtörténhet magában a pelletező berendezésben, vagy fluidizációs szárítóberendezésben [25, 26]. A közvetlen pelletezés látszólag egyszerűbb, kevesebb berendezést igényel, mint az előzőekben ismertetett extrúziós/szferonizációs eljárás, azonban ennél az eljárásnál is számos tényezőt kell figyelembe venni a megfelelő gyártási folyamathoz. Ennek következtében nagyon fontos a kísérlettervezés használata. Cél, a különböző hatások közül a szignifikáns tényezőket megtalálni, korrelációt felírni a pellet minőségi tulajdonságaira nézve, és optimalizálni a folyamatot [40].
18
B.4.3. Rétegzéses eljárások
Az előbbiekben bemutatott eljárásokkal mátrix szerkezetű pelletek megvalósítása lehetséges. A most bemutatásra kerülő eljárásoknál, ellenben maggal bélelt, rétegzett szerkezet alakul ki. Az eljáráshoz egy pelletmag szükséges, mely alapvetően farmakológiailag közömbös (neutrális vagy inert) segédanyagból előregyártott gömb, amelynek elnevezésére a nemzetközi szakirodalom alapján használható a neutrális vagy inert pellet illetve mag, gyöngy, gömb kifejezés (pellets, beads, seeds, spheres, nonpareils). A segédanyagból előregyártott mag jelentős mértékben megkönnyíti a pelletezési eljárást, hiszen annak kritikus lépése éppen a szemcse agglomerizáció alapjául szolgáló központi magok képződése, a nukleáció. Lényegében a gyógyszeriparban az első pelleteknek nevezhető részecskék is heterogén szerkezettel rendelkeztek. 1949-ben szabadalmaztatott eljárásnál az élelmiszeriparban sütemények díszítéséhez használt cukorszemcsékre rétegeztek hatóanyagot, és alakítottak ki nyújtott hatóanyag-leadású készítményt a Smith Kline and French (SKF) kutatói [22, 41]. 1956-ban Blythe a hatóanyag porát cukorszirup, mint kötőanyag segítségével rétegezte a neutrális magra. Nyújtott hatóanyag-leadás céljából glicerilmonosztearát és méhviasz keverékéből készített bevonatot [42]. A műveletet üstmódszerrel végezték, amit a gyógyszeriparban addig csak cukros drazsírozáshoz alkalmaztak. A 10. és 11. ábrán réteges szerkezetű pelletek kialakulása látható a kétféle eljárással.
10. ábra. Hatóanyag felvitele a pelletmagra porrétegzéssel
19
11. ábra. Hatóanyag rétegzése pelletmagra oldatból/szuszpenzióból Porrétegzésnél a hatóanyag teljes oldódása nem lehetséges. A művelet során először a kötőanyag oldatát kell az előregyártott inert hordozókra porlasztani. Ezt követően, a hatóanyagpornak a készülékbe történő folyamatos beadagolása, és a kötőanyag oldatának porlasztása/szárítása révén vihető(k) fel a hatóanyag-tartalmú réteg(ek) [4245]. A porrétegzés különösen előnyös lehet nedvességre érzékeny hatóanyagok esetén [46]. Megfelelő minőségű, és hatóanyag-tartalmú pelletek előállítása érdekében rendkívül fontos megtalálni az egyensúlyt a poranyag adagolása és a kötőanyag porlasztása, adagolása között [22]. Az oldatból vagy szuszpenzióból történő rétegzés esetén a hatóanyagot a kötőanyag oldata tartalmazza oldott vagy szuszpendált állapotban [47]. Általánosságban elmondható, hogy abban az esetben, ha a hatóanyag oldott állapotban nem stabil, vagy az oldatból vagy szuszpenzióból történő rétegzés túlságosan időigényes, akkor oldatból vagy szuszpenzióból történő rétegzéses eljárás helyett, a porrétegzés eljárás használata ajánlatos [48]. B.4.3.1. Rétegzéses eljárásokhoz alkalmazott berendezések, paraméterek A rétegzéses eljárásokhoz kezdetben alkalmazott hagyományos üstnek számos hátránya volt. A keverés, és a szárítás hatékonysága alacsony, így az eljárás időigényes, ezáltal igen költséges volt ezekkel a készülékkel. Számos megoldás született a hátrányok kiküszöbölésére [49]. Módosított üstöket (Pellegrini üst, Accela-Cota, Driacoater) ma
20
már gyakran alkalmazzák laboratóriumi (0,6 kg) és ipari méretek (1400 - 6000 kg) között is oldatból vagy szuszpenzióból történő rétegzéses eljárásokhoz. A fluidizációt több, mint 60 éve használják a gyógyszeriparban. Kezdetben csak szárítóberendezések működtek fluidizációs eljárással. Majd a fluidizált anyagréteg és a kilépő levegő szűrője közötti tér növelésével, és folyadék adagolásához alkalmas porlasztófej munkatérbe való beszerelésével lehetővé vált a granulálás, majd a bevonás művelete is [50]. A fluidizációs berendezéseknek három típusa használatos (12. ábra):
•
felső porlasztással működő fluidizációs berendezés (12/a)
•
alsó porlasztással (Wurster-féle eljárás) működő fluidizációs berendezés (12/b jelzéssel)
•
tangenciális porlasztással működő roto-fluid készülék (12/c jelzéssel)
a
b
c
12. ábra. Fluidizációs eljárással működő berendezések vázlatos rajza [51] Laboratóriumi, és ipari körülmények között is leginkább az utóbbi két típust használják pelletgyártáshoz,
és
bevonásokhoz.
gyógyszertechnológiai
felhasználási
Az
I.
terület
fluidberendezéseket [52].
21
táblázatban szerint
Jacob
alapján
csoportosítottam
a a
I.
táblázat.
Fluidizációs
berendezések
csoportosítása
gyógyszertechnológiai
felhasználás szerint [52] Felhasználási terület Szárítás Fluidgranulálás Pellet gyártási eljárás Oldatból/szuszpenzióból való rétegzés Porrétegzés Közvetlen pelletezés Bevonás Szerves oldószer Vizes alapú bevonás
Felső porlasztás +++ +++
Alsó (Wurster) porlasztás
Roto-fluid
+
++
+
+++
+++ +++ ++
+ ++
+++ ++
++ +++
+++
+
+
Olvasztásos
Az alsó porlasztással működő fluidizációs berendezések széleskörű felhasználása az I. táblázatban is látható. Pelletgyártáshoz, és pellet bevonáshoz termelékeny és mára már rutin megoldásnak számít. Főként a Wurster-féle eljárás használatos, amelynél Wurster oszlop található a munkatér alján, mely a pelletek mozgásában játszik terelő funkciót, és így a középpontban elhelyezett porlasztófejjel egyenletes hatóanyagréteg, vagy filmbevonat érhető el a pelletmag felszínén. A művelet hatékonyságának alapja a pelletek megfelelően rendezett, szabályos mozgása, melyet több tényező is befolyásol, így a gyártási tétel nagysága vagy a fluidizációhoz alkalmazott levegő áramlási sebessége. Nem megfelelő részecskemozgás a művelet eredménytelenségéhez vezet. Mindezek mellett még számos beállítási paramétert kell ismerni, optimalizálni az eredményes rétegzés/bevonás műveletéhez, melyek közül néhányat a II. táblázatban tüntettem fel [32]. A roto-fluid berendezések megjelenése nemcsak a közvetlen pelletezést, hanem poradagoló egység felszerelésével a porrétegzéses eljárásokat is lehetővé tette [53-55]. Művelet során a gravitációs és centrifugális erő mellett, a fluid levegőnek áramlása idézi elő a részecskék spirális, vagy koszorú alakkal jellemezhető mozgását. Az anyagtartály alsó részén, az anyagréteg közepén, tangenciálisan bevezetett porlasztófej szolgál a folyadék adagolására, amely a korong forgásirányával megegyező irányban porlaszt (12. ábra) [22, 56]. 22
II. táblázat. Fluidizációs berendezésben előállított rétegzett szerkezetű pelletek tulajdonságait befolyásoló tényezők [32] Készülék beállítások
Műveleti paraméterek
Összetételből adódó paraméterek
Kolonna alakja
Gyártási tétel nagysága
Kötőanyag típusa
Fúvóka átmérője, típusa
Fluid levegő áramlási sebessége
Kötőanyag mennyisége
Pozitív és negatív nyomás használata
Fluid levegő hőmérséklete, R.H.
Oldószer típusa
Porlasztás típusa
Folyadék adagolási sebessége
Folyadék hőmérséklete
Méretnövelés
Porlasztás szöge
Inert mag típusa
Porlasztó levegő nyomása, áramlási sebessége Csepp méret
B.4.3.2. Inert pelletmagok A inert pelletmagok a gyógyszerkönyvekben hivatalos gyógyszeranyagokból, így például szacharózból, mikrokristályos cellulózból és izomaltból állnak. A neutrális pelletmagokkal szembeni legfontosabb követelmények illetve minőségi jellemzők a következők [23]: •
fiziológiás tolerálhatóság,
•
kompatibilitás a hatóanyaggal,
•
szemcsealak (szfericitás),
•
szemcseméret és szemcseméret eloszlás,
•
sima felszín,
•
sűrűség,
•
gördülékenység,
•
nedvességtartalom és higroszkopicitás,
•
elhanyagolható kopási veszteség.
23
B.4.3.2.1. Cukorgömb Kifejezetten,
mint
pelletmag
egyedül
a
cukorgömbök
szerepelnek
csak
a
gyógyszerkönyvekben, segédanyagkönyvekben [57-59]. A III. táblázat néhány követelményt szemléltet a cukor alapú pelletmagokra (Sacchari sphaerae) vonatkozóan. III. táblázat. Cukorgömbökre vonatkozó néhány követelmény
Szacharóz tartalom Keményítő tartalom Nedvesség tartalom Szemcseméret-eloszlás
Ph.Eur.
USP/NF
JPE.
< 92 %
62,5-91,5 %
62,5-91,5 %
≥8% 8,5-37,5 % 8,5-37,5 % ≤5% ≤4% ≤4% legalább 90% a megadott mérettartományon belül
A cukormagok (pl. Suglets®, NP Pharm; Pharm-a-spheres®, Werner GmbH; SureSpheres®, Colorcon) előnye, hogy már 100 µm alsó szemcsemérettől elérhetők. Előállításuk szacharóz kristályok felhasználásával történik. A kristályokon a további rétegek kialakítását cukor sziruppal, és keményítő porának hozzáadásával végzik [60]. Marabi tanulmányozta cukorgömbök vízben és különböző szerves oldószerekben való oldhatóságát. Kevesebb, mint 75 másodperc kell a cukorgömb (d90= 706 µm) szacharóz tartalmának 100 %-os feloldódásához 30 °C-on, vízben [61]. Ozturk fenil-propanol-amin-tartalmú etil-cellulózzal bevont cukor pelleteket vizsgált. Megállapította, hogy a hatóanyag-leadás mechanizmusa főként a kioldódódás során keletkező ozmózisnyomásra, kisebb mértékben vízzel telt pórusokon és az intakt membránon keresztüli diffúzióra vezethető vissza [62]. Lecomte szerint a kioldódás során a bevont cukor pellet belsejébe jutó víz miatt kialakuló hidrosztatikai nyomás ’kinyomja’ a hatóanyag-cukor oldatát. Abban az esetben, ha a film mechanikai sajátságai nem megfelelőek, a bevonatban repedések keletkeznek, melyet az átmérő hirtelen csökkenése jelez a hatóanyag-leadás során [63]. A magas cukortartalomból következően nyilvánvaló hátránya alkalmazhatóság szempontjából a cukorgömböknek, a fogszuvasodás esetleges elősegítése, valamint a fennálló cukorbetegség [60].
24
B.4.3.2.2. Mikrokristályos cellulóz Közvetlen pelletezéses, extrúziós/szferonizációs eljárás során gyakran alkalmazott pelletezési segédanyag az MCC. A vízben oldhatatlan MCC alapú neutrális pelletmagok (Ethispheres®, NP Pharm; Cellets®, Syntapharm GmbH), kizárólag víz hozzáadásával a fent említett gyártási eljárásokkal előállíthatóak. Pelletezési eljárásokhoz használt segédanyagok közül Dukic-Ott „golden standard”-nek, azaz arany standardnak nevezi ezt a cellulóz származékot [64]. Az MCC-t tartalmazó nedves massza extrúziós/szferonizációs eljárások során megfelelő kohezív tulajdonsággal rendelkezik. Ugyanakkor nagy mennyiségű víz megkötésére is képes, sőt a víz mozgása is szabályozott a nedves masszában, így az extrúzió során nem történik meg a fázisok szétválása. Kellően porózus szerkezete, nagy felszíne miatt, az MCC-tartalmú nedves massza kellő plaszticitással is rendelkezik a szferonizáció során. Ezek a kedvező tulajdonságok lehetővé teszik MCC alapú pelletek nagy hozamban előállíthatók. A pelletek jó szfericitással, alacsony friabilitás értékkel, sima felszínnel jellemezhetőek [65]. Ennek ellenére, a formulálás során figyelembe kell venni az MCC használatának hátrányait is, melyről szintén számos publikáció jelent meg: •
a nagy felszín, és a porózus szerkezet miatt esetleges hatóanyag adszorpció következhet be [66, 67],
•
kémiai reakció következményeképp inkompatibilitás a hatóanyaggal [68, 69],
•
mátrix szerkezetű pellet esetében a szétesés lassú, vagy egyáltalán nem jön létre, melynek következménye, vízben kevéssé oldódó hatóanyagok esetében a nem megfelelő hatóanyag-leadás, alacsonyabb biohasznosíthatóság [70-72].
Elősegítve a pellet szétesését, és a gyorsabb, megfelelő hatóanyag-leadást az MCC-t különböző anyagokkal (szétesést elősegítő, vízben oldódó töltőanyagok) kombinálták. Az MCC alkohol/víz elegyével történő nedvesítése is a pellet mechanikai szilárdságát csökkentve, gyorsabb szétesést, ezáltal gyorsabb hatóanyag-leadást eredményezett [73]. Számos
publikáció
jelent
csökkentenék/helyettesítenék
meg az
az MCC
eljárásoknál.
25
esetleges
segédanyagokról,
mennyiségét
melyek
extrúziós/szferonizációs
Liew fogalmazta meg azt a néhány fontos tulajdonságot, melyek egy segédanyagot alkalmassá tehetnek MCC helyettesítésére [74]. A karragén különböző típusainak alkalmazhatóságát pelletezési eljárásokhoz Bornhöft tanulmányozta,
mérései
alapján
a
κ-karragént
találta
a
legalkalmasabbnak
pelletgyártásra [75]. Vizsgálták
pektin
származékok
felhasználhatóságát
is
extrúziós/szferonizációs
eljárásokhoz. A pektin származékok közül csak az alacsony vízoldékonysággal jellemezhető pektinsav használata eredményezett nagy hozamban, megfelelő alakkal rendelkező pelleteket [76-78]. Számos tanulmány számol be chitosan felhasználásáról pelletezési eljárásokhoz [79-81]. Steckel és Jeff kutatta a polimerben levő acetát csoportok száma, és pelletgyártási eljárásokhoz való alkalmazhatósága közötti összefüggést. Vizsgálataik szerint a kevés acetát csoporttal rendelkező chitosan, és ecetsavat tartalmazó pelletezőfolyadék használatával megfelelő mérettel, alakkal, mechanikai tulajdonságokkal rendelkező pelletek állíthatóak elő [82, 83]. A fent bemutatott anyagokon kívül még számos segédanyag alkalmazható extrúziós/szferonizációs eljárásokhoz, melyek csökkentenék/helyettesítenék az MCC mennyiségét. Így pédául cellulóz származékok közül HPMC és HEC [84], EC [85], vagy a PEO [71, 86]. A felsorolt irodalmak, melyek főként a mátrix szerkezetű pelletek formulálására irányultak, mutatják, hogy pelletezési eljárások során mennyire lényeges kérdés az MCC helyettesítési lehetőségeit vizsgálni. B.4.3.2.3. Izomalt A világon csaknem 194 millió ember szenved cukorbetegségben egy 1998-ban megjelent publikáció szerint. Közülük 185 millió 2-es típusú cukorbeteg. Előrejelzések szerint 2030-ra a cukorbetegek száma a 366 milliót is elérheti [87]. Emellett sajnos a laktóz-intoleranciában szenvedő betegek száma is folyamatosan emelkedik. Napjainkban ennek megfelelően egyre nagyobb az igény cukor- és laktózmentes termékek előállítására gyógyszeriparban is.
26
A gyógyszerkészítmény fejlesztője illetve gyártója számára a félszintetikus izomalt megfelelő segédanyag lehet, amely gyógyszerkönyvekben hivatalos anyag [88-90]. Az izomalt előállítása két lépésből áll (13. ábra). Először egy enzimatikus transzglukozidáció eredményeként a nem redukáló szacharóz molekula, redukáló tulajdonságú α-D-glukopiranozil-1,6-D-fruktózzá alakul, melynek generikus neve izomaltulóz. A glukóz és fruktóz molekula között kialakult 1-6 kötés sokkal stabilabb, mint a szacharóz molekulában levő 1-2 kötés, ennek következtében az izomaltulóz sokkal ellenállóbb savakkal, és mikrobiológiai ágensekkel szemben. A következő lépésben katalítikus hidrogénezés (Raney-Nikkel) történik. A reakció eredményeként közel egyenlő arányban keletkeznek a sztereoizomerek, a 6-0α-D-glukopiranozil-D-szorbitol (1,6-GPS) és az 1-0-α-D-glukopiranozil-D-mannitol (1,1-GPM) [91]. A GPM két molekula vízzel, míg a GPS anhidrát formában kristályosodik [92]. A GPS és GPM aránya speciális kristályosításnak köszönhetően változtatható. Ennek eredményeként a GPS-ben gazdagabb, jobb vízoldékonysággal rendelkezik, mint a GPS-ben szegényebb végtermék [93]. Gyógyszeripari szempontból vizsgálva az izomalt számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. Mint félszintetikus cukorszármazék, cukormentes gyógyszeranyag, nem okoz fogszuvasodást illetve alkalmazható diabétesz esetén is [94]. Édesítő ereje fele a cukorénak.
27
Első lépés
Második lépés 13. ábra. Izomalt szintézise
Számos publikáció született, melyben a szerzők az izomalt préselhetőségi tulajdonságait vizsgálják. Ndindayino foglalkozott 1999-ben az izomalt fizikai sajátságaival közvetlen tablettázás során [95]. A röntgen diffrakciós eredmények alapján a kiindulási anyagként alkalmazott különböző szemcseméretű, kristályos izomalt polimorfiát nem mutatatott. A vízabszorpciós izotermák szerint a víztartalom 20 °C-on csak 85 %-nál magasabb relatív nedvességtartalom (R.H.) felett változik jelentősen. A poliolok általában higroszkópos anyagok, ezért a szintén poliol izomalt alacsony higroszkopicitása egyedinek számít, és felhasználhatósága szempontjából is egy kiemelkedő tulajdonság.
28
Bolhuis különböző GPS:GPM arányú, és különböző szemcseméretű izomalt préselhetőségét tanulmányozta. Megállapította, hogy a GPS:GPM aránynak nincs hatása a tablettázhatóságra. A legnagyobb szemcsemérettel rendelkező izomalt, habár rendkívül jó gördülékenységgel, de kicsi felszínnel jellemezhető, ennek következtében közvetlen préselésre alkalmatlannak bizonyult. Az őrléssel előállított 22 ± 6 µm átmérőjű izomalt szemcse már kellő felszínnel rendelkezett, de gördülékenysége nem volt megfelelő tablettapréseléshez. Fluidizációs agglomerizációval gyártott 220 ± 17 µm és 260 ± 24 µm átmérőjű izomalt szemcsék azonban kitűnő segédanyagok közvetlen tablettázáshoz [96]. Az őrléssel előállított izomaltból és paracetamolból nedves granulálással előállított részecskék tablettázhatóságát Sáska vizsgálta. Eredményei szerint, a nehezen tablettázható hatóanyag préselhetőségi tulajdonságai izomalt alkalmazásával javultak [97]. Ndindayino olvadék extrúziós eljárással a kristályos formából amorf állapotú izomaltot előállított, porított, és használt közvetlen tablettázáshoz [98]. A cukoralkohol préselhetősége előzetes extrúzióval tovább javítható. Az izomalt üvegesedési hőmérséklete (Tg) 63,6 °C [99]. Többi cukoralkohol Tg adatához (mannit: 10,7 °C; szorbit: 0 °C) viszonyítva ez magas értéknek számít. A magasabb Tg érték a kialakuló amorf anyag stabilitását növeli, mind a kristályos állapotba történő átalakulás [100], mind szemcse-agglomeráció szempontjából vizsgálva [101, 102]. Ndindayino extrúziós eljárással előállított, porított amorf izomalt Tg értéke kismértékben, de sajnos csökkent, és tárolás során a stabilabb kristályos forma kialakulása befolyásolta a por préselhetőségét, gördülékenységét. Langer különböző hatóanyagokat tartalmazó szilárd diszperziókat állított elő. A vizsgálat során négyféle cukoralkoholt használt segédanyagként. Eredményei szerint az izomalt, mint vivőanyag volt a leginkább alkalmas a rendszer kialakítására [103]. Az izomalt préselt, vagy szilárd diszperziós tablettákon kívül felhasználható édesítőszerként 3-6 m/m %-ban bukkális filmek (oral strip; OS) előállításához [104]. A bukkális filmek félszilárd rendszerek. Habár a film előállítása viszonylag egyszerű, de a módszer igen drága, és időigényes, ezért eddig csak néhány OS készítmény került forgalomba [105]. Ez idáig a szakirodalomban nem jelent meg publikáció, melyben a
29
szerző az izomaltot, mint neutrális pelletmagot vizsgálna, és használna rétegzett szerkezetű pellet előállításához. Munkám során különböző, kereskedelmi forgalomban kapható, gyógyszeriparban régóta alkalmazott inert pelletmagokkal (cukorgömb, MCC pellet) hasonlítottam össze az izomaltból készült szemcsét. B.5. PELLETEK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI B.5.1. Pelletek mikroszkópos vizsgálata A pellet értelmezéséből is adódik, hogy a szemcse alakjának, és méretének vizsgálata rendkívül fontos szerepet játszik a minősítés szempontjából [106]. A vizsgálandó szemcséről készített vetületi képek (14. ábra) elemzését elfogadott, és az egyik legpontosabb direkt módszernek tartják. [107, 108]. Habár a képanalízis időigényes, és a kezelőszemélyzet részéről nagyobb gyakorlatot igényel, mint más technika, a szemcse több alaki paramétere is közvetlenül meghatározható [109].
14. ábra. Térbeli szemcsék vetülete Elterjedt az optikai mikroszkóppal, sztereomikroszkóppal, elektronmikroszkóppal készített felvételek analízise különböző képelemző programokkal. A mikroszkópos analízis során szükség van kalibrációra, amihez a leggyakrabban egy kalibrált mikrométer skálával ellátott üveg korongot használunk.
30
A képfeldolgozó eljárás (image processing), a küszöbölés (thresholding), és elkülönítés (szegmentáció) a vizsgálandó szemcse felismeréséhez elengedhetetlen. Ennek során a képpontok intenzitásértékei alapján jellemezhető a vizsgálandó objektum, mint előtér, valamint a háttér. Az eredmény gyakran csak két különböző pixel-értéket tartalmazó bináris kép, amelyben megjelenik a képi objektum váza (skeleton) illetve körvonala (outline, siluette). Az alak torzulását a képelemek száma alapvetően befolyásolja [110]. Egy minimális képelemfelbontás a pontos alaki paraméterek meghatározásához szükséges (15. ábra). Például 1,2 mm átmérőjű szemcse esetén egy képelem (pixel) nem lehet nagyobb, mint 30 µm [111].
15. ábra. Felbontás hatása a digitalizált képre és a pellet alakjára
B.5.1.1. Pelletek méretének vizsgálata Mikroszkópos vizsgálattal nemcsak a szemcsék alakjáról, hanem a méretéről, szemcseméret-eloszlásról is információt kapunk. A részecskék tárgylemezen való elhelyezkedésétől nagymértékben függ a mikroszkópos képanalízis során mért szemcseméret, ezért a párhuzamos mérések eredményei hagyományosan csak akkor értékelhetők, ha a szemcsék elhelyezkedése véletlenszerű. A Martin-féle átmérő az a vonalhosszúság, amely a vizsgált szemcse területét két egyenlő nagyságú területre osztja. A vonal bármilyen irányú lehet, de iránya a vizsgálat során állandó legyen. A szemcse méretének jellemzésére szolgáló statisztikai
31
paraméterek közül hasonlóan függnek a mérés irányától a horizontális és vertikális, illetve a különböző Feret-féle átmérők (16. ábra).
16. ábra. Szemcseanalízisben alkalmazott statisztikai átmérők
A leghosszabb méretet jellemző maximális hosszúság, és az arra merőlegesen mért maximális szélesség nem függ a mérés irányától. Az egyenértékű területi átmérő a vizsgált szemcse területével megegyező területű kör átmérője. A terület meghatározása során alig adódik különbség a különböző képelemző számítógépes programok között, hiszen a szemcse körvonalán belülre eső képelemek összes számából adódik az értéke, természetesen a megfelelő nagyítást is figyelembe véve. Az egyenértékű kerületi átmérő annak a körnek az átmérője, amelynek kerülete megegyezik a vizsgált szemcse körvonalának hosszával. A kerület értékének meghatározásában eltérő (pl. simító) algoritmusokat alkalmaznak a különböző képelemző szoftverek, ezért értéke nem tekinthető minden esetben objektívnek. Pelletek esetében célszerű minél szűkebb szemcseméret-tartományt megkövetelni, amelynek biztosításával elkerülhető a szegregáció a kapszulatöltés során, a különböző típusú pelletek homogenizálási folyamata eredményesebb. Bevonhatóság szempontjából is rendkívül fontos a pelletek lehetőség szerinti, minél szűkebb szemcseméret-
32
tartománya [106]. A mikroszkópos módszeren kívül a pellet mérete és a szemcseméreteloszlása lézer diffrakciós, szedimentációs módszerrel illetve a régóta alkalmazott szitaanalízissel is meghatározható [112].
B.5.1.2. Pelletek alakjának vizsgálata A szemcse alakjának elemzése nehéz, összetett feladat, mivel egyértelműen minden alak megkülönböztetésére alkalmas korrekt alaktényező a mai napig nem áll rendelkezésre [109]. Pelletek közel gömb alakjának jellemzésére azonban szakirodalomban számos alaktényező elterjedt [113]. Ezek közül a leginkább alkalmazott a következők: •
köralakúság (kerekdedség),
•
oldalarány (AR, aspect ratio),
•
ec3 (háromdimenziós alaktényezője).
Pelletek esetében nyilvánvalóan a vetületi képnek a köralaktól való eltérését szükséges számszerűsíteni. Erre alkalmas Cox alapján [114] a köralakúság (C, circularity) illetve kerekdedség (roundness) tényezője, amely a következőképpen számítható:
C=
4 π Ap P2
(1)
vagy inverze
1 P2 = C 4 π Ap
(2)
ahol C a köralakúság tényezője, Ap a szemcse vetületének területe, P a szemcse vetületi körvonalának, azaz kerületének hossza. A kerekdedség értéke ideális gömb alak esetén 1. A köralakúság (C) értéke csökken, inverzének (1/C) számítása esetén az érték növekszik, az ideális gömb alaktól való eltérés mértékének függvényében. Az oldalarány (Aspect ratio, AR) a szemcse maximális és minimális átmérőjének aránya. Általános mérőszámként szolgál akkor, ha a maximális hosszúság és szélesség alapján történik a meghatározása. Az AR értéke függ az alkalmazott képelemző program típusától, helyesebben, mely átmérőtípust veszi figyelembe a szoftver a számoláshoz (17. ábra).
33
17. ábra. AR meghatározása különböző képelemző programokkal [113] Ennek ellenére, az oldalarány gyakran alkalmazott paraméternek számít, mert a mérést végző képelemző program nevének feltüntetésével az eredmények egzaktak, és összehasonlíthatóak. Számos publikáció szól a maximálisan elfogadható AR értékéről pelletek esetében. A legtöbb szerző 1,20 értéket adja meg, annak a maximálisan még elfogadható értéknek, melynél a szemcse még közel gömb alakkal rendelkezik, pelletnek nevezhető [64, 72, 115, 116]. A felületi szerkezetet kétdimenziós kép esetében ("érdesség") meg lehet becsülni, ha a szemcse-körvonal súlypontját és a kerületet meghatározzuk. A mért "sugarak" középértéke egyenlő egy tökéletes gömb sugarával, de a felszíni egyenetlenségek az érték csökkenését eredményezik, így a pellet kerülete kisebbnek adódik. Ezért a kétdimenziós szemcse esetében a felületi érdesség meghatározható: sr =
2 ⋅ π ⋅ re P
(3)
ahol sr = felületi érdesség, re = a súlypont és a kerület közötti távolságok számtani középértéke adott α esetén, P = a szemcse körvonal kerülete. A tökéletes gömb felületi érdesség értéke 1, általában pedig a felületi érdesség 1-nél kisebb értéket eredményez. A háromdimenziós alaktényező kombinálja a felületi érdességet és a gömbszerűséget:
34
ec 3 =
2 ⋅ π ⋅ re P ⋅f
2 ⋅ π ⋅ re + P ⋅f 1 2
2
2
b t − 2− − l l
2
(4)
ahol az 1 és 2 alsó indexek a két lemért kétdimenziós szemcse körvonalat jelzik, l = az ellipszis hossza, b = az ellipszis szélessége, t = az ellipszis vastagsága, f pedig egy olyan faktor, melyet a felületi érdesség érték korrekciójára lehet alkalmazni az alábbiak szerint:
b f = 1,008 − 0,2311 − l
(5)
Általában javasolt az ec3 alaktényező és az sr felületi érdesség együttes feltüntetése, így lehetővé válik a szemcsealak és szemcsefelület külön történő jellemzése. Egy tökéletes gömb ec3 háromdimenziós alaktényezője 1,0, míg a durva felületű gömbök vagy nem gömbszerű szemcsék alaktényezője 1,0-nél kisebb érték [117].
B.5.2. További követelmények, minőségi jellemzők A pellet alakjának, méretének, szemcseméret-eloszlásán túlmenően még számos vizsgálat szerepet játszik a minősítés szempontjából. A pásztázó elektronmikroszkópos felvételekkel nemcsak a pellet alakjáról, méretéről kapunk információt. Nagyobb felbontás mellett vizsgálni lehet a felszíni egyenletlenségeket is, melynek ismerete a bevonhatóság miatt jelentős. A pellet gördülékenységi tulajdonságainak meghatározása szintén lényeges, melyet általánosságban a szemcsehalmaz szabványos méretű tölcsérből való kifolyási sebességével, vagy különböző szemcsehalmazon mért szögértékekkel jellemzik. Fontos a porózus szemcsékből álló halmazoknál látszólagos és tömörített sűrűség ismerete, illetve a valódi sűrűség meghatározása, mely a pellet tömegének és pórusok nélküli (tömör) térfogatának a hányadosa. In vitro kioldódás vizsgálatokkal a pelletek kioldódási profilja (kioldódott hatóanyag mennyiség időfüggése) tanulmányozható.
35
B.5.2.1. Hatóanyag-leadás és mechanizmusai A pelleteket leggyakrabban membrán-kontrollált rezervoár rendszerek felépítéséhez használják
[9].
A
farmakon
filmbevonattal
ellátott
rendszerből
történő
felszabadulásának folyamatára számos mechanizmus található a szakirodalomban [62, 118]. Vizes közegben fiziológiás pH-tartományban (pH 1-8) nem oldódó polimerekből képződő filmbevonat (permeábilis és szemipermeábilis) esetében, a kioldódási profil döntően a következő folyamatokra vezethető vissza. A kioldódási profil létrejöhet a hatóanyag diffúziójával az intakt polimer membránon keresztül (18/a ábra). A membránban a lágyító koncentrációja alacsony, és homogén eloszlást mutat. Ebben az esetben érvényes Fick-törvények alapján a következő összefüggés:
J=
Pm
δ
(C s − C b )
(6)
ahol J a diffúziós áram, a Cs és Cb a hatóanyag koncentrációja a farmakon-film határfelületén, illetve a kioldóközegben. A δ a film vastagságát, a Pm a permeabilitási koefficiens. A filmbevonatban levő lágyító koncentrációja magasabb, vagy/és az eloszlása nem egyenletes, a kioldódás során a bevonatban a lágyító molekulái csatornákat képeznek. A hatóanyag ezeken a csatornákon keresztül oldódással, vagy diffúzióval a kioldóközegbe juthat (18/b ábra).
18/a
18/b
18. ábra. Hatóanyag-leadás mechanizmusai I.
36
Lehetséges, hogy a farmakon felszabadulásának oka, a filmbevonatban vízzel telt pórusok kialakulnak, és a hatóanyag ezeken keresztül diffundál ki a membránkontrollált rezervoár rendszerből (19/a ábra). A pórusok létrejöhetnek például szemipermeábilis bevonatban (ozmotikus hatóanyag-leadású rendszerek), ún. „crack” eredményeként, vagy pórusképző anyagok (pl.: laktóz, NaCl) használatával. Szemipermeábilis bevonat szétrepedése, vagyis a „crack” kialakulása, csak a vízmolekulák számára átjárható membránon keresztül, a hidrosztatikai nyomás olyan mértékű növekedése, amit már a bevonat nem képes tolerálni, és széthasad [119]. A hatóanyag-leadást befolyásolhatja a készítményben levő ozmotikus ágens (19/b ábra) is. Rétegzett pelletek esetében például a cukor pelletmag, mely ozmotikusan aktív anyagként viselkedik a kioldódás során egy plusz ozmotikus erőt generál, melynek hatására a nettó víz bejutás a pellet belsejének irányába növekszik, ezáltal a hatóanyagleadás gyorsabb lesz.
19/a
19/b
19. ábra. Hatóanyag-leadás mechanizmusai II. Természetesen, nem lehet kijelenteni, hogy egy bevont pellet esetében csak egyféle mechanizmus játszódik le. Általában ezek a folyamatok együttesen zajlanak, és egyik, vagy másik mechanizmus döntő szerepet kap a hatóanyag kioldódása során. A membránon keresztüli átjutás és a hatóanyag oldékonysága mellett számos, az in vivo hatóanyag-leadást befolyásoló, és gyógyszerformától független tényezőt kell figyelembe venni a kioldódás során. Így például a gyomor állapotát a készítmény bevételekor, gyomorürítés sebességét, a gasztrointesztinális traktus fiziológiás pH-tartományát [120]. A kémhatáson kívül a gasztrointesztinális traktusban az ozmolalitás is körülbelül 0,10037
0,400 Ozmol/kg között változik. A táplálkozás, betegségek ezeket a számértékeket változtathatják, és akár 1,000 Ozmol/kg ozmotikus környezet is kialakulhat [121]. Muschert különböző szerkezetű (mátrix és rétegzett), és különböző hatóanyagot tartalmazó etil-cellulózzal bevont pelletek kioldódási profilját vizsgálta különböző ozmolalitású közegben (0,280-3,580 Ozmol/kg). Eredményei szerint, a kioldódási profilt döntően a hatóanyag oldékonysága befolyásolta. Az általa vizsgált, jó vízoldhatósággal jellemezhető diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, etil-cellulózzal bevont pelletek kioldódása sokkal gyorsabb volt, mint a vízben kevéssé oldódó teofillint tartalmazó pelletek kioldódási profilja. A mátrix és rétegzett szerkezetű pelletek között a hatóanyag-leadás szempontjából nézve különbség nem mutatkozott [122]. Rétegzett szerkezetű, jó vízoldhatósággal jellemezhető hatóanyagot tartalmazó pelletek vizsgálatánál az inert mag típusának (MCC pellet/cukorgömb) nem volt szerepe fiziológiás (0,280 és 0,620 Ozmol/kg) körülmények között. A kioldódás vizsgálatokat azonban magasabb, nem a fiziológiás viszonyoknak megfelelő ozmolalitással jellemezhető közegekben (1,860 és 3,580 Ozmol/kg) végezve az MCC alapú, rétegzett pelletekből a diltiazem kioldódása jelentősen, míg a cukor alapú rétegzett pelletek esetében csak kis mértékben csökkent [118].
38
C. CÉLKITŰZÉSEK
Munkám során célkitűzéseim a következők voltak: •
A gyógyszeriparban elterjedt tablettázási és granulálási segédanyagnak számító izomalt, gyógyszeres pelletek kialakítására alkalmas előregyártott neutrális pelletmagként való új típusú felhasználhatóságának vizsgálata. Mint új pelletmag,
főbb
minősítő
paramétereinek
meghatározása
(szemcsealak,
szemcseméret, mechanikai sajátságok stb).
•
A vizsgálatok eredményeinek összehasonlítása a gyógyszeriparban már régóta kiindulási inert pelletmagként alkalmazott segédanyagok (cukorgömbök, mikrokristályos cellulózból készült pelletmagok) eredményeivel.
•
Különböző típusú inert pelletmagok, mint kiindulási segédanyagok használata rétegzett szerkezetű pelletek előállítására. A különböző vízoldékonysággal jellemezhető modellhatóanyagokat tartalmazó réteg kialakítása fluidizációs eljárással. A hatóanyagot tartalmazó pelletek felületén eltérő arányban Eudragit RS és Eudragit RL polimert tartalmazó bevonat kialakítása.
•
A hatóanyag rétegzésének, és filmbevonás folyamatának nyomon követése roncsolásmentes (NIR spektroszkópiás és mikroszkópos képelemző) vizsgálati módszerekkel.
•
Hatóanyag-leadás vizsgálata fiziológiás körülményeknek megfelelő, különböző ozmolalitású kioldóközegekben.
39
D. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREREK D.1. ANYAGOK D.1.1. Hatóanyagok Modellhatóanyagként egy antiarrhythmiás, és két gyakran alkalmazott nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) szert választottam. A IV. táblázat a felhasznált hatóanyagok fonosabb információit tartalmazza. IV. táblázat. Alkalmazott modell hatóanyagok Ibuprofén-
Diklofenák-nátrium
nátrium
Metoprolol-tartarát
Szerkezeti képleta
Összegképleta CAS-száma a
Mt (g/mol)
Oldékonyság
C14H10Cl2NO2*Na
C13H17O2*Na
2 C15H25NO3*C4H6O6
15307-79-6
31121-93-4
56392-17-7
318,135
228,267
684,825
1,2 mg/l
100 g/l
284 g/l
(pH=1,2; 25 °C)
(víz, 25 °C)c
(pH=1,2; 37 °C)
0,67 g/l (pH=6,8; 25 °C)
Gyártó Gyártási tételszám
251 g/l b
Sekhsaria Chemicals, India
(pH=7,4; 37 °C)d
Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Németország
06110002
066K0749
forrás: a: [123]; b: [124]; c: [125]; d: [122]
40
Welding GmbH, Németország 0-014 7874-1
D.1.2. Segédanyagok Az V. táblázatban foglaltam össze a segédanyagokat, melyeket munkám során használtam.
V. táblázat. Felhasznált segédanyagok Felhasznált segédanyag
Inert cukor pelletek
Inert mikrokristályos cellulóz (MCC) pelletek
Inert izomalt pelletek
Márkajelzés Pharm-a-spheres® (850-1000 µm) Ethispheres® 850
Gyártási
H.G.Werner 08400913
GmbH, Németország
603 XX
(710-1000 µm) galenIQ™ 980
Gyártó
tételszám
NPPharm Ltd, Franciaország BENEO-Palatinit
631
(710-1000 µm)
GmbH, Németország Shin-Etsu
Hidroxipropil-metilcellulóz
Pharmacoat 606
7068037
Chemical Ltd, Japán
Ammónium-metakrilátkopolimer A típus Ammónium-metakrilátkopolimer B típus Trietil-citrát
Eudragit®RL 30 D
G070516084
Eudragit®RS 30 D
G070618098
-
1288921
Degussa, Németország Degussa, Németország Fluka Chemie AG, Svájc Sigma-Aldrich
Mikronizált talkum
03716BE
-
Chemie GmbH, Németország
Dinátrium-6-hidroxi-5-[(4szulfofenil)azo]-2-
Sensient Food Sunset Yellow FCF
naftalénszulfonát
303CC
Colors UK Ltd, Egyesült Királyság
41
A neutrális pelletmagok a gyógyszerkönyvekben (USP/NF; Ph. Eur.) hivatalos gyógyszeranyagokból, így szacharózból, mikrokristályos cellulózból és izomaltból készültek. Kifejezetten, mint pelletmag a cukorgömbök szerepelnek csak a gyógyszerkönyvekben (Sacchari spheri). A gyógyszerkönyv engedélyezi, hogy a cukorgömbök szacharóz mellett, kis mennyiségben kukoricakeményítőt vagy hidrolizált keményítőt, és az élelmiszeriparban alkalmazott festékanyagot tartalmazzanak. Munkám során felhasznált inert cukor alapú neutrális pelletek színezékmentesek voltak, és a gyógyszerkönyvekben (Ph. Eur.;
USP/NF) megengedett mennyiségben
tartalmaztak szacharózt. A mikrokristályos cellulózból, és izomaltból előregyártott neutrális pelletmagok további segédanyagot nem tartalmaznak. A
hidroxipropil-metilcellulóz
gyógyszeriparban
történő
felhasználása
sokrétű.
Használják kötő-, és töltőanyagnak granulátumok, tabletták, vagy akár úszó gyógyszerkészítmények
formulálásához.
A
polimerizációs
fok,
illetve
a
szubsztituáltsági fok együttesen befolyásolja a molekula viszkozitását, oldékonyságát, és termális tulajdonságait. Ennek eredménye, hogy a HPMC számos típusa elérhető a gyógyszerfejlesztő számára. A Pharmacoat 606-ot gyakran alkalmazzák kötőanyagként, vízoldható film képzésére alkalmas. Az Eudragit RL („A” típus) és RS („B” típus) diszperzió 30 m/m %-ban tartalmaz vízben nem oldódó filmképző ammónium-metakrilát-kopolimert. A molekulákban jelen lévő kvaterner ammónium csoportok következtében az ERS vagy ERL bevonatok permeábilisak vízre, és az oldott anyagokra, így diffúziós hatóanyag-leadású rendszerek kialakítására alkalmasak. A kvaterner ammónium csoportok és az észtercsoportok aránya 1:20 az „A” illetve 1:40 a „B” típusú kopolimer esetében. A több ammónium csoport jelenléte miatt az Eudragit RL erősen permeábilis, ennek következtében gyengébb retardáló hatással rendelkezik, mint az Eudragit RS. A diszperziók egymással és vízzel is elegyíthetők [126]. A trietil-citrátot lágyítószerként, a mikronizált talkumot antiadhéziós anyagként alkalmaztam a bevonó diszperziókban. Sztereomikroszkópos felvételek készítéséhez a hatóanyag-tartalmú réteg kialakítása során szinezékként egy, az élelmiszeriparban, és gyógyszeriparban is gyakran alkalmazott szintetikus szinezőanyagot, a Sunset Yellow-ot (E-110) használtam.
42
D.1.3. Vegyszerek, oldószerek, reagensek VI. táblázat. Felhasznált vegyszerek, oldószer Felhasznált vegyszer, oldószer, reagens Nátrium-hidroxid Kálium-dihidrogén-foszfát Vízmentes glükóz Ioncserélt víz
Gyártási tétel szám M35840822 07111405 HPH 1002-158 Ex tempore
Gyártó Molar Chemicals KFT., Magyarország Spektrum3D KFT., Magyarország Hungaropharma ZRT, Magyarország Herco GmbH; Németország
D.2. MÓDSZEREK D.2.1. Gyógyszertechnológiai módszerek D.2.1.1. Hatóanyag rétegzése inert pelletmagokra A hatóanyag rétegzése különböző típusú neutrális pelletmagokra fluidizációsporlasztásos módszerrel történt Aeromatic STREA-I. (Aeromatic-Fielder AG, Svájc; CH-4416) laboratóriumi fluidizációs készülékben. Előzetesen elkészített hidroxipropil-metilcellulóz 2,000 m/m %-os vizes oldatában a hatóanyagot (5,000 m/m %), szinezőanyagot (0,005 m/m %) oldottam. A rossz vízoldékonysággal rendelkező diklofenák-nátrium oldódásához folyamatos melegítést (55-60 °C), és keverést (400-500 rpm) alkalmaztam (IKA RCT basic fűthető mágneses keverő IKATRON ETS-D5 kontakthőmérővel felszerelve; IKA®-Werke GmbH&Co., Németország). Vízoldékony inert pelletmagok rétegzésénél a kötőanyag és hatóanyag oldatának felviteli sebessége a művelet kezdetén alacsonyabb volt (2 g/perc), mint MCC magok esetében, azonban kb. 30-40 g oldat porlasztása után a sebességet fokozatosan növeltem a táblázatban megadott értékig.
43
A gyártási paramétereket a VII. táblázatban tüntettem fel. A hatóanyagrétegzés végpontjának minden esetben 25 mg hatóanyag/500 mg inert hordozót tekintettem. Ibuprofén-nátrium esetében végeztem olyan rétegzéseket is, melyeknél 40 m/m % volt a hatóanyag-tartalom.
D.2.1.2. Filmbevonás A különböző hatóanyag-tartalmú pelletek bevonását a már fent említett fluid rendszerű bevonó készülékkel (Aeromatic STREA-I.; Aeromatic-Fielder AG, Svájc; CH-4416) végeztem alsó porlasztással. A művelet paramétereit a VII. táblázat szemlélteti. A bevonó diszperziók összetételét a VIII. táblázat mutatja. A diszperziókban a filmképző metakrilát polimerek aránya eltérő, eredményezve különböző permeabilitású bevonatot. A lágyítószerként használt TEC, és az antiadhéziós segédanyagként alkalmazott mikronizált talkum mennyisége a különböző összetételekben nem változott. A bevonás során meg kell határozni, hogy adott filmvastagság kialakításához mennyi filmképző polimer szükséges. Munkám során az alábbi összefüggés segítségével számítottam ki a pellet maganyagra felvitt átlagos polimer mennyiséget:
M=
m po lim er z ∗ Agömb
(7)
m pellet
ahol M = a polimer mennyisége a filmrétegben [mg/cm2]; mpolimer = alkalmazott bevonó diszperzióban levő polimer tömege [mg]; z = töltettömeg [g]; mpellet = a pellet tömege [g]; Agömb = gömb felszíne. Az mpellet értéke 20-20 db pellet tömegéből számított átlag. Az egyes pelletek tömegét Mettler Toledo UMC2 típusú mikroanalitikai mérleggel (Mettler Instrument Corporation, Egyesült Államok) határoztam meg. A pelletek közel szabályos gömbalakkal rendelkeztek. A gömbfelszín számításához szükséges rádiust a D.2.2.1. pontban bemutatásra kerülő mikroszkópos vizsgálattal határoztam meg. A számításokhoz 200-200 db pellet rádiusának középértékét használtam. Az aktuálisan felvitt polimer mennyiségek 0,65 mg/cm2 és 2,61 mg/cm2 között változtak.
44
VII. táblázat. Fluidizációs eljárások beállítási paraméterei Gyártási paraméter
Hatóanyag rétegzés
Filmbevonás
Töltettömeg (g)
450
150
Fúvóka átmérő (mm)
0,8
0,8
Belépő levegő hőmérséklet (°C)
60
45
Kilépő levegő hőmérséklet (°C)
51-53
37-40
Porlasztó levegő nyomása (bar)
0,8
0,8
Fluid levegő áramlási sebessége (m3/óra)
80-100
80-100
Adagolási sebesség (g/perc)
2-5
3
Szárítás hőmérséklete (°C)
60
45
Szárítás ideje (perc)
10
10
VIII. táblázat. Filmbevonáshoz alkalmazott diszperzió összetétele I.
II.
III.
Eudragit RL 30 D (g)
33,30
16,65
-
Eudragit RS 30 D (g)
-
16,65
33,30
TEC (g)
2,00
2,00
2,00
Talkum (g)
7,50
7,50
7,50
Ioncserélt víz (g)
57,20
57,20
57,20
D.2.2. Fizikai ellenőrző vizsgálatok
D.2.2.1. Pelletek méretének, alakjának vizsgálata képanalízissel
Minden egyes mérés alkalmával 200 pelletet vizsgáltam, melyeket random módon választottam ki a gyártási tételből. A sztereomikroszkóp (Nikon SMZ 1000, Japán) beépített fekete, matt felületét használtam háttérként, és hideg, koherens fénnyel, felülről világítottam meg (Intralux 5000-1 típus, Volpi, Svájc) a pelleteket. Egyszerre 10-15 pelletről készítettem sztereomikroszkópos felvételt a mikroszkóppal egybeépített digitális fényképezőgéppel (Nikon Coolpix 4500 típus, Japán). A 15-20 fénykép
45
képanalízist Image Pro Plus (Media Cybernetics, Bethesda, USA) képelemző programmal végeztem. Kalibráláshoz szabványos mikrométert alkalmaztam (1 pixel=3,048 µm). A számítógépes program egy-egy pelletnek 52 alaki paraméterét határozta meg. Ezek közül a maximális Feret átmérőt használtam a pelletek méretének bemutatására. A pelletek kerekdedségének, szfericitásának számszerű jellemzésének céljából a köralakúságot tüntettem fel. A köralakúságot (C) a következő egyenlet szerint számolja a képelemző program:
P2 C= 4 π Ap
(8)
ahol C a köralakúság tényezője, Ap a szemcse vetületének területe, P a szemcse vetületi körvonalának, azaz kerületének hossza. Az oldalarány a szemcse a képelemző programmal meghatározott maximális és az arra merőleges minimális Feret átmérőjének aránya. Az alak megnyúlásának (elongáltságának) mértékét az oldalaránnyal jellemeztem.
D.2.2.2. Pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok (SEM)
A pelletek morfológiáját pásztázó elektronmikroszkóppal (JEOL JSM-6380 LA típus, Japán) is vizsgáltuk. A szemcséket kétoldalú ragasztószalaggal rögzítettük a mintatartóhoz, majd felületüket 60 másodpercen keresztül vékony aranyréteggel vontuk be JEOL JFC-1200 készülékkel, biztosítva a minták elektromos vezetését. A felvételek különböző nagyításokkal, 15-30 kV gyorsító feszültséget alkalmazva készültek.
D.2.2.3. Pelletek törési szilárdsága
A különböző hatóanyagot tartalmazó, bevont pelletek és inert pelletmagok (n = 20) törési szilárdságát 5 kg mérőcellával felszerelt TA-HDi®plus (Texture Analyser, Stable Micro System Ltd., Anglia) készülékkel határoztam meg. A méréseket 5 mm átmérőjű, cilinder alakú mérőfejjel végeztem. A mérőfej 0,1 mm/másodperc sebességgel lefelé haladva törte szét illetve deformálta az alá helyezett vizsgálandó pelletet. A mérés
46
végpontjának beállítása a következő volt. A mérőfejnek a pellethez való érintkezését követően a pellet átmérő 50 %-ának megfelelő hosszmennyiséget kellett még lefelé elmozdulni. A mérési görbéket elemzését Texture Expert programmal (Texture Analyser, Stable Micro System Ltd., Anglia) végeztem. A törési szilárdságot (σf (s)) a következőképpen számítottam:
σ f (s) =
1.6 ∗ F π ∗ d2
(9)
ahol F a szemcsére ható erő, d pedig a szemcse átmérője.
D.2.2.4. Inert pelletek alaki paramétereinek változása fluidizáció során
A hatóanyag rétegzésekhez, filmbevonásokhoz használt Aeromatic STREA-I. készülékbe (Aeromatic-Fielder AG, Svájc; CH-4416) 200 g inert pelletet helyeztem. A fluidizációt 80-100 m3/óra áramlási sebességű fluid levegővel létrehoztam. A porlasztó levegő 1 bar nyomású volt. A mérés 30 percig tartott, majd a fluidizált pelletekből vett mintákat vizsgáltam a D.2.2.1. pontban leírt képelemző programmal.
D.2.2.5. Inert pelletmagok oldékonysági tulajdonságai vízben
A neutrális pelletmagok alaki paramétereit, oldékonysági tulajdonságait 20 °C-os ioncserélt vízben vizsgáltam sztereomikroszkóphoz kapcsolt Scopetek DCM-130 típusú videokamerával (Hangzhou Scopetek Opto-Electric Co. Ltd; Kína). A rögzített felvétel meghatározott időpontjaiban (0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 és 180 másodperc) pillanatképeket készítettem (ScopePhoto; Hangzhou Scopetek Opto-Electric Co. Ltd; Kína). A fényképek vizsgálatát a D.2.2.1. pontban leírt képelemző programmal végeztem. A szemcseméret változásokat a következő képlet szerint számítottam: ∆d =
dt ∗ 100 d t =0
47
(10)
ahol dt a t időpontban mért leghosszabb Feret átmérő, dt=0 pedig a pellet leghosszabb Feret átmérője a vizsgálat előtt. Az eredmények 3 párhuzamos mérés átlagát fejezik ki. A mérések alatt a nagyítás mértéke állandó volt.
D.2.2.6. Pelletek kopási veszteségének mérése
A pelletek kopási veszteségének meghatározásához a granulátumokra minősítésére vonatkozó Ph.Hg.VII.-ben hivatalos módszert (K/g.13.2.5) alkalmaztam [127]. A vizsgálathoz Erweka TAP 25701 friabilátor készüléket (Németország) és Sartorius BL 310 típusú analitikai mérleget (Sartorius AG, Németország) használtam.
D.2.2.7. Valódi sűrűség mérése
A valódi sűrűséget gáz piknométerrel (Ultrapycnometer 1000, Quantachrome, Németország) határoztuk meg, hélium gázt alkalmazva. A mérések megkezdése előtt a mintákat 60 °C-on kiszárítottam.
D.2.2.8. Tömörödési tulajdonságok
A pelletek tömöríthetőségét analitikai mérleg (Sartorius BL 310 típus, Sartorius AG, Németország) és Omron HFCX-A4 számlálóval ellátott STAV 2003 Stampfvolumeter (J. Engelsmann AG., Németország) készülékkel határoztam meg. 100 g pelletet töltöttem a készülék 250 ml-es kalibrált mérőhengerébe, majd leolvastam a töltött halmaztérfogatot. Ezt követően térfogatállandóságig (tömörített halmaztérfogat) tömörítettem a szemcsehalmazt. Térfogatállandóságnak azt a térfogat értéket tekintettem, melynél további 100 leütésre az érték nem változott harmadik leolvasást követően sem. A mért halmaztérfogat adatok (töltött, tömörített), és a vizsgált anyag tömegének ismeretében a halmazsűrűségeket meghatároztam.
48
A Hausner-arányt (H) és Carr’s kompresszibilitási indexet (C.I.) a következőképpen számítottam ki a tömörödési tulajdonság számszerű jellemzésére [84]:
H=
ρt ρ
C .I . =
(11)
(ρt − ρ )
ρt
(12)
∗ 100
ahol ρt a tömörített anyag sűrűsége, ρ pedig a tömörítetlen anyag halmazsűrűsége.
D.2.2.9. Közeli infravörös (NIR) spektroszkópiai mérések
A közeli infravörös spektrumokat integráló gömbbel felszerelt (d= 60 mm), PbS detektorral ellátott Hitachi U-3501 UV/VIS/NIR spektrofotométerrel (Hitachi, Japán) készítettem. A reflektált fény mennyiségét 2 nm lépésköz és 600 nm/perc sebességgel 200-2500 nm hullámhossz tartományban vizsgáltam. Az adatgyűjtést, a spektrumok transzformálását és a kalibrációkat UV Solutions programmal (Hitachi, Japán) végeztem.
D.2.2.10. Kioldódás-vizsgálatok
A vizsgálatokat Hanson SR8-Plus™ kioldódásvizsgáló fürdőben (Hanson Research, USA)
végeztem,
forgókosaras
módszerrel,
100
1/perc
fordulatszámon.
Kioldóközegként 37 ± 0,5 °C temperált, 900 ml térfogatú foszfát puffert (pH=6,8) használtam. Meghatározott időpontokban 5 ml mintát vettem. A minta térfogatával megegyező mennyiségű friss puffert a kioldóközegbe pótoltam, közel állandó értéken tartva a térfogatot. A hatóanyag mennyiségét előzetes szűrést követően UVspektrofotometriás
módszerrel,
UNICAM
UV/VIS
UV2
spektrofotométerrel
(UNICAM Ltd., Anglia) határoztam meg. A diklofenák-nátrium 276 nm-en, metoprolol-tartarát 271 nm-en, és az ibuprofen-nátrium vizsgálatánál 222 nm-en mértem a minták fényelnyelését. Minden kioldódás-vizsgálatot 6 párhuzamos méréssel végeztem.
49
A kioldóközegként alkalmazott foszfát puffer ozmolalitását vízmentes glükóz hozzáadásával módosítottam. Az ozmolalitás méréséhez fagyáspont csökkenésen alapuló ozmométert használtunk (Knauer-OSMO 2320 típus, Németország). A kémhatás meghatározását 37°C-on HANNA HI210 asztali pH-mérő (HANNA Instruments, Olaszország) műszerrel végeztem. A kioldóközegként alkalmazott pufferek összetételét, pH értékét, és ozmolalitását a IX. táblázat részletezi. IX. táblázat. Kioldóközegek összetétele, kémhatása és ozmolalitás értéke I.
II.
III.
K2HPO4 (g)
6,8
6,8
6,8
NaOH (g)
0,9
0,9
0,9
vízmentes glükóz (g)
-
49,5
99
Ioncserélt víz ad (g)
1000
1000
1000
0,106 ± 0,004
0,483 ± 0,007
0,706 ± 0,002
6,81 ± 0,02
6,79 ± 0,04
6,81 ± 0,03
Ozmolalitás (Ozmol/kg) pH (37 °C)
D.2.2.11. Pelletek alaki paramétereinek változása hatóanyag-leadás során
A méréshez egy-egy hatóanyag-tartalmú, filmbevonatú pelletet helyeztem 5 ml térfogatú kioldóközegként is alkalmazott különböző ozmolalitású foszfát pufferbe. Az oldat horizontális kevertetését (50 1/perc fordulatszámon), és a 37 °C-on való temperálást Vibrotherm LE - 204/2 (Németország) készülékkel végeztem. Meghatározott időpontokban a pelletet kivettem a közegből, és alaki paramétereit a D.2.2.1. pontban leírt képelemző készülékekkel, és programmal vizsgáltam. Az átmérő változásokat (∆ D.2.2.5. pontban inert pelletmagok oldékonysági tulajdonságai vízben vizsgálatánál használt képlettel számítottam. Az eredményeket 3 párhuzamos mérés átlagaként tüntettem fel az ábrákon. A mérések alatt a nagyítás mértéke állandó volt.
50
D.2.2.12. Kioldódás-vizsgálatok kinetikai értékelése
A
kioldódási
görbék
kinetikai
paramétereinek
meghatározására
számos
modellfüggvény használatos [128]. Különböző alakú kioldódási görbék matematikai leírására, a Weibull-féle eloszlás függvény alkalmazható [129, 130]. β t −t 0 − τ M t = M ∞ 1 − e d
(13)
ahol Mt a t időpontig leadott hatóanyag-mennyiség, M∞ a maximálisan leadható hatóanyag-mennyiség. A függvény alaki paraméterét β, a késleltetési időt t0 és a közepes kioldódási időt (ahol a hatóanyag mennyiségének 63,2 %- a kioldódott) τd jelöli az egyenletben.
D.2.2.13. Statisztikai elemzés
A
számított
kinetikai
paraméterek
kétváltozós
regressziós
analíziséhez
a
TableCurve®3D v4.0 (Systat Software Inc., Egyesült Királyság) szoftvert használtam. A két független változó hatását y válasz paraméterre polinom függvénnyel modelleztem, melynek formája a következő volt:
y = b0 x0 + b1 x1 + b2 x2 + b11x12 + b22 x22 + b12 x1 x2
(14)
ahol x1 és x2, mint független változók a faktorokat, a b együtthatók pedig a fő (b1,b2), a nemlineáris kvadratikus (b11,b22) és az interakciós (b12) hatásokat írják le.
51
E. EREDMÉNYEK ÉS MEGBESZÉLÉS E.1. INERT PELLETMAGOK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI E.1.1. Morfológiai jellemzés A gyógyszerkészítés valamennyi fázisában – bevonás, tablettázás, kapszulatöltés – rendkívüli jelentősége van a pellet tulajdonságainak. Az inert pelletmag morfológiai jellemzőinek, mechanikai viselkedésének tanulmányozása ezért alapvető további feldolgozhatóságuk szempontjából. A vizsgált inert pelletmagok mikroszkópos képelemzéssel készített szemcseméreteloszlását a 20. ábra szemlélteti. Az eloszlás görbék szűkebb alakúak izomalt, és cukor pelletek esetében, míg MCC pelletek eloszlása szélesebb szemcseméret tartományban adódott. 25,00
Gyakoriság (%)
20,00
Cukor pellet
15,00
Izomalt pellet 10,00
MCC pellet
5,00
0,00 0,70
0,80
0,90
1,00
1,10
1,20
Szemcseméret, Feret átmérő (mm)
20. ábra. Neutrális pelletmagok szemcseméret-eloszlása (n=200)
52
A neutrális pelletmagok alaki laki paramétereinek értékeit a X. táblázat mutatja. Látható, hogy az átlagos szemcseméret, mely jellemezhető jellemezhet a leghosszabb Feret átmérővel átmér is, hasonló érték mindhárom vizsgált inert pelletmag esetében. esetében A kerekdedsége a neutrális pelleteknek is megfelelő, ő,, melyet a köralakúságnak (C), és az oldalaránynak (AR) 1-hez 1 közeli értéke jelez.
X. táblázat. Neutrális pelletmagok képanalízisének k eredményei (n=200; átlag ± szórás)
Feret átmérő (mm) AR C A
gömb
alak
az
Cukor pellet
Izomalt pellet
MCC pellet
1,02 ± 0,06 1,094 ± 0,046 1,005 ± 0,006
0,90 ± 0,05 1,129 ± 0,056 1,019 ± 0,010
00,93 ± 0,09 1,,097 ± 0,065 1,,013 ± 0,019
inert
pelletek
100x-os os
nagyítással
készült
pásztázó
elektronmikroszkóppal készített felvételein (21., 22. és 23. ábra) is jól látható. látható
21. ábra. Cukorgömb elektronmikroszkópos képe 100x-os, 100x és 2000x--es nagyításban
22. ábra. Izomaltból ból készült inert pellet elektronmikroszkópos képe 100x-os, 100x és 2000x-es nagyításban
53
23. ábra. MCC alapú inert pellet elektronmikroszkópos képe 100x-os, os, és 2000x-es 2000x nagyításban
A 2000x-es es nagyítással készített elektromikroszkópos felvételeken jól látható. hogy a legsimább, legegyenletesebb felszínnel az MCC alapú pelletek rendelkeznek. Az izomaltból készült inert magok felszínén izomalt, illetve a cukorgömbök ömbök felszínén szacharóz kristályokat figyelhetünk meg. meg
E.1.2. Inert pelletmagok mechanikai tulajdonsága A törési szilárdágról elmondható, hogy a vizsgálat során alapvetően ően kétféle mérési görbék készültek, melyet a 24. ábra szemléltet. A cukor és izomalt pelletek vizsgálatánál egy-egy elkülöníthető, elkülöníthet éles csúccsal jellemezhető mérési görbét kaptunk. kaptunk Ennél a jól definiált csúcsértéknél következett be a pelletek törése. Az MCC-ből MCC készült pelletek esetében azonban már más alakú mérési görbét görb rögzítettünk.. Az irodalomban ismert tény, hogy a préselés folyamán a MCC plasztikus tulajdonsággal rendelkezik [131].. Ez a sajátsága megjelent a mérés során is. Az MCC-bőll készült pelletek a vizsgálat ideje alatt folyamatosan deformálódtak. deformálódtak Ez eredményezi, zi, hogy az első els csúcs (narancsszínű körrel jelölve) után, után további kisebb bemetszések jelennek meg a görbén, amelyek rendszerint nagyobbak, mint a legelső. legels Az első törés, hasadás megjelenése a pellet felszínén, ennél az első, első megjelölt értéknél történt.
54
25
Erő (Newton)
20
- CUKOR PELLET - IZOMALT PELLET - MCC PELLET
15 10 5 0
0
0,2
0,4
0,6
Megtett út (mm) 24. ábra. Mérési görbék: erő-út függvény
A mérési görbék elemzését Texture Expert programmal végeztem. Meghatároztam minden egyes pellet esetében az átmérőt, és a görbe maximum értékéhez tartozó erő nagyságát. MCC pelletek esetében az irodalomban leírt módon a görbe első bemetszéshez tartozó erőt határoztam meg, mint mérési eredményt [132]. Az adatok ismeretében a 9. egyenlet alapján a törési szilárdságokat kiszámítottam. A XI. táblázatban tüntettem fel 20-20 pellet törési szilárdság értékeinek átlagát, szórását. XI. táblázat. Neutrális pelletmagok törési szilárdság méréseinek (n = 20; átlag ± szórás) és kopási veszteség vizsgálatának eredményei
Törési szilárdság 2
(N/mm ) Kopási veszteség (%)
Cukor pellet
Izomalt pellet
MCC pellet
4,5 ± 1,0
6,7 ± 1,7
18,5 ± 7,5 *
0,72
0,50
0,28
*
: deformálódott a mérés alatt
55
Látható, hogy az MCC pellet törési szilárdság értéke többszöröse a cukorgömbök vagy izomaltból készült pelletmagok értékének. A Ph.Hg.VII. K/g. 13.2.5 cikkelyében szereplő granulátumokra vonatkozó kopási veszteség vizsgálatot is elvégeztem. A gyógyszerkönyvi előírásnak mindhárom inert pelletmag megfelelt. A pelletmagok közül a cukorgömbök kopási vesztesége volt a legnagyobb. A megfelelő mechanikai szilárdság fontos a magok bevonhatóságának szempontjából, hiszen például fluidizációs eljárás során is intenzív erőhatások érik a pelletmagokat. Mechanikai erőhatások következtében a nem kellő szilárdággal rendelkező pelletek felületéről anyagrészek kopnak le, apróbb darabokra töredeznek, vagy akár egyszerűen szétporladnak. A két alacsonyabb törési szilárdság értékkel rendelkező pelletmag kopási sajátsága azonban megfelelő volt. Szemcse elkopását, széttöredezését, szétporladását nem tapasztaltam fluidizáció során, amit képanalízissel igazoltam. Az eredményeket a 25. ábra szemlélteti.
25,00
Cukor pellet (0 perc) Cukor pellet (30 perc) Izomalt pellet (0 perc)
Gyakoriság (%)
20,00
Izomalt pellet (30 perc) MCC pellet (0 perc) MCC pellet (30 perc)
15,00
10,00
5,00
0,00 0,70
0,80
0,90
1,00
1,10
1,20
Szemcseméret, Feret átmérő (mm)
25. ábra. Inert pelletmagok szemcseméret-eloszlás változása fluidizáció során (n=200)
56
A különböző típusú neutrális pelletmag szemcseméret-eloszlása gyakorlatilag nem változott 80-100 m3/h fluid levegő áramlási sebesség mellett. A vizsgálat 30 percig tartott, ami kétszer hosszabb idő volt, mint a munkám során végrehajtott hatóanyag rétegzések előfűtés szakasza. Az eljárás ezen periódusában történik a bevonandó felület megfelelő hőmérsékletre való melegítése fluid levegő segítségével. A porlasztás majd csak ezt követően kezdődhet, mely során már a rétegek kialakulásával, a szemcse mechanikai tulajdonságai, mérete változik. Ez a vizsgálat az előfűtés szakaszáról ad információt, illetve a pelletek fluidizációs mozgatás hatására történő alaki paraméterének változásáról. A vizsgálatokból megállapítható, hogy mindhárom típusú pelletmag mechanikai viselkedése megfelelő további feldolgozáshoz.
E.1.3. Inert pelletmagok sűrűsége és tömöríthetősége A pelletek valódi és halmazsűrűségeinek számértékét a XII. táblázatban tüntettem fel. XII. táblázat. Inert pelletmagok valódi és halmazsűrűsége (n=3, átlag ± szórás) Cukor pellet
Izomalt pellet
MCC pellet
Valódi sűrűség (g/cm3)
1,53 ± 0,03
1,55 ± 0,05
1,38 ± 0,04
ρ (g/cm3)
0,88 ± 0,000
0,79 ± 0,000
0,81 ± 0,000
ρt (g/cm3)
0,94 ± 0,001
0,84 ± 0,004
0,86 ± 0,002
H
1,07
1,06
1,07
C.I.
7,00
5,60
6,50
Az inert cukor és izomalt pelletek valódi sűrűség értékei jelentősen nem különböznek egymástól. Az MCC pelletek valamennyivel alacsonyabb értékkel rendelkeznek. Ennek magyarázata, hogy az MCC pelletek felszíne simább, egyenletesebb, mint a cukor vagy az izomaltból készült pelletek felülete. Ezt a SEM felvételek is megerősítették. A tömörített és tömörítetlen halmazsűrűség adatokból számított Hausner arány és Carr’s kompresszibilitási index számértéke előzetes várakozásnak megfelelően alakult. Alacsony interpartikuláris súrlódással (Hausner-arány kisebb, mint 1,2), kiváló
57
gördülékenységgel (Carr’s kompresszibilitási index érték 4 és 10 közötti érték) jellemezhetőek az inert magok.
E.1.4. Inert pelletmagok vízben való viselkedésének tanulmányozása képanalízissel
A szerves oldószer alkalmazása filmbevonásokhoz, hatóanyag-rétegzésekhez számos ökológiai, toxikológiai és nem utolsósorban gyártás technológiai (munka- és baleset védelem) nehézség megoldását igényli [133]. Ennek következtében, amennyiben lehetőség van a szerves oldószer mellőzésére, a víz, mint oldószer került előtérbe. Napjainkban a bevonó berendezések szárítási kapacitása megfelelő, így a vizes alapú polimer diszperziók, és vizes oldatok alkalmazása gyakori a filmbevonás, hatóanyag rétegzés területén. A víznek a hatóanyag-leadás során is szerepe van, mert például egy permeabilis membránon átjutva nemcsak a hatóanyagot, hanem készítményben szereplő további vízben oldódó anyag(oka)t is feloldja. Alapvetően, az általam vizsgált inert pelletek vízben való oldékonyságuk szerint két csoportra oszthatóak: a vízben oldhatatlan és a vízben oldódó inert magokra. Az előbbi csoportba tartoznak a MCC-ból készült pelletek, míg az utóbbi csoportba az izomalt és cukor alapú inert pelletek sorolhatóak. A cukorgömbök a vízben oldódó pelletmagok közé tartoznak, mert főalkotójuk szacharóz. A következő ábrák (26., 27. és 29. ábra) mutatják be az inert pelletmagok viselkedését vízben. Jól látható a 26. ábra második és harmadik felvételén, hogy a cukorgömbök vízbe helyezve néhány másodpercen belül egy gyors dezintegrációs folyamatnak eredményeként a gömb alakjukat elveszítik. Ennek oka a cukorgömbökben levő kukoricakeményítő, mely a gyógyszerkészítmények formulálásánál általánosan alkalmazott szétesést elősegítő anyag.
58
26. ábra. Sztereomikroszkópos felvételek cukorgömb széteséséről ől és oldódásáról Az izomalt pelletek vízben való viselkedését szemlélteti a 27. ábra.
60 sec
0 sec
15 sec
30 sec
45 sec
90 sec
120 sec
150 sec
180 sec
27. ábra. Sztereomikroszkópos felvételek izomaltból készült pellet oldódásáról Izomalt pelletek előállításánál állításánál a cukoralkoholon kívül más segédanyagot nem használt a gyártó. Ennek következtében a cukorgömböktől eltérően, ezek a pelletek nem esnek szét vizes közegben. A gömb alak megtartása mellett a pelletek az izomalt vízben való oldékonyságának megfelelően, megfelelő folyamatosan oldódnak, szemcseméretük csökken, mely a sztereomikroszkópos felvételeken jól látható. A szemcseméret csökkenését, csökkenés és a közel állandó kerekdedség számszerű számszer jellemzését a 28. ábrán tüntettem fel.
59
1,25
100,00
1,00
75,00
0,75
50,00
0,50
25,00
0,25
0,00
0,00
C
∆d (%)
125,00
0
30
60
90
120
150
180
Idő (másodperc)
28. ábra. Inert izomalt pelletek szemcseméretének (∆d) változása (folytonos vonal – elsődleges függőleges leges tengelyhez igazítva), és köralakúsága (C) (szaggatott vonal másodlagos függőleges függő tengelyhez igazítva); (n=3, átlag ± szórás)
A mikrokristályos cellulóz vízben nem oldódó segédanyag. A szakirodalomban ismert, hogy azok a mátrix típusú pelletek, melyek nagy mennyiségben tartalmaznak MCC-t MCC nem, vagy nehezen dezintegrálódnak. Az inert MCC pelletek az előzetes őzetes várakozásnak megfelelően en vízben nem estek szét, nem oldódnak fel. 3 perc alatt az a alakjuk és szemcseméretük nem változott, melyet a sztereomikroszkópos felvételek (29. ábra), és a képelemzés eredményeként kapott értékek (30. ábra) is bizonyítanak.
60 sec
0 sec
15 sec
30 sec
45 sec
90 sec
120 sec
150 sec
180 sec
29. ábra. Sztereomikroszkópos felvételek vízbe helyezett MCC pelletről
60
∆d (%)
1,25
100,00
1,00
75,00
0,75
50,00
0,50
25,00
0,25
C
125,00
0,00
0,00 0
30
60
90
120
150
180
Idő (másodperc)
30. ábra. MCC pelletek szemcseméretének változása (∆d) (folytonos vonal – elsődleges függőleges tengelyhez igazítva), és köralakúsága (C) (szaggatott vonal másodlagos függőleges tengelyhez igazítva) (n=3, átlag ± szórás)
A vizsgálat előrevetítette, hogy cukorgömbök vagy izomaltból készült pelletek hatóanyag rétegzése során egy kezdeti, alacsony adagolási sebességű porlasztást kell alkalmazni, különben a magok oldódnak, szétesnek. Ennek eredménye, hogy a hatóanyag-rétegzés vízben oldódó inert magok felületére időben hosszabb folyamatot igényel, mint vízben oldhatatlan anyagból készült pelletmag esetében. Összefoglalva az inert magokkal történő mérések eredményeit elmondható, hogy az általam vizsgált különböző segédanyagokból felépülő pelletmagok további gyógyszer technológiai alkalmazhatóságának akadálya nincsen. A további műveletekhez (pl. bevonás) megfelelő alakkal, szemcseméret-eloszlással, és mechanikai tulajdonságokkal rendelkeznek a pelletmagok.
61
E.2. RÉTEGZETT PELLETEK MINŐSÉGI PARAMÉTEREI E.2.1. Morfológiai jellemzés Neutrális pelletmag felületén kialakított hatóanyag és polimer rétegek természetesen a szemcse
méretének
növekedését
eredményezik.
A
rétegek
felvitelével
a
szemcseátmérője növekszik, és optimális gyártási körülmények között a pelletre jellemző gömb alak megmarad, köralakúsága nem változik (31. ábra).
31. ábra. Sztereomikroszkópos felvétel hatóanyag-rétegzés közben (inert mag: izomalt, hatóanyag: IBU-Na, hatóanyag rétegzéshez használt pigment anyag: Sunset Yellow) A XIII-XV. táblázatokból látszik, hogy mindegyik formuláció esetében a hatóanyagrétegzés a várakozásnak megfelelően a szemcseméret növekedését eredményezte. XIII. táblázat. Bevont, cukorgömb tartalmú pelletek szemcsemérete, és alaki paraméterei, hatóanyag: DIK-Na; (n=200, átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), Feretmax
filmbevonat vastagsága (mg/cm2)
Alaki paraméterek
(mm) 2
ERL (%)
ERS (%)
(mg/cm )
AR
C
0
0
0
1,06 ± 0,05
1,088 ± 0,044
1,028 ± 0,023
100
0
0,65
1,08 ± 0,06
1,082 ± 0,042
1,045 ± 0,049
50
50
0,65
1,08 ± 0,05
1,083 ± 0,039
1,009 ± 0,012
0
100
0,65
1,08 ± 0,06
1,089 ± 0,052
1,009 ± 0,009
100
0
1,30
1,12 ± 0,04
1,078 ± 0,032
1,005 ± 0,006
50
50
1,30
1,11 ± 0,06
1,085 ± 0,045
1,016 ± 0,054
0
100
1,30
1,13 ± 0,05
1,080 ± 0,037
1,012 ± 0,017
62
XIV. táblázat. Bevont, izomalt tartalmú pelletek szemcsemérete, és alaki paraméterei, hatóanyag: DIK-Na; (n=200, átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), Feretmax
filmbevonat vastagsága (mg/cm2)
Alaki paraméterek
(mm) 2
ERL (%)
ERS (%)
(mg/cm )
AR
C
0
0
0
0,96 ± 0,07
1,141 ± 0,066
1,030 ± 0,046
100
0
0,65
0,99 ± 0,06
1,131 ± 0,061
1,020 ± 0,013
50
50
0,65
0,98 ± 0,06
1,121 ± 0,059
1,019 ± 0,010
0
100
0,65
0,99 ± 0,06
1,128 ± 0,059
1,017 ± 0,011
100
0
1,30
1,01 ± 0,06
1,123 ± 0,062
1,018 ± 0,010
50
50
1,30
0,98 ± 0,06
1,116 ± 0,055
1,017 ± 0,011
0
100
1,30
0,99 ± 0,05
1,110 ± 0,049
1,014 ± 0,001
XV. táblázat. Bevont MCC tartalmú pelletek szemcsemérete, és alaki paraméterei, hatóanyag: DIK-Na; (n=200, átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), Feretmax
filmbevonat vastagsága (mg/cm2)
Alaki paraméterek
(mm) (mg/cm2)
ERL (%)
ERS (%)
AR
C
0
0
0
0,99 ± 0,09
1,098 ± 0,063
1,016 ± 0,018
100
0
0,65
1,03 ± 0,07
1,090 ± 0,055
1,020 ± 0,022
50
50
0,65
1,01 ± 0,08
1,090 ± 0,059
1,017 ± 0,022
0
100
0,65
1,03 ± 0,07
1,090 ± 0,048
1,011 ± 0,011
100
0
1,30
1,08 ± 0,07
1,086 ± 0,055
1,017 ± 0,017
50
50
1,30
1,06 ± 0,09
1,096 ± 0,067
1,017 ± 0,016
0
100
1,30
1,05 ± 0,09
1,085 ± 0,048
1,014 ± 0,014
A 32.. 33. és 34. ábrák mutatják, hogyan változott a szemcseméret-eloszlása cukorgömböknek diklofenák-nátrium réteg, és a filmbevonat rétegek kialakítását követően. 63
Gyakoriság (%)
25,00
Inert pellet
20,00
Hatóanyag rétegzést követően Bevont pellet (0,65 mg/cm2)
15,00
Bevont pellet (1,3 mg/cm2)
10,00
5,00
0,00 0,80
1,00
1,20
1,40
Szemcseméret, Feret átmérő (mm)
32. ábra. Szemcseméret-eloszlása az inert, rétegzett, és filmbevont (ERS:ERL=50:50) pelleteknek. Hatóanyag: DIK-Na; (n=200)
25,00
Inert pellet Bevont pellet, ERS: ERL (0:100)
Gyakoriság (%)
20,00
Bevont pellet, ERS:ERL (100:0) Bevont pellet, ERS:ERL (50:50)
15,00
10,00
5,00
0,00 0,80
1,00
1,20
1,40
Szemcseméret, Feret átmérő (mm)
33. ábra. Szemcseméret-eloszlása az inert és különböző típusú és arányú Eudragittal bevont, (0,65 mg/cm2) rétegzett pelleteknek. Hatóanyag: DIK-Na; (n=200)
64
25,00
Inert pellet
Gyakoriság (%)
Bevont pellet, ERS:ERL (0:100) 20,00
Bevont pellet, ERS:ERL (100:0) Bevont pellet, ERS:ERL (50:50)
15,00
10,00
5,00
0,00 0,80
1,00
1,20
1,40
Szemcseméret, Feret átmérő (mm)
34. ábra. Szemcseméret-eloszlása az inert és különböző típusú és arányú Eudragittal bevont (1,30 mg/cm2) rétegzett pelleteknek. Hatóanyag: DIK-Na; (n=200) A hatóanyaggal történő rétegzés, és a filmbevonás teljes folyamatát a 32. ábra szemlélteti, melyen jól látható a szemcseméret-eloszlás felsőbb mérettartományba történő elmozdulása a művelet során. A 33. és a 34. ábrán szintén megfigyelhető a különböző filmbevonatok kialakítását követően a szemcseméret-eloszlás nagyobb mérettartomány felé tolódása, de észrevehető, hogy azonos rétegvastagság felvitele hasonló szemcseméret-eloszlást eredményezett. A szakirodalomban ismert adat, hogy szférikus alak esetében az oldalarány (AR) értéke legfeljebb 1,200 lehet [64, 72]. Az általam előállított, hatóanyag réteggel, és különböző típusú Eudragit filmbevonatú pelletek ezen alaki paraméterének számadatai 1,078 és 1,141 közöttiek. A köralakúság 1-hez közeli értékei (1,005 és 1,045 között) is a gömb alakú geometriát jelzik.
65
E.2.2. Rétegzett pelletek mechanikai tulajdonsága
A hatóanyag és a különböző filmbevonat rétegek kialakításával a pelletek mechanikai sajátságainak javulását eredményezte. A neutrális pelletmagokhoz képest magasabb törési szilárdság értékekkel (XVI.-XVIII. táblázat), és alacsonyabb kopási veszteség értékekkel (35. ábra) rendelkeznek a hatóanyagréteggel rendelkező pelletek. További rétegek, filmbevonatok felvitele a hatóanyag tartalmú pelletek felszínére a mechanikai tulajdonságok további javulását eredményezte. Azonban az előállított, és vizsgált kétféle filmbevonat vastagsággal - 0,65 és 1,30 mg polimer/cm2 – rendelkező pelletek törési szilárdág értéke egymástól lényegesen nem különbözött.
XVI. táblázat. Rétegzett, és filmbevonatú cukorgömbök törési szilárdsága; hatóanyag: DIK-Na; (n=20; átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), filmbevonat vastagsága (mg/cm2) ERL (%)
ERS (%)
0 100 50 0 100 50 0
0 0 50 100 0 50 100
(mg/cm2) 0 0,65 0,65 0,65 1,30 1,30 1,30
Törési szilárdság (N/mm2) 6,5 ± 1,2 7,6 ± 1,1 7,1 ± 1,0 7,6 ± 1,3 7,2 ± 1,3 7,2 ± 1,6 7,7 ± 1,5
XVII. táblázat. Rétegzett, és filmbevontú izomalt tartalmú pelletek törési szilárdsága; hatóanyag: DIK-Na; (n=20; átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), filmbevonat vastagsága (mg/cm2) ERL (%)
ERS (%)
0 100 50 0 100 50 0
0 0 50 100 0 50 100
(mg/cm2) 0 0,65 0,65 0,65 1,30 1,30 1,30
66
Törési szilárdság (N/mm2) 9,6 ± 2,5 12,3 ± 2,5 10,9 ± 1,7 10,3 ± 2,0 12,0 ± 2,3 11,9 ± 2,0 12,5 ± 2,2
XVIII. táblázat- Rétegzett, és filmbevont MCC tartalmú pelletek törési szilárdsága; hatóanyag: DIK-Na; (n=20; átlag ± szórás) Polimer típusa, és aránya (%), filmbevonat vastagsága (mg/cm2)
a
ERL (%)
ERS (%)
0 100 50 0 100 50 0
0 0 50 100 0 50 100
(mg/cm2)
Törési szilárdság (N/mm2) 18,5 a ± 7,5 18,7 a ± 2,5 18,7 a ± 2,8 20,2 a ± 4,4 20,2 a ± 4,4 19,8 a ± 4,3 20,6 a ± 1,8
0 0,65 0,65 0,65 1,30 1,30 1,30
: deformálódott a mérés alatt
Kopási veszteség (%)
1,00
Inert mag Hatóanyag rétegzést követően Filmbevonást követően
0,75
0,50
0,25
0,00
Cukor
Izomalt
MCC
35. ábra. Kopási veszteség (%) változása DIK-Na rétegzést és ERS bevonást követően (0,65 mg polimer/cm2)
E.2.3. Rétegzett pelletek valódi sűrűsége
Mindegyik, bevonattal rendelkező pellet valódi sűrűség értéke kisebb, mint a kiindulási anyagként felhasznált neutrális pelletmagjának valódi sűrűség értéke. Ez a maganyagként használt segédanyagok és a hatóanyag, filmbevonat rétegeket alkotó anyagok sűrűségbeli különbözőségéből adódik. A módosított hatóanyag leadású pelletek előállítása során a pellet térfogata nagyobb mértékben növekedett, mint a pellet tömege.
67
XIX. táblázat. DIK-Na tartalmú és különböző bevonattal rendelkező (0,65 mg polimer/cm2) pelletek valódi sűrűsége (n=3; átlag ± szórás). Polimer típusa, és aránya
Valódi sűrűség (g/cm3)
(%) ERL
ERS
Cukor
Izomalt
MCC
100
0
1,45 ± 0,04
1,38 ± 0,03
1,27 ± 0,05
50
50
1,44 ± 0,05
1,41 ± 0,06
1,25 ± 0,06
0
100
1,45 ± 0,05
1,40 ± 0,04
1,23 ± 0,04
E.2.4. Rétegzett pelletek NIR spektroszkópiás vizsgálata
A
közeli
infravörös
spektroszkópia
gyors,
mintaelőkészítést
nem
igénylő,
roncsolásmentes analitikai módszer. Annak ellenére, hogy a NIR gyógyszerészeti felhasználásáról 1960-as években már születtek publikációk, széles körben az elmúlt 25 évben terjedt el a gyógyszeriparban. Számos gyógyszertechnológiai folyamat nyomon követésére és ellenőrzésére is alkalmas [134, 135], így például keverés, szárítás, granulálás, liofilizálás, pelletezés, tabletta- és kapszulatöltés, vagy a filmbevonás [136, 137]. Vizsgálataimban a hatóanyag rétegzés, és filmbevonás hatékonyságának előrejelzésére alkalmaztam a közeli infravörös spektroszkópiát. Megfigyelhető, hogy a rétegek kialakítása a neutrális mag felületén a jellemző karakterisztikus csúcsok változását eredményezik. A rétegek keletkezésével, melyek, mint burok veszik körül az inert magot, a maganyag kémiai jelének intenzitás gyengülését hozzák létre. Míg a maganyag jele egyre csak gyengül, addig a bevonatokat alkotó összetevők kémiai jele egyre erősödik a gyártási folyamat során. Ezt szemlélteti a 36. ábra, melynél cukor pelletek ibuprofén-nátriummal (400 mg hatóanyag/1000 mg rétegzett pellet) történt rétegezés és Eudragit® RS-el való filmbevonás NIR spektroszkópiás nyomon követése látható. A maganyagot felépítő szacharóz C-H kötéseinek jele 1200 nm-nél, és O-H kötéseinek jele 1450 nm-nél a folyamatosan csökken a rétegzés, és filmbevonás közben. A 37. ábrán az inert, diklofenák-nátriummal rétegzett, és különböző filmbevont izomalt pelletek NIR spektrumait tüntettem fel. A 36. ábrán megállapítottak ezen az ábrán is megfigyelhetők, azonban felismerhető az is, hogy a mérés során 68
alapvetően a bevonat rétegvastagsága a befolyásoló tényező. A méréshez használt NIR készülékkel a metakrilát polimerek közötti kémiai szerkezeti különbségeket nem lehetett kimutatni.
36. ábra. Inert kiindulási, rétegzett, és bevont cukorgömbök NIR-spektruma, hatóanyag: IBU-Na 2d(R%)
Izomalt pellet Dik-Na ERS:ERL (0:100)-I. ERS:ERL (50:50)-I. ERS:ERL (100:0)-I. ERS:ERL (100:0)-II. ERS:ERL (50:50)-II. ERS:ERL (0:100)-II.
λ (nm)
37. ábra. Inert kiindulási, rétegzett, és bevont izomalt pelletek NIR-spektruma, hatóanyag: DIK-Na. (I.= 0,65 mg polimer/cm2; II.= 1,30 polimer/cm2) 69
E.2.5. Kioldódás-vizsgálatok
E.2.5.1. Hatóanyag-rétegzett pelletek vizsgálata
A hatóanyaggal rétegzett, de Eudragit bevonat nélküli pelletek kioldódását vizsgáltam elsőként különböző ozmolalitású foszfát pufferekben. Az eredményeket mutatja a 38. 39. és a 40. ábra. A hatóanyag rétegeket a különböző neutrális pelletmagok felületén hidroxipropil-metilcellulózzal alakítottam ki. Vizes közegben a fiziológiás pHtartományban azonnal oldódó bevonatot képző cellulóz származék a hatóanyag kioldódásának sajátságát nem változtatja meg, formulálásnál, mint kötőanyag szerepel az
összetételekben.
A
kioldódási
görbéket
vizsgálva
alapvetően
két
tény
megállapítható. Az inert pellet típusa nem befolyásolja a kioldódási profilt. Néhány perc alatt a diklofenák-nátrium teljes mennyisége kioldódott a rétegzett pelletből, függetlenül, hogy milyen típusú (vízben oldódó/ oldhatatlan) inert hordozót alkalmaztam. A kioldóközeg ozmolalitásának nincs hatása a hatóanyag kioldódásának sebességére.
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
60
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
40
0,706 Ozmol/kg (■) 20
0 0
60
120
180
240
300
Idő (másodperc)
38. ábra. DIK-Na kioldódása hatóanyag-rétegzett pelletből különböző ozmolalitású foszfát pufferben (n=6). Kiindulási inert mag: Cukorgömb
70
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
0,106 Ozmol/kg (●)
60
0,483 Ozmol/kg(▲) 40
0,706 Ozmol/kg (■)
20
0 0
60
120
180
240
300
Idő (másodperc)
39. ábra. DIK-Na kioldódása hatóanyag-rétegzett pelletből különböző ozmolalitású foszfát pufferben (n=6). Kiindulási inert mag: izomaltból készült pellet
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
60
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
40
0,706 Ozmol/kg (■) 20
0 0
60
120
180
240
300
Idő (másodperc)
40. ábra. DIK-Na kioldódása hatóanyag-rétegzett pelletből különböző ozmolalitású foszfát pufferben (n=6). Kiindulási inert mag: MCC alapú pellet
71
A kioldódás vizsgálatot ibuprofén-nátrium tartalmú pelletekkel is elvégeztem. A 41. ábra mutatja, MCC alapú rétegzett pelletek kioldódási görbéit foszfát pufferben (pH=6,8, ozmolalitás=0,106 Ozmol/kg). Látható, hogy a különböző hatóanyagok teljes mennyisége felszabadult az MCC pelletek felületén kialakított hatóanyag-HPMC rétegből, vagyis kizárható a hatóanyag esetleges adszorpciója a cellulóz láncokhoz.
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
60
DIK-Na (○) 40
IBU-Na(∆)
20
0 0
60
120
180
Idő (másodperc)
41. ábra. Hatóanyag-rétegzett MCC inert magot tartalmazó pelletek kioldódási profiljai foszfát pufferben (pH=6,8; n=6)
72
E.2.5.2. Hatóanyag-rétegzett, Eudragit filmbevonatú pelletek kioldódás-vizsgálata E.2.5.2.1. Filmbevonat rétegvastagságának hatása A filmbevonattal rendelkező pelletek esetében a hatóanyag felszabadulásának sebességét számos tényező befolyásolja, így például a bevonat vastagsága. A 42. ábra az antiarrythmiás hatású metoprolol-tartarátot tartalmazó, ERS polimerrel különböző mértékben bevont MCC alapú pelletek kioldódási görbéjét mutatja.
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
0,65 mg/cm2
60
1,30 mg/cm2 2,61 mg/cm2
40
20
0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
42. ábra. Metoprolol-tartarát kioldódása különböző mennyiségű Eudragit RS-sel bevont, MCC tartalmú pelletekből (pH=6,8; n=6).
Mint ahogy a 42. ábra is szemlélteti, várakozásnak megfelelően, az antiarrythmiás szer kioldódásának
sebessége
jelentős
mértékben
függ
az
alkalmazott
polimer
mennyiségétől, vagyis a filmbevonat vastagságától. Ezért, a további NSAID gyógyszermolekulákkal
(IBU-Na;
DIK-Na)
történő
vizsgálatokhoz,
rétegvastagsággal bevont pelleteket alkalmaztam (0,65 mg/cm2).
73
azonos
E.2.5.2.2. Alkalmazott hatóanyag, és az inert pelletmag típusának hatása A 43. ábrán különböző hatóanyagokkal rétegzett, ERS filmbevonatú pelletek kioldódási görbéje látható.
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
Cukorgömb tartalmú 60
Izomalt tartalmú
a
MCC tartalmú 40
20
0 0
5
10
15
20
25
Idő (óra) 100
Cukorgömb tartalmú Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
80
Izomalt tartalmú MCC tartalmú
60
b
40
20
0 0
5
10
15
20
25
Idő (óra)
43. ábra. Hatóanyag-leadás (a: IBU-Na; b: DIK-Na) az idő függvényében foszfát pufferben (pH=6,8; n=6)
74
A permeábilis membránon keresztül történő diffúzió kontrollált kioldódásnál a legfontosabb a feloldódott hatóanyag molekulájának/ionjának az átjutása a nedvesített filmképző polimer láncok hálózatán. Ezt a diffúziót számos tényező befolyásolja. Hatóanyag tulajdonságait tekintve a molekulaméret, kölcsönhatása a polimerrel, és természetesen az oldékonysága is, hiszen csak oldott állapotban képes a membránon keresztül kidiffundálni. A 43. ábrán jól látható, hogy a jobb vízoldékonysággal rendelkező ibuprofén-nátrium kioldódási profilja gyorsabb, mint a vízben kevéssé oldódó diklofenák-nátrium. A hatóanyag-leadás szempontjából vizsgálva lényegtelen milyen típusú (vízben oldódó/ oldhatatlan) inert pelletmag felületére rétegeztük az ibuprofén-nátriumot. A kioldódási profil mindhárom pelletmag esetében hasonló, vagyis a hatóanyag-leadás szempontjából nézve az ibuprofén oldékonysága a döntő. Diklofenák-nátrium
tartalmú,
bevont
pelletek
esetében
azonban
mást
is
megfigyelhetünk. A farmakon kioldódása a készítményből minden esetben lassabb, mint az ibuprofén-nátriummal rétegezett, bevont pellet hatóanyag-leadása. Ez az oldékonysági adatokkal magyarázható. Azonban az ibuprofénnel ellentétben a diklofenák esetében a kioldódás sebességét az inert mag típusa jellemzően befolyásolja. Az MCC-t tartalmazó, ERS bevont pelletek esetében a hatóanyag csupán 65,13 %-a oldódott ki 24 óra alatt foszfát pufferben. Az 38., 39. és 40. ábrák mutatták, hogy permeábilis bevonat nélküli diklofenák-nátrium pelletek hatóanyag-leadását a felhasznált inert pelletmag típusa nem befolyásolta, vagyis az MCC felületén nem adszorbeálódik a hatóanyag, nem ez az oka a rendkívül elnyújtott hatóanyag-leadásnak. Vízben jól oldódó cukor és az izomalt pelletek esetében a hatóanyag-leadás MCC alapú pelletekhez képest gyorsabban végbemegy, aminek magyarázata, hogy a hatóanyagleadást gyorsítja a maganyag ozmotikus tulajdonsága.
E.2.5.2.3. Kioldóközeg ozmolalitásának, és filmbevonat összetételének hatása (hatóanyag: Ibuprofén-nátrium)
A 44., 45. és a 46. ábra ibuprofén-nátrium tartalmú (50 mg hatóanyag/1000 mg bevont pellet), Eudragit származékokkal bevont pelletek kioldódási görbéit mutatja be. A filmképző polimer mennyisége minden esetben 0,65 mg/cm2.
75
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
a
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲) 20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
b
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲) 20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100 80
c
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲)
20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
44. ábra. Rétegzett, bevont pelletek hatóanyagleadása az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERS. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
76
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
a
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲) 20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
80
b
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲) 20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100 80
c
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲)
20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
45. ábra. Filmbevont pelletek hatóanyagleadása az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERS: ERL (1:1). Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
77
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100 80
a
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲)
20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100 80
b
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲)
20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100 80
c
60
0,106 Ozmol/kg (●)
40
0,483 Ozmol/kg(▲)
20
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
2
4
6
8
Idő (óra)
46. ábra. Filmbevont pelletek hatóanyagleadása az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERL. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
78
Látható, hogy a kioldódást alapvetően a bevonat permeabilitása határozza meg. A több ammónium csoport jelenléte miatt az Eudragit RL erősen permeábilis. Ennek következtében az Eudragit RS bevonatokhoz képest gyengébb retardáló hatással rendelkezik a bevonat. Ezt mindhárom magból kialakított rétegzett, filmbevont pellet esetében látható. Megfigyelhető továbbá, hogy a neutrális pelletmag típusának nincs hatása az ibuprofén kioldódásának sebességére. Felismerhető minden esetben - tekintett nélkül a neutrális pelletmag és a filmképző polimer típusára – a kioldóközeg ozmolalitásának növekedése, a hatóanyag-leadás csökkenését eredményezte. Az ERS bevonattal ellátott pelletek voltak a leginkább érzékenyek a kioldóközeg ozmolalitására. A hatóanyag-leadás csökkenésének mértéke a három neutrális pelletből kialakított bevont összetételeknél nagyságrendileg hasonlóan alakult.
E.2.5.2.4. Kioldóközeg ozmolalitásának, és filmbevonat összetételének hatása (hatóanyag: Diklofenák-nátrium)
A 47., 48. és 49. ábrákon a diklofenák-nátrium tartalmú, bevont (0,65 mg polimer/cm2) pelletek hatóanyag-leadása látható különböző ozmolalitású foszfát pufferekben. A permeábilis bevonatú pelletek hatóanyag-leadását 24 órán keresztül vizsgáltam. Látható az ábrákon továbbá, a különböző alakú kioldódás görbékre illesztett Weibullféle eloszlás függvény, melynek eredményeit a XX, XXI. és XXII. táblázatokban foglaltam össze. A kioldódás vizsgálatoknál a szórás értékeket nem tüntettem fel. A vizsgálatok során ezen értékek 5 % alatti számadatok. Az MCC tartalmú ERS bevont pelletek esetében a 24 órás kioldódás-vizsgálatot követően, a minták további 72 órán át a kioldóközegben voltak. A kioldódott diklofenák-nátrium tartalmát spektrofotometriásan meghatároztam, melyek eredményei szerint a hatóanyag közel 100 %-a kioldódott [98,2 ± 4,12 (0,106 Ozmol/kg); 97,6 ± 3,76 (0,483 Ozmol/kg); és 96,0 ± 4,99 (0,706 Ozmol/kg)]. A hatóanyag-leadás tehát 96 óra alatt teljesnek mondható, és a Weibull-féle eloszlás függvény számolásánál az M∞ számértéke 100 %-nak vehető.
79
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
a
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
b
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
c
75
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
47. ábra. Hatóanyag-leadás (●,▲, ■) és illesztett Weibull görbék az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERS. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
80
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
a
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
b
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
c
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
48. ábra. Hatóanyag-leadás (●,▲, ■) és illesztett Weibull görbék az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERS: ERL (1:1). Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
81
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
a
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
b
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
Kioldódott hatóanyagmennyiség (%)
100
75
c
50
0,106 Ozmol/kg (●) 0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
49. ábra. Hatóanyag-leadás (●,▲, ■) és illesztett Weibull görbék az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=6). Filmképző polimer: ERL. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
82
A hatóanyag-leadás diklofenák-nátrium tartalmú pelletek esetében, csakúgy, mint az ibuprofén-nátrium
tartalmú
pelletek
kioldódásánál
is,
függ
a
filmbevonat
permeabilitásától. Előzetes várakozásainknak megfelelően a permeábilisebb Eudragit RL bevonat gyorsabb kioldódási profilt eredményez, mint a kevéssé permeábilis Eudragit RS bevonat. Mindkét polimer típust 1:1 arányban tartalmazó bevonat használata Eudragit RL-hez hasonló kioldódási görbét eredményez. Mindezeket az ibuprofén kioldódása során is tapasztaltuk. Eltérően a jobb vízoldékonyságú farmakont tartalmazó pelletek hatóanyag-leadásától, a diklofenák-tartalmú pelletek kioldódási profilja határozottan függ az alkalmazott pelletmag típusától. A vízben oldódó cukor és izomalt pelletek használatával a bevont pelletek hatóanyagleadása gyorsabb, mint a vízben nem oldó MCC pelletekből kialakított réteges szerkezetű pelletekből történő kioldódás. Ennek oka, hogy a kioldódás alatt permeábilis membránon átjutó vízmolekulák nemcsak a hatóanyagot, hanem a pelletmagot is feloldják. A pellet feloldódó anyagai koncentráció különbséget hoznak létre, a kioldóközegből a víz az ozmózis következtében a pellet belsejébe diffundál. Végül a cukoralkohol-hatóanyag oldata a membránon keresztül a kioldóközegbe jut. Ez a jelenség a rétegzett szerkezetű, vízben oldhatatlan MCC esetében nem tud végbemenni. Hasonló következtetésre vezetett a jól oldódó laktóz és MCC, mint töltőanyagok viselkedésének összehasonlítása filmbevonatos tabletták esetében [138]. A kioldóközegként alkalmazott foszfát puffer ozmolalitásának növekedésével a hatóanyag-leadás minden esetben csökken. A csökkenés független az alkalmazott inert mag, és bevonat típusától. Ennek magyarázata, hogy csökken a nyomás különbség a pelletet körülvevő membrán két oldala között, és így csökken a kioldóközegből a pellet irányába a víz penetrációjának sebessége. Ez a hatóanyag-leadás sebességének csökkenését eredményezi. Muschert hasonló megállapításra jutott, permeábilis etilcellulózzal bevont rétegzett cukor és MCC pelletek kioldódásának tanulmányozásánál, azonban jelentős sebesség csökkenés csak a fiziológiás értéknél jóval magasabb ozmolalitású közegekben (1,78 és 3,50 Ozmol/kg) jelentkezet [118]. A rétegzett cukor illetve izomalt pelletek esetében azonban megfigyelhető, hogy a kioldódás sebességének csökkenése a kioldóközeg ozmolalitás növekedésének hatására sokkal kisebb mértékű, mint rétegzett MCC pelletek esetében. Ennek oka a fentebb már 83
leírt effektus, ami létrejön kioldódás során vízben oldódó pelletmagok esetében. A nyomáskülönbség a foszfát puffer ozmolalitásának növekedésével ugyan csökken a pellet belseje és külseje között, de a rétegzett MCC pelletek nyomáskülönbségéhez képest még mindig nagyobb, ami gyorsabb kioldódást eredményez rétegzett szerkezetű pelletek esetében, melyek ozmotikus aktivitással rendelkező inert pelletmagot tartalmaztak.
E.2.6. Átmérő változások hatóanyag-leadás közben
A 50., 51. és 52. ábrák a kioldódás alatt történő szemcseméret változásokat (∆d) mutatják be. A vizsgálat a pelletre rétegzett filmbevonat mechanikai szempontjából jelentős. Abban az esetben, ha a bevonat nem kellő mechanikai tulajdonsággal rendelkezik, akkor a bevonat széthasad, és a kioldódás nem a polimer rétegen keresztüli diffúzióval történik, hanem a vízzel teli hasadékokon keresztül diffúzióval. Ezt az átmérő hirtelen, és folyamatos csökkenése jelzi [63]. A 50., 51. és 52. ábrákon látható, hogy a szemcseátmérő változásában ilyen váratlan, nagymértékű csökkenés nem következett be. Az átmérő igen lassú, de folyamatos növekedését tapasztaltam. Ez utal arra, hogy a hatóanyag-leadás szempontjából vizsgálva a főszerep nem a bevonat szétrepedése során keletkező hasadékokon keresztüli hatóanyag felszabadulás. A görbéken megfigyelhető továbbá, hogy az átmérő változásának mértéke független a neutrális pelletmag típusától. Látható az is, hogy a permeábilisebb filmbevonattal rendelkező pelletek gyorsabban, és nagyobb mértékben duzzadnak.
84
125
100
∆d (%)
a 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
b 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
c 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
50. ábra. Átmérőváltozások az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=3). Filmképző polimer: ERS. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
85
125
100
∆d (%)
a 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
b 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
c 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
51. ábra. Átmérőváltozások az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=3). Filmképző polimer: ERS:ERL (1:1). Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
86
125
100
∆d (%)
a 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
b 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra) 125
100
∆d (%)
c 75
0,106 Ozmol/kg (●)
50
0,483 Ozmol/kg(▲)
25
0,706 Ozmol/kg (■) 0 0
4
8
12
16
20
24
Idő (óra)
52. ábra. Átmérőváltozások az idő függvényében különböző ozmolalitású foszfát pufferekben (n=3). Filmképző polimer: ERL. Kiindulási inert mag: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet
87
A 53. ábrán sztereomikroszkópos felvételek láthatóak, láthatóak amelyek kioldódás előtt el és a 24 órás vizsgálatot követően ően készültek készült ugyanarról a pelletről. A nagyítás mértéke nem változott, így megfigyelhető egfigyelhető a pelletek duzzadása. A gömb alak a vizsgálat során változatlan maradt.
Cukor pellet
Izomalt pellet
MCC pellet
Kioldódás előtt
Kioldódás után
53. ábra. Sztereomikroszkópos felvételek rétegzett szerkezetű szerkezet pelletek (DikNa, ERS) kioldódásáról foszfát pufferben (pH= 6,8; ozmolalitás= 0,106 ozmol/kg) ozmol/kg
A következő sztereomikroszkópos felvételek Eudragit RS bevonatú, rétegzett szerkezetű cukor és izomalt pelletekről pellet készültek 1 (54/a), illetve 24 órás (54/b) kioldódást követően (54.. ábra). ábra) A bevont,, hatóanyag tartalmú cukor pellet keresztmetszeti képén látható, amint a permeábilis bilis membránon bejutott víz oldotta a kiindulási magként alkalmazott cukorgömböt. A rétegzett izomalt pelletekről pelletekr l készült felvételen a pelletek épek, belsejüket a kioldó közegként alkalmazott foszfát puffer (pH=6,8; ozmolalitás= 0,106 ozmol/kg) ozmol/kg tölti meg, mivel az izomalt mát feloldódott, és a hatóanyaggal együtt kioldódott a pellet belsejéből.
88
a
b
54. ábra. Sztereomikroszkópos felvételek rétegzett szerkezetű cukor és izomalt pelletekről 1 órás (a) és 24 órás (b) kioldódást követően E.2.7. A kioldódási vizsgálatok modellfüggő kinetikai értékelése
Az 47.,48., és 49. ábrákon láthatóak a diklofenák-nátrium kioldódási görbékre illesztett Weibull-féle eloszlási függvények. A függvények alaki paramétereinek értékei a XX., XXI. és a XXII. táblázatokban láthatóak.
XX. táblázat. Weibull-féle eloszlási függyvény alaki paramétereinek értékei bevont, cukorgömb tartalmú pellet kioldódási görbéinek értékelésére (átlag ± szórás, n=6) ERS:ERL (%)
(Ozmol/kg)
τd (óra)
β
t0 (óra)
R
100:0
0,106
2,80 ± 0,11
0,80 ± 0,04
0,23 ± 0,01
0,999
50:50
0,106
0,70 ± 0,03
0,60 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,999
0:100
0,106
0,40 ± 0,02
0,48 ± 0,01
0,00 ± 0,00
0,997
100:0
0,483
4,10 ± 0,17
0,88 ± 0,04
0,46 ± 0,03
0,998
50:50
0,483
1,23 ± 0,04
0,56 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,997
0:100
0,483
0,75 ± 0,03
0,48 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,998
100:0
0,706
5,90 ± 0,20
0,81 ± 0,04
0,43 ± 0,02
0,998
50:50
0,706
1,50 ± 0,07
0,50 ± 0,02
0,10 ± 0,01
0,997
0:100
0,706
0,90 ± 0,03
0,39 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,995
89
XXI. táblázat. Weibull-féle eloszlási függyvény alaki paramétereinek értékei bevont, izomalt tartalmú pellet kioldódási görbéinek értékelésére (átlag ± szórás, n=6) ERS:ERL (%)
(Ozmol/kg)
τd (óra)
β
t0 (óra)
R
100:0
0,106
2,90 ± 0,12
0,80 ± 0,03
0,23 ± 0,02
0,998
50:50
0,106
0,44 ± 0,01
0,50 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,999
0:100
0,106
0,30 ± 0,01
0,43 ± 0,01
0,00 ± 0,00
0,998
100:0
0,483
4,05 ± 0,18
0,96 ± 0,03
0,30 ± 0,01
0,998
50:50
0,483
1,99 ± 0,09
0,53 ± 0,02
0,14 ± 0,01
0,995
0:100
0,483
0,70 ± 0,03
0,49 ± 0,02
0,00 ± 0,00
0,999
100:0
0,706
7,10 ± 0,19
0,87 ± 0,04
0,49 ± 0,07
0,997
50:50
0,706
2,15 ± 0,08
0,46 ± 0,01
0,25 ± 0,02
0,998
0:100
0,706
0,80 ± 0,03
0,54 ± 0,03
0,00 ± 0,00
0,999
XXII. táblázat. Weibull-féle eloszlási függyvény alaki paramétereinek értékei bevont, MCC tartalmú pellet kioldódási görbéinek értékelésére (átlag ± szórás, n=6) ERS:ERL (%)
(Ozmol/kg)
τd (óra)
β
t0 (óra)
R
100:0
0,106
21,00 ± 1,01
1,22 ± 0,04
2,80 ± 0,07
0,998
50:50
0,106
6,36 ± 0,22
1,33 ± 0,05
0,00 ± 0,00
0,996
0:100
0,106
2,80 ± 0,12
1,30 ± 0,03
0,00 ± 0,00
0,996
100:0
0,483
38,80 ± 1,54
1,60 ± 0,06
3,00 ± 0,12
0,996
50:50
0,483
30,98 ± 1,15
1,59 ± 0,06
0,00 ± 0,00
0,999
0:100
0,483
12,46 ± 0,42
1,30 ± 0,05
0,00 ± 0,00
1,000
100:0
0,706
77,00 ± 2,85
1,15 ± 0,04
3,80 ± 0,18
0,987
50:50
0,706
49,27 ± 1,86
1,31 ± 0,05
0,00 ± 0,00
0,995
0:100
0,706
18,69 ± 0,66
1,35 ± 0,04
0,00 ± 0,00
0,998
Az közepes kioldódási idő (τd) értékei a kioldódási görbék alakjának ismeretében várakozásnak megfelelően alakultak. Az ugyanolyan filmbevonatú, rétegzett cukor és izomalt pelletek τd értékei egymáshoz hasonlóak, és kisebbek, mint a bevont MCC tartalmú pelletek értékei. Az alaki paraméter értékeinél szintén ez a tendencia
90
figyelhető meg. Az Eudragit RS bevonatú pelletek esetében jól látható, hogy a kioldóközeg ozmolalitásának növekedésével a késleltetési idő folyamatosan növekszik. Ezt tapasztalhatjuk vízben oldódó és vízben nem oldódó rétegzett pelletmag esetében egyaránt.
E.2.8. A kioldódási görbék statisztikai értékekése
Az összefüggések megállapításához egy kétváltozós, háromszintű faktoriális tervet használtam, egy másodfokú polinom modell (14. egyenlet) segítségével írtam le a filmképző polimerek aránya a bevonó összetételben (%) és a kioldóközeg ozmolalitásának (ozmol/kg) hatását az átlag kioldódási idő (τd) értékre. A két változót és szintjeiket a XXIII. táblázatban foglaltam össze.
XXIII. táblázat. A kísérlettervben szereplő független változók (x1 és x2) szintjei és értékei Aktuális értékek Szintek
x1 : Filmképző polimerek aránya
x2 : Kioldóközeg ozmolalitása
a bevonó összetételben (%)
(Ozmol/kg)
-1
Eudragit RS : Eudragit RL (100:0)
0,106
0
Eudragit RS : Eudragit RL (50:50)
0,483
1
Eudragit RS : Eudragit RL (0:100)
0,706
91
XXIV. táblázat. Kétváltozós, háromszintű faktoriális kísérleti terv és eredményei (átlag ± szórás, n=6) Kísérletek
x1
τd (óra)
x2 Cukor
Izomalt
MCC
1
-1
-1
2,80 ± 0,11
2,90 ± 0,12 21,00 ± 1,01
2
0
-1
0,70 ± 0,03
0,44 ± 0,01
6,36 ± 0,22
3
1
-1
0,40 ± 0,02
0,30 ± 0,01
2,80 ± 0,12
4
-1
0
4,10 ± 0,17
4,05 ± 0,18 38,80 ± 1,54
5
0
0
1,23 ± 0,04
1,99 ± 0,09 30,98 ± 1,15
6
1
0
0,75 ± 0,03
0,70 ± 0,03 12,46 ± 0,42
7
-1
1
5,90 ± 0,20
7,10 ± 0,19 77,00 ± 2,85
8
0
1
1,50 ± 0,07
2,15 ± 0,08 49,27 ± 1,86
9
1
1
0,90 ± 0,03
0,80 ± 0,03 18,69 ± 0,66
A két független változó hatását az átlag kioldódási idő értékekre 95 %-os szignifikancia szint mellett mutatják a válasz-egyenletek, melyek mellett feltüntetettem a regresszió és a 9 pontra való felületi illesztés hibájának értékeit az egyes pelletmag típusokra:
τ d, cukor = 1,14 − 1,79 x1 + 0,73 x 2 + 1,33 x12 − 0,65 x1 x 2 R=0,993;
SDfit,=0,36
τ d, izomalt = 1,50 − 2,04 x1 + 1,07 x 2 + 1,12 x12 + 0,04 x 22 − 0,925 x1 x 2 R=0,986;
SDfit,=0,60
τ d, MCC = 27,69 − 17,14 x1 + 19,13 x 2 − 0,41x12 + 1,77 x 22 − 10,03 x1 x 2 R=0,990;
A kapott válasz felület-függyvényeket az 55. ábra mutatja.
92
SDfit,=5,41
55. ábra. Független változók hatása bevont pelletek átlag kioldódási idő (τd) értékeire (inert mag típusa: a: cukorgömb; b: izomaltból készült pellet; c: MCC alapú pellet) 93
A válasz-egyenletek és a felület-függvény görbék is jól mutatják, hogy inert magként cukor és izomalt pelletet tartalmazó rétegzett, bevont pelletek esetén a görbék lefutása és az egyenletekben megadott változók értékének nagyságrendje hasonló, és lényegesen különbözőek a rétegzett, bevont MCC alapú pelletek válasz-egyenletétől és a felület-függvény görbéjétől. Mindhárom pelletmag esetén elmondható, hogy a bevonatban az Eudragit RS filmképző polimer százalékos arányának a csökkentése és az Eudragit RL filmképző polimer százalékos arányának növekedése, várakozásnak megfelelően csökkenteni fogja az átlag kioldódási időt. A rétegzett cukor és izomalt pelletek esetén ez két ellentétes hatás eredőjeként tekinthető. A főhatás (x1) τd-t csökkentő hatásának erejét [b1= -1,79 (cukor); b1= -2,04 (izomalt)] a másodfokú exponenciális tag ( x12 ) pozitív előjele [b11=1,33 (cukor); b11=1,12 (izomalt)] módosítja, de összességében a két hatás eredője negatív lesz, vagyis a bevonatban az Eudragit RL növekedés τd értékének csökkenését eredményezi. Ezt az 55. ábra a felület-függvények is mutatják. Rétegzett MCC pelletek esetén a főhatás és a kvadratikus előjele azonos, mindkettő negatív (b1= -17,14 és b11=-0,41) vagyis várakozásnak megfelelően szintén csökken az átlag kioldódás idő a bevonatban alkalmazott Eudragit RL arányának növekedésével. A kioldóközeg ozmolalitásának növelése (x2) a τd értékének növekedését eredményezi. Cukor, izomalt és MCC alapú pelletmag esetén is a tagok pozitív előjele ezt bizonyítja [b2=0,73 (cukor); b2=1,07 és b22=0,04 (izomalt); és b2= 19,13 és b22=1,77 (MCC)]. Rétegzett cukor pelletek esetén az exponenciális szintén pozitív előjelű. Az egyenletben szereplő többi tag értékéhez viszonyítva elhanyagolható (b22=6*10-5), ezért az egyenletben sem tüntettem fel. A két független változó együttes hatása cukor, izomalt, MCC pelletek esetén érvényesül, amit az interakciós paraméterek (b12) jeleznek. Megállapítható mindhárom pelletmag esetén, hogy a két független változó (x1 és x2) főhatásának mértéke [b1= -1,79 és b2=0,73 (cukor); b1= -2,04 és b2=1,07 (izomalt); és b1= -17,14 és b2= 19,13 (MCC)] nagyságrendileg hasonló. Elmondható, hogy a bevonatban levő Eudragit polimer típusok aránya mellett a kioldóközeg ozmolalitása is jelentős hatással bír az átlag kioldódás idő értékére. A 94
három típusú mag közül leginkább az MCC alapú pelletek voltak érzékenyek a foszfát puffer ozmolalitására. Kismértékben az MCC esetében a válasz-egyenlet szerint, a kioldóközeg összetétele nagyobb hatással volt az átlag kioldódás idő értékére, mint a bevonatban szereplő polimerek aránya.
95
F. EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, KÖVETKEZTETÉSEK
Munkám során összehasonlító vizsgálatokkal igazoltam, hogy az izomalt pelletmagok is alkamasak gyógyszeres pelletek előállítására.
A gyógyszerkönyvekben hivatalos cukoralkoholt eddig, csak mint tablettázási és granulálási segédanyagot vizsgálták és használták. Vizsgáltam a szemcse alakját, a szemcse
méretét
és
a
szemcseméret-eloszlását.
Mechanikai
viselkedését
tanulmányoztam (kopási veszteség, törési szilárdság), és sűrűség értékeit (valódi- és halmazsűrűségek) meghatároztam. Mozgatás és víz hatására történő alaki változásait jellemeztem.
Mint
potenciális,
új
neutrális
pelletmag
az
eredményeket
a
gyógyszeriparban már régóta, széles körben alkalmazott inert pelletmagok adataival összehasonlítottam. Összefoglalva a mérések eredményeit elmondható, hogy az általam vizsgált izomaltból készült szemcsék, inert pelletmagként felhasználhatóak. A további műveletekhez megfelelő
alakkal,
szemcseméret-eloszlással,
és
mechanikai
tulajdonságokkal
rendelkeznek az izomalt pelletmagok, és kiindulási inert pelletmagként helyettesítői lehetnek a régóta alkalmazott inert pelleteknek. Rétegzett szerkezetű pelletek esetében, az inert pelletmag típusának, illetve a hatóanyag
vízoldhatóságának,
a
bevonat
összetételének,
és
a
kioldóközeg
ozmolalitásának jelentőségére világítottam rá a hatóanyag-leadás során. Ennek érdekében különböző rétegzett szerkezetű pelleteket állítottam elő. A fluidizációs eljárások roncsolásmentes vizsgálati módszerekkel (NIR, számítógépes képanalízis) sikeresen nyomon követhetőek voltak. A kioldódás vizsgálatokból megállapítottam, hogy jó vízoldhatósággal rendelkező ibuprofén-nátrium
esetében
a
rétegzéses
eljárásokhoz
alkalmazott
neutrális
pelletmagnak nincsen hatása a hatóanyag-leadásra. Alapvetően a hatóanyag-leadást a filmbevonatban levő metakrilát polimerek aránya befolyásolja. A kioldóközeg ozmolalitásának növekedésével a hatóanyag-leadás sebessége kismértékben, de csökken. Rossz vízoldhatósággal jellemezhető diklofenák-nátrium tartalmú pelletek kioldódási profiljára, azonban a rétegzéses eljárásokhoz alkalmazott inert mag típusának
96
volt hatása. A vízben oldódó neutrális pelletmagokból (izomalt pellet, cukorgömb) előállított bevont pelletek kioldódási görbéinek alakja egymáshoz hasonló, és lényegesen eltérő az MCC alapú rétegzett pelletek hatóanyag-leadásától. A kioldódás görbékre illesztett Weibull-féle eloszlás függvény alaki paramétereinek értékei is ezt az eltérést mutatják. A permeábilis bevonattal ellátott pelletek hatóanyag kioldódása közben végbemenő szemcseméret-változás nyomon követésével megállapítható, hogy a duzzadás mértéke független a neutrális pelletmagtól, és alapvetően nem a bevonat szétrepedése játszik szerepet a hatóanyag-leadás során. Elmondható, hogy az izomalt és a cukor alapú pelletek esetében is jelentős ozmotikus nyomás alakul ki a kioldódás során, ami segíti a gyorsabb hatóanyag-leadást. Természetesen a filmbevonatot kialakító polimerek típusának, arányának van hatása a diklofenák-nátrium kioldódódására. A vízre permeábilisebb Eudragit RL esetében gyorsabb a hatóanyag felszabadulás, mint a vízre kevéssé permeábilis Eudragit RS bevont pelletből. A bevonatban levő metakrilát polimer típusok aránya mellett, a kioldóközeg ozmolalitása is jelentős hatással bír az átlag kioldódás idő értékére. A három típusú mag közül leginkább az MCC alapú pelletek voltak érzékenyek a foszfát puffer ozmolalitására. Következtetések – Gyakorlati jelentőség
•
Az izomalt pellet, mint új pelletmag további műveletekhez megfelelő alakkal, szemcseméret-eloszlással, és mechanikai tulajdonságokkal rendelkezik a többi pelletmagként alkalmazott anyagokhoz – cukorgömb, MCC alapú pelletmaghasonlóan. Új kiindulási segédanyag lehet gyógyszeres pelletek előállításához.
•
Rétegzett szerkezetű pelletek formulálása során a gyógyszerkészítmény fejlesztőjének a hatóanyag vízoldhatóságát és a bevonat összetételét figyelembe véve kell kiválasztania a megfelelő inert pelletmagot, melyen a hatóanyag és a hatóanyag-leadást befolyásoló rétegeket kialakítja.
•
Figyelembe kell venni továbbá, hogy a hatóanyag-leadás sebessége Eudragit polimerekkel
történő
bevonás
során
a
kioldóközeg
ozmolalitásának
növekedésével csökken. A jelenség fiziológiás körülményeknek megfelelő ozmolalitású kioldóközegekben is fellép.
97
G. ÖSSZEFOGLALÁS Egy
hatóanyag
farmakokinetikai
jellemzői
tovább
javíthatóak
megfelelő
gyógyszerforma kiválasztásával. Számos farmakon (pl.: antiarrhythmiás szerek) esetében a hatékonyság, és tolerálhatóság növelésének szempontjából vizsgálva sikeres megoldásnak bizonyult a pelletekből kialakított multipartikuláris gyógyszerhordozó rendszer. Ennek következtében, a gyógyszeres pelletek kialakítására alkalmas előregyártott inert pelletmagok kiindulási segédanyagként történő felhasználása nő, a gyógyszerkészítmény fejlesztője illetve gyártója számára viszonylag egyszerű technológia kidolgozását kínálják alternatívaként az agglomerációs pelletezéssel szemben. Munkám célkitűzése volt az izomalt, mint potenciális, új neutrális pelletmag, fontosabb minőségi jellemzőinek meghatározása, és összehasonlítása a gyógyszeriparban már gyakran alkalmazott inert pelletmagok (cukorgömb, mikrokristályos cellulózból készült pellet) eredményeivel. Megállapítottam, hogy az új pelletmag további műveletekhez megfelelő
alakkal,
szemcseméret-eloszlással,
és
mechanikai
tulajdonságokkal
rendelkezik a többi pelletmagként alkalmazott anyagokhoz hasonlóan. Elsőként használtam rétegzett szerkezetű pelletek előállítására izomaltból készült kiindulási pelletmagot. Vizsgáltam rétegzett szerkezetű pelletek esetében, az inert pelletmag típusának, illetve a hatóanyag vízoldhatóságának, a bevonat összetételének, és a kioldóközeg ozmolalitásának jelentőségét a hatóanyag-leadás során. Megállapítottam, hogy jó vízoldékonyságú hatóanyag esetében alapvetően csak a bevonat összetétele, a kioldóközeg ozmolalitása játszik főszerepet a hatóanyag-leadás során, a kiindulási magként alkalmazott inert mag típusának nincs jelentős hatása. Rossz vízoldékonyságú hatóanyag esetében, azonban az előbb felsorolt tényezők mellett a felhasznált inert pelletmag típusa rendkívül fontos. A permeábilis bevonattal ellátott pelletek hatóanyag kioldódása
közben
végbemenő
szemcseméret-változás
nyomon
követésével
megállapítottam, hogy a duzzadás mértéke független a neutrális pelletmagtól, és alapvetően nem a bevonat szétrepedése játszik szerepet a hatóanyag-leadás során. Az izomalt és a cukor alapú rétegzett szerkezetű pelletek esetében jelentős ozmotikus nyomás alakul ki a kioldódás során, ami segíti a gyorsabb hatóanyag-leadást.
98
H. SUMMARY The pharmacokinetic properties of an active ingredient can be improved with the choice of an adequate dosage form. One such choice seems to be the formulation of multiparticulate dosage form comprising pellets, which proved to be successful in the improvement of the efficacy and toleratibility of numerous compounds (e.g.: antiarrhythmics). Consequently, there is a growing interest toward the application of inert pellets as starting excipients for pharmaceutical pellet manufacturing. They serve as alternatives to develop and adapt a relatively simple manufacturing technology compared to pellet agglomeration. The aim of the present work was to investigate the application possibility of isomalt as a new, starter pellet and to compare the most important characteristics of this core to the commonly used sugar and MCC-based inert spheres. My results show that the new pellet core, similarly to the prevoiusly used pellet cores, exhibits adequate shape, particle size distribution and mechanical properties in view of further processing. I was the first to use isomalt based starter core for the production of layered structured pellets. I examined the effect and importance of the type of inert pellet core, the solubility of the drug, the composition of the coat, and the osmolality of the dissolution medium on drug release. My results prove that, in case of a water-soluble drug the only factors effecting drug release are the composition of the coat and the osmolality of the dissolution medium. The type of starter inert core does not play a major role. On the other hand, in case of a poorly water soluble drug aside the previously listed factors, the type of inert starter core is also important. With the help of following the particle size changes occuring during the drug release from pellets produced with permeable coats, I concluded that the rate of swelling is indipendent of the neutral pellet core and that the cracking of the coat does not play an important role during drug release. In case of layered pellets made of isomlat and sugar inert cores an additional osmotic pressure is formed during dissolution, which enhances the drug release.
99
I. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Szeretném köszönetemet kifejezni Mindazoknak, akik segítségemre voltak a doktori értekezésem elkészítésében. Szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek Dr. Antal Istvánnak a téma felvetéséért, tanácsaiért és irányításáért. Köszönettel tartozom Dr. Mátyus Péter professzor úrnak, konzulensemnek, aki elindított a tudományos pályán, és diákkörös éveim óta végigkísérte munkámat. Köszönet illeti Dr. Klebovich Imre professzor urat, aki lehetővé tette, hogy a Gyógyszerészeti Intézetben minden eszközt, és támogatást megkapjak a munka elvégzéséhez. Hálás köszönettel tartozom Oliver Luhnnak, a Südzucker AG kutatómérnök munkatársának, aki az elmúlt években folyamatosan mellettem állt, minden szakmai segítséget megadott, a nélkülözhetetlen anyagmintákat rendelkezésemre bocsátotta illetve néhány különleges műszeres vizsgálat feltételeit biztosította. Köszönettel tartozom Nagy Zsombornak az elektronmikroszkópos felvételek, Dr. Varga Zsófiának a videofelvételek, továbbá Dr. László Krisztinának a piknométeres méréseknél nyújtott segítségért. Megköszönöm Dr. Dredán Judit egyetemi docens asszonynak, a Középüzemi Gyógyszerfejlesztő Laboratórium vezetőjének, és az osztály valamennyi munkatársának, hogy biztosították számomra a mindennapi zavartalan munkavégzés lehetőségét. Köszönöm dr. Stiedl Bernadettnek, dr. Kovács Kristófnak, és dr. Lengyel Milénának, akikkel hasonló cipőben járva szinte egyszerre kezdtünk bele a doktori fokozatszerzésbe, és a nehezebb időszakokban is mindig a sikerre biztattak. Köszönöm Dr. Stampf György egyetemi docensnek, aki a mindennapi munkavégzést tette kellemessé és emberivé. Végül szeretnék köszönetet mondani azoknak, akik megteremtették számomra azt a hátteret, ami lehetővé tette, hogy tanulmányaimat és munkámat mindvégig zavartalanul és teljes odaadással végezhessem. Az elmúlt években mindig mellettem álltak, szeretetük, megértésük és támogatásuk nélkül nem tudtam volna disszertációs munkámat elkészíteni. Köszönöm Családomnak.
100
J. IRODALOMJEGYZÉK 1.
Blaskó G. Bevezetés – A gyógyszerfejlesztés folyamata a kutatástól a regisztrációig.
In:
Dinya
E,
(szerk.).
Humán
gyógyszerfejlesztés.
Molekulatervezéstől a terápiáig. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2006: 27-29. 2.
Kalász H, Antal I. (2006) Drug excipients. Curr Med Chem, 13: 2535-2563.
3.
Roy P, Shahiwala A. Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: Current perspectives. (2009) J Control Release, 134: 74-80.
4.
Bechgaard H, Nielsen GH. (1978) Controlled release multiple units and single unit doses. Drug Dev Ind Pharm, 4: 53-67.
5.
Digenis GA. The in vivo behavior of multiparticulate versus single unit dosage formulations. In: Ghebre-Sellassie I, (szerk.). Multipaticulate Oral Drug Delivery. Marcel Dekker, Inc, New York, 1994: 333-355.
6.
Stanley SD. (2005) Formulation strategies for absorption windows. Drug discovery today, 10: 249-257.
7.
Dévay A, Antal I. Perorális gyógyszerbevitel. In: Dévay A, Antal I. (szerk.) A gyógyszeres terápia biofarmáciai alapjai. Medicina könyvkiadó Zrt, Budapest, 2009: 247-260.
8.
Krämer J, Blume H. Biopharmaceutical aspects of multiparticulates. In: GhebreSellassie I, (szerk.). Multipaticulate Oral Drug Delivery. Marcel Dekker, Inc, New York, 1994: 307-332.
9.
Tang ESK, Chan LW, Heng PWS. (2005) Coating of multiparticulates for sustained release. Am J Drug Deliv, 3: 17-28.
10.
Nándori B, Vizsy B, Bódis A, Klebovich I, Antal I. (2006) Módosított hatóanyagleadású (MR) szilárd gyógyszerformák a korszerű terápia szolgálatában. Gyógyszerészet, 50: 1-8.
11.
Mátyus P, Varga I, Rettegi T, Simay A, Kállai N, Károlyházy L, Kocsis Á, Varró A, Pénzes I, Papp JGy. (2004) Novel antiarrhythmic compounds with combined class IB and class III mode of action. Curr Med Chem, 11: 61-69.
12.
Baczkó I, El-Reyani NE, Farkas A, Virág L, Iost N, Leprán I, Mátyus P, Varró A, Papp JGy. (2000) Antiarrhythmic and electrophysiological effects of GYKI-
101
16638, a novel N-(phenoxyalkyl) –N -phenylalkylamine, in rabbits. Eur J Pharmacol, 404: 181-190. 13.
Borvendég J. (főszerk.) Gyógyszer Kompendium 2007. CMP Medica Információs Kft, Budapest, 2007: 210; 284; 395; 590; 1005; 1500 és 1501. oldal.
14.
Bodmeier R. (1997) Tableting of coated pellets. Eur J Pharm and Biopharm, 43: 1-8.
15.
Krause J, Breitkreutz J. (2008) Improving Drug Delivery in Paediatric Medicine. Pharm Med, 22: 41-50.
16.
Ziegle MI. Dose sipping technology – A novel dosage form for the administration of drugs. In: Rathbone MJ, Hadgraft J, Roberts MS, Lane ME. (szerkesztők). Modified-release drug delivery technology. Informa Healthcare USA, Inc,:New York, 2008: 217-229.
17.
Antal I, Kállai N, Angyal N, Balogh E, Dredán J, Dévay A, Klebovich I. (2007) Development of modified release multiple unit dosage. Eur J Pharm Sci, 32 (S1): S10.
18.
Lennartz, P, Mielck, JB. (1998) Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures. Int J Pharm, 173: 75–85.
19.
Lopes CM., Sousa Lobo JM, Pinto JF, Costa P. (2006) Compressed mini-tablets as a biphasic delivery system. Int J Pharm, 323: 93–100.
20.
Gajdos B. (1983) Rotorgranulatoren: Verfahrenstechnische Bewertung der Pelletherstellung mit Hilfe der faktoriellen Design. Pharm Ind, 45: 1-7.
21.
Ghebre-Sellassie I. Pellets: A general overview. In: Ghebre-Sellassie I., (szerk.) Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1989: 1-13.
22.
Ghebre-Sellassie I., Knoch A. Pelletization Techniques. In: Swarbrick J. (szerk.). Encylopedia of Pharmaceutical Technology DOI:10.1081/E-EPT-100200034. Informa Healthcare USA, Inc,:New York: 2007: 2651-2663.
23.
Kállai
N,
Antal
I.
(2006)
Neutrális
pelletmagok
jelentősége
és
gyógyszertechnológiai vonatkozásai I. Acta Pharm Hung, 76: 208-212. 24.
Kader A, Jalil R. (1998) In vitro release of theophylline from poly (lactic acid) sustained-release pellets prepared by direct compression. Drug Dev Ind Pharm, 24: 527-534.
102
25.
Kleinebudde P, Knop K. Direct pelletization of pharmaceutical pellets in fluid-bed processes. In: Handbook of powder technology: Granulation, II. kötet, Salman AD, Hounslow MJ, Seville JPK (szerk.), Elsevier, London: 2007: 780-811.
26.
Fekete P. (2006) Pelletalapú gyógyszerkészítmények. Képzés egy életen át, 5: 315.
27.
Nakahara N. (1964) Method and apparatus for making spherical granules. Amerikai szabadalom 3,277,520.
28.
Rowe RC. (1985) Spheronization: A novel pill-making process? Pharm Int, 6: 119-123.
29.
Baert L, Remon JP. (1993) Influence of amount of granulation liquid on the drug release rate from pellets made by extrusion spheronization. Int J Pharm, 95: 135141.
30.
Erkoboni
DF.
Extrusion/spheronization.
In:
Pharmaceutical
Extrusion
Technology, Ghebre-Sellassie I, Martin C. (szerk.) Marcel Dekker, Inc.; New York: 2003: 277-322. 31.
Vervaet C, Baert L, Remon JP. (1995) Extrusion-spheronization- A literature review. Int J Pharm, 116: 131–146.
32.
Summers M, Aulton M. Granulation. In Aulton, M. (szerk.). Pharmaceutics, The science of dosage form design. II. kiadás, Churchill Livingstone, London, 2002: 364-378.
33.
Hellén L, Yliruusi J, Muttonen E. (1993) Process variables of the radial screen extruder II, Size and size distribution of pellets. Pharm Tech Int, 1: 44-53.
34.
Erkoboni DF. Extrusion-Spheronization as a Granulation Technique. In: Parikh DM. (szerk.). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Marcel Dekker, Inc. New York: 1997: 333-365.
35.
Breitenbach J. (2002) Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm, 54: 107-117.
36.
Reitz C, Kleinebudde P. (2007) Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. Eur J Pharm Biopharm, 67: 440-448.
37.
Reitz C, Kleinebudde P. (2009) Spheronization of solid lipid extrudates. Pow Tech, 189: 238–244.
103
38.
Patyi G, Marosi Gy, Antal I, Bódis A. (2009) Hatóanyagok oldódásának elősegítése extrúziós technológiával. Acta Pharm Hung, 79: 124-133.
39.
Kristensen J, Schaefer T, Kleinebudde P. (2000) Direct pelletization in a rotary processor controlled by torque measurements. II: Effect of changes in the content of
microcrystalline
cellulose.
AAPS
PharmsciTech,
2
(3):
24.
cikk.
(http://www.pharmscitech.com) 40.
Korakianiti ES, Rekkas DM, Dallas PP, Choulis NH. (2000) Optimization of the pelletization process in a fluid-bed rotor granulator using experimental design. AAPS PharmSciTech, 1 (4): 35. cikk. (http://www.pharmscitech.com)
41.
www.gsk.com/about/history.htm (2010.05.01.)
42.
Blythe RH. (1956) Sympathomimetic preparation. Amerikai szabadalom 2,738,303.
43.
Niskanen M, Niskanen T, Yliruusi JK, Kristoffersson E. (1990) Pelletization in a centrifugal granulator, Part I: Effects of binder-solution concentration. Pharm Tech Int, 2: 22-28.
44.
Niskanen M, Yliruusi JK, Niskanen T. (1990). Pelletization in a centrifugal granulator, Part II: Effects of binder-solution concentration and powder particle size. Pharm Tech Int, 2: 32-36.
45.
Nastruzzi C, Cortesi R, Esposito E, Genovesi A, Spadoni A, Vecchio C, Menegatti E. (2000) Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique. AAPS PharmSciTech, 1: 9. cikk. (http://www.pharmscitech.com)
46.
Kablitz C, Harder K, Urnabetz NA. (2006) Dry coating in a rotary fluid bed. Eur J Pharm Sci, 27: 212-219.
47.
Jackson IM, Roberts S, Timmins P, Sen H, (1989) Comparison of laboratoryscale processing in the production of coated pellets. Pharm Technol Int, 1: 29-32.
48.
Jones DM. (2005) Dry powder layering of nuclei. Pelletization techniques, TTC Workshop. Binzen, Németország.
49.
Chambliss WG. Conventional and specialized coating pans In: Ghebre-Sellassie I., (szerk.) Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1989: 15-37.
104
50.
Olsen KW. Fluid bed equipment. In: Ghebre-Sellassie I., (szerk.) Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1989: 39-69.
51.
Felton LA. Film coating of oral solid dosage form. In: Swarbrick J. (szerk.). Encylopedia of Pharmaceutical Technology DOI:10.1081/E-EPT-100200034. Informa Healthcare USA, Inc,: USA: 2007: 1729-1747.
52.
Jacob M. Granulation equipment. In: Salman AD, Hounslow MJ, Seville JPK., (szerk.) Granulation. Elsevier: Amszterdam: 2007: 417-476.
53.
Funakoshi Y, Matsumura Y, Yamamoto M, Komeda H. (1971) Verfahren und Vorrichtung zum Uberziehen vom kömigem Material, wie Pillen. Német szabadalom 2,165,430.
54.
Funakoshi Y, Matsumura Y, Yamamoto M, Komeda H. (1977) Process for coating granular materials. Amerikai szabadalom 4,034,126.
55.
Funakoshi Y, Matsumura Y, Yamamoto M, Komeda H. (1980) A novel agglomeration granulating system utilizing a centrifugal-fluidizing drive. Pow Techn, 27: 13-21.
56.
Antal I, Dredán J, Fekete P, Lengyel M, Balogh E, Marton S, Zelkó R, Klebovich I. Középüzemi gyógyszertechnológiai műveletek és gyógyszerkészítési eljárások. Semmelweis kiadó és multimédia stúdió, Budapest, 2007: 52-60.
57.
European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) VI. kiadás Monograph of sugar spheres, 4312-4313.
58.
USP32-NF27. Monograph of sugar spheres: 1365.
59.
Japanese Pharmaceutical Excipients (2004). Monographs of sucrose starch spheres: 886.
60.
Wade A, Weller, P J. Handbook of Pharmaceutical Excipients, II. kiadás. The Pharmaceutical Press, London, 1994: 500-505; 510-511.
61.
Marabi A, Mayor G, Burbidge A, Wallach R, Saguy IS. (2008) Chem Eng J, 139: 118-127.
62.
Ozturk AG, Ozturk SS, Palsson BO, Wheatley TA, Dressman JB. (1990) Mechanism of release from pellets coated with an ethylcellulose-based film. J Control Release, 14: 203-213.
63.
Lecomte F, Siepmann J, Walther M, MacRae RJ, Bodmeier R. (2005) pHsensitive polymer blends used as coating materials to control drug release from
105
spherical beads: elucidation of the underlying mass Transport Mechanisms. Pharm Res, 22: 1129-1141. 64.
Dukić-Ott A, Thommes M, Remon JP, Kleinebudde P, Vervaet C. (2009) Production of pellets via extrusion-spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: A critical review. Eur J Pharm Biopharm, 71: 38-46.
65.
Harris MR, Ghebre-Sellassie I. Formulation Variables. In: Ghebre-Sellassie I., (szerk.) Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1989: 145-164.
66.
Wen H. Adsorption at solid surfaces: Pharmaceutical Applications. In: Swarbrick J. (szerk.). Encylopedia of Pharmaceutical Technology DOI:10.1081/E-EPT100200034. Informa Healthcare USA, Inc,: USA: 2007: 34-45.
67.
Rivera SL, Ghodbane S (1994) In vitro adsorption-desorption of famotidine on microcrystalline cellulose. Int J Pharm, 108: 31-38.
68.
Brandl, Magill A, Rudraraju V, Gordon MS. (1995) Approaches for improving the stability of ketorolac in powder blends. J Pharm Sci, 84: 1151-1153.
69.
Signoretti EC, Dell’Utri A, DeSalvo A, Donini L. Compatibility study between clenbuterol and tablet excipients using differential scanning calorimetry. Drug Dev Ind.Pharm, 12: 603-620.
70.
Thommes M, Kleinebudde P. (2006) Use of k-carrageenan as alternative pelletisation aid to microcrystalline cellulose in extrusion/spheronisation. I. Influence of type and fraction of filler. Eur J Pharm Biopharm, 63: 59–67.
71.
Mallipeddi R, Saripella KK, Neau SH. (2010) Use of coarse ethylcellulose and PEO in beads produced by extrusion–spheronization. Int J Pharm, 385: 53–65.
72.
Kranz H, Jürgens K, Pinier M, Siepmann J. (2009) Drug release from MCC- and carrageenan-based pellets: Experiment and theory. Eur J Pharm Biopharm, 73: 302–309.
73.
Schröder M., Kleinebudde P. (1995) Structure of disintegrating pellets with regard to fractal geometry. Pharm Res, 12: 1694-1700.
74.
Liew CV, Gu L, Soh JLP, Heng PWS. (2005) Functionality of cross-linked polyvinylpyrrolidone as a spheronization aid: A promising alternative to microcrystalline cellulose. Pharm Res, 22: 1387-1398.
106
75.
Bornhöft M, Thommes M, Kleinebudde P. (2005) Preliminary assessment of carrageenan as excipient for extrusion/spheronisation. Eur J Pharm Biopharm, 59: 127-131.
76.
Tho I, Kleinebudde P, Sande S. (2001) Extrusion/spheronization of pectin-based formulations. I. Screening of important factors. AAPS PharmSciTech, 2: 26. cikk. (http://www.pharmscitech.com)
77.
Tho I, Kleinebudde P, Sande S. (2001) Extrusion/spheronization of pectin-based formulations. II. Effect of additive concentration in the granulation liquid. AAPS PharmSciTech. 2: 27 cikk. (http://www.pharmscitech.com)
78.
Tho I, Sande S, Kleinebudde P. (2003) Disintegrating pellets from a waterinsoluble pectin derivative produced by extrusion/spheronisation. Eur J Pharm Biopharm 56: 371–380.
79.
Tapia C, Buckton G, Newton JM. (1993) Factors influencing the mechanism of release
from
sustained-release
matrix
pellets,
produced
by
extrusion
spheronisation. Int J Pharm, 92: 211-218. 80.
Santos H, Veiga F, Pina ME, Podczeck F, Sousa JJ. (2002) Physical properties of chitosan pellets produced by extrusion-spheronisation: Influence of formulation variables. Int J Pharm, 246: 153-169.
81.
Charoenthai N, Kleinebudde P, Puttipipatkhachorn S. (2007) Influence of chitosan type on the properties of extruded pellets with low amount of microcrystalline cellulose. AAPS PharmSciTech 8: 64. cikk. (http://www.pharmscitech.com)
82.
Steckel H, Minderermann-Nogly F. (2004) Production of chitosan pellets by extrusion/spheronization. Eur J Pharm Biopharm, 57: 107-114.
83.
Jess K, Steckel H. (2007) The extrusion and spheronisation of chitosan. Pharm Technol Eur, 7: 21-30.
84.
Chatlapalli R, Rohera BD. (1998) Physical characterization of HPMC and HEC and investigation of their use as pelletization aids. Int. J. Pharm, 161: 179-193.
85.
Hamedelniel EI, Bajdik J., Pintye-Hódi K. (2010) Optimization of preparation of matrix pellets containing ethylcellulose. Chem. Eng. Processing 49: 120-124.
86.
Howard MA, Neau SH, Sack JS. (2006) PEO and MPEG in high drug load extruded and spheronised beads that are devoid of MCC. Int. J. Pharm 307: 6676.
107
87.
Hilary K, Ronald EA, William HH. (1998) Global burden of Diabetes 1995-2025. Diabetes Care, 21: 1414-1431.
88.
USP32-NF27. Monograph of isomalt: 1260.
89.
European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) VI. kiadás. Monograph of isomalt, 21782179.
90.
Paál T, Kőszeginé Szalai H, Nagy A, Kertész P, Posgayné Kovács E, Takács M, Németh T, Haraszti Cs (szerk.). Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadás, II. kötet. Medicina, Budapest, 2004: 2113-2114 (Izomalt cikkely).
91.
Sträter PJ. (1989) Palatinit®, the ideal ingredient for confectionery. In: Conference Processings-Food Ingredients Europe. Hollandia, Maarssen. 260-266.
92.
Schiweck H, Munir M, Rapp KM, Schneider B, Vogel M. (1990) Zuckerind. 115 (7): 555.
93.
Luhn O, Fritzsching B. (2006) Smart excipients. Innovations of Pharmaceutical Technology, 20: 64-68.
94.
Livesey G. (2003) Health potential of polyols as sugar replacers, with emphasis on low glycaemic properties. Nutrition Research Reviews, 16: 163-191.
95.
Ndindayino F, Henrist D, Kiekens F, Vervaet C, Remon JP. (1999) Characterization and evaluation of isomalt in direct compression. Int J Pharm, 189: 113-124.
96.
Bolhuis GK, Engelhart JJP, Eissens AC. (2009) Compaction properties of isomalt. Eur J Pharm Biopharm, 72: 621-625.
97.
Sáska Zs, Dredán J, Balogh E, Luhn O, Shafir G, Antal I. (2010) Effect of isomalt as novel binding agent on compressibility of poorly compactable paracetamol evaluated
by
factorial
design.
–
megjelenés
alatt
-
DOI:
10.1016/j.powtec.2010.03.009 98.
Ndindayino F, Henrist D, Kiekens F, Van den Mooter G, Vervaet C, Remon JP. (2002) Direct compression properties of melt-extruded isomalt. Int J Pharm, 235: 149–157.
99.
Raudonus J, Bernard J,Janüen H, Kowalczyk J, Carle R. (2000) Effect of oligomeric or polymeric additives on glass transition, viscosity and crystallization of amorphous isomalt. Food Res Int, 33: 41-51.
108
100. Antal I, Zelkó R. (2008) Amorf anyagok gyógyszerészeti jelentősége. Acta Pharm Hung, 78: 121-133. 101. Fritzsching B. (1993) Isomalt, a sugar substitute ideal for the manufacture of sugar-free and calorie-reduced confectionery. In: Conference Proceedings-Food Ingredients Europe. Maarssen, Hollandia 371–377. 102. Royall PG, Craig DQM, Doherty C. (1999) Characterization of moisture uptake effects on the glass transitional behavior of an amorphous drug using modulated temperature DSC. Int. J. Pharm, 192: 39–46. 103. Langer M, Höltje M, Urbanetz NA, Brandt B, Höltje H-D, Lippold BC. (2003) Investigations on the predictability of the formation of glassy solid solutions of drugs in sugar alcohols. Int J Pharm, 252: 167–179. 104. Dixit RP, Puthli SP (2009) Oral strip technology: Overview and future potential. J Control Release, 139: 94-107. 105. Szente V, Zelkó R. (2007) Helyspecifikus hatóanyagleadást biztosító rendszerek II. Bukkális gyógyszerformák. Acta Pharm Hung, 77: 217-222. 106. Mehta AM. Evaluation and characterization of pellets. In: Ghebre-Sellassie I., (szerk.) Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1989: 241-265. 107. Lövgren K, Lundberg PJ. (1989) Determination of sphericity of pellets prepared by extrusion/spheronization and impact of some process parameters. Drug Dev Ind Pharm, 15: 2375-2392. 108. Podczeck F, Newton JM. (1994) A shape factor to characterize the quality of spheroids. J Pharm Pharmacol, 46: 82-85. 109. Hódi K. Kristályok mikroszkópos vizsgálata. In: Farkas B, Révész P. (szerk.) Kristályosítástól a tablettázásig. Universitas Szeged Kiadó, Szeged, 2007: 146152. 110. Balogh E, Kállai N, Dredán J, Lengyel M, Klebovich I, Antal I. (2007) Számítógépes képanalízis alkalmazása gyógyszeres pelletek jellemzésére. Acta Pharm Hung, 77: 123-131. 111. Podczeck F, Rahman SR, Newton JM. (1999) Evaluation of a standardised procedure to assess the shape of pellets using image analysis. Int J Pharm, 192: 123–138.
109
112. Janiné Vakulya G. Szemcseméret, szemcseméret-eloszlás meghatározásának ipari módszerei. In: Farkas B, Révész P. (szerk.) Kristályosítástól a tablettázásig. Universitas Szeged Kiadó, Szeged, 2007:125-132. 113. Almeida-Prieto S, Blanco-Mendez J, Otero-Espinar FJ. (2007) Microscopic image analysis techniques for the morphological characterization of pharmaceutical particles: Influence of the software, and the factor algorithms used in the shape factor estimation. Eur J Pharm Biopharm, 67: 766-776. 114. Cox EP. (1927) A method of assigning numerical and percentage values to the degree of roundness of sand grains. J Paleolimnol, 1: 179–183. 115. Baert L, Fanara D, Remon JP, Massart D. (1992) Correlation of extrusion forces, raw materials and sphere characteristics. J Pharm Pharmacol, 44: 676-678. 116. Baert L, Remon JP, Knight P, Newton JM. (1992) A comparison between the extrusion forces and sphere quality of a gravity feed extruder and a ram extruder. Int J Pharm, 86: 187-192. 117. Podczek F, Newton JM. (1995) The evaluation of a three dimensional shape factor for the quantitative assessment of the sphericity and surface roughness of pellets. Int J Pharm, 124: 253-259. 118. Muschert S, Siepmann F, Leclercq B, Carlin B, Siepmann J. (2009) Prediction of drug release from ethylcellulose coated pellets. J Control Release, 135: 71-79. 119. Marucci M, Ragnarsson G, Axelsson A (2006) Evaluation of osmotic effects on coated pellets using a mechanistic model. Int J Pharm, 336: 67-74. 120. Lengyel M, Dredán J, Shafir G, Klebovich I, Antal I. (2007) A kioldódási profil jelentősége a stabilitási vizsgálatokban. Acta Pharm Hung, 77: 132-141. 121. Beckwith MC, Feddema SS, Barton RG, Graves C. (2004) A guide to drug therapy in patients with enteral feeding tubes: dosage form selection and administration methods. Hosp Pharm, 39: 225–237. 122. Muschert S, Siepmann F, Leclercq B, Carlin B, Siepmann J. (2009) Drug release mechanisms from ethylcellulose: PVA-PEG graft copolymer-coated pellets. Eur J Pharm Biopharm, 72: 130-137. 123. www.reaxys.com (2010.05.01.)
110
124. Kincl M, Meleh M, Veber M, Vrečer F. (2004) Study of physicochemical parameters affecting the release of diclofenac sodium from lipophilic matrix. Acta Chim Slov, 51: 409-425. 125. http://www.sigmaaldrich.com/catalog/ProductDetail.do?N4=I1892%7CFluka&N5 =Product%20No,%7CBRAND_KEY&F=SPEC (2010.05.01). 126. Lehmann K. (2001) Practical course in film coating of pharmaceutical dosage forms with EUDRAGIT®. Pharma Polymers, Darmstadt: 2001: 190-192. 127. Végh A, Laszlovszky J, Alföldy Z, Verzárné Petri G, Pataky I, Kedvessy Gy, Szász Gy (szerk.). Magyar Gyógyszerkönyv VII. kiadás I. kötet. Medicina, Budapest, 1986: 462. 128. Costa P, Sousa Lobo JM (2001) Modeling and comparison of dissolution profiles. Eur J Pharm Biopharm, 13: 123–33. 129. Langenbucher F. (1972) Linearization of dissolution rate curves by the Weibull distribution. J Pharm Pharmacol, 24: 979–981. 130. Dévay A, Mayer K, Pál Sz, Antal I. (2006) Investigation on drug dissolution and particle characteristics of pellets related to manufacturing process variables of high-shear granulation. J Biochem Biophys Methods, 69: 197–205. 131. Bataille
B,
Amourdedieu
A,
Sonaglio
D.
(1997)
Preformulation
in
extrusionspheronization: behavioral study of two Microcel cellulose grades. Pharmazie, 52: 138-144. 132. Cespi M, Bonacucina G, Misici-Falzi M, Golzi R, Boltri L, Palmieri FG. (2007) Stress relaxation test for the characterization of the viscoelasticity of pellets. Eur J Pharm Biopharm, 67: 476-484. 133. Bose S, Kelly B, Bogner RH. (2006) Design space for solventless photocurable pharmaceutical coating. J Pharm Innovations, 44-53. 134. Reich G. (2005) Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications. Advanced Drug Delivery Reviews, 57: 1109– 1143. 135. Antal I. (2001) A közeli infravörös spektroszkópia elméleti alapjai és alkalmazásának gyógyszerészeti lehetőségei. Képzés egy életen át. 1: 7-11. 136. Zelkó R, Antal I, Dredán J, Dávid ÁZ, Rácz I. (2000) Study of drug distribution in tray-dried granules with diffuse reflectance spectroscopy. STP Pharma Sci, 10: 210-212.
111
137. Dávid ÁZ, Lengyel M, Marton S, Klebovich I, Antal I. (2005) Példa a NIR spektroszkópia
alternatív
alkalmazhatóságára:
porkeverékek
és
tabletták
komponenseinek egyidejű meghatározása. Acta Pharm Hung, 75: 141-145. 138. Krögel I, Bodmeier R. (1999) Floating or pulsatile drug delivery systems based on coated effervescent cores. Int J Pharm, 187: 175-184.
112
K. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE
K.1. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK 1.
P Mátyus, I Varga, T Rettegi, A Simay, N Kállai, L Károlyházy, Á Kocsis, A Varró, I Pénzes, JGy Papp. (2004) Novel antiarrhythmic compounds with combined class IB and class III mode of action. Curr Med Chem, 11: 61-69.
2.
Kállai
N,
Antal
I.
(2006)
Neutrális
pelletmagok
(IF: 4,382) jelentősége
és
gyógyszertechnológiai vonatkozásai I. Acta Pharm Hung, 76: 208-212. 3.
Balogh E, Kállai N, Dredán J, Lengyel M, Klebovich I, Antal I. (2007) Számítógépes képanalízis alkalmazása gyógyszeres pelletek jellemzésére. Acta Pharm Hung, 77: 123-131.
4.
N Kállai, O Luhn, J Dredán, K Kovács, M Lengyel, I Antal. (2010) Evaluation of drug release from coated pellets based on isomalt, sugar, and microcrystalline cellulose inert cores. AAPS PharmSciTech, 11: 383-391.
(IF: 1,445)
K.2. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLODÓ, FOLYÓIRATBAN MEGJELENT IN EXTENSO KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK 1.
I Antal, N Kállai, J Dredán, E Balogh, P Szilárd, A Dévay, I Klebovich. (2008) Tools of process analytical technology for predicting quality of drug layered and coated pellets. Farmacevtski vestnik, 59: 148-149.
K.3. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ ELŐADÁSOK 1.
Kállai N, Dredán J, Odri S, Klebovich I, Balogh E, Antal I. Gyógyszerhordozóként alkalmazott inert pelletmagok vizsgálata. Gyógyszer az ezredfordulón VI: Továbbképző Konferencia, Sopron, 2006. november 9-11., P-3.
113
2.
Kállai N, Balogh E, Dredán J, Lengyel M, Klebovich I, Antal I. Neutrális pelletmagok vizsgálata bevont multipartikuláris gyógyszerhordozó rendszer előállítására, PhD Tudományos Napok, Budapest, 2007. április 12-13., P-II/14.
3.
I Antal, N Kállai, N Angyal, E Balogh, J Dredán, A Dévay, I Klebovich. Development of modified release multiple unit dosage forms. 2nd BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences, Tallin-Tartu, Észtország, 2007. szeptember 13-15., absztr.: 10 p. Eur J Pharm Sci, 32 (S1): S10.
4.
Antal I, Kállai N, Balogh E, Dredán J, Lengyel M, Klebovich I. Rétegzett pelletek előállítási folyamatának elemzése és ellenőrzése, Gyógyszerkutatási Szimpózium, Szeged, 2007. november 9-10., E-2.
5.
Balogh E, Kállai N, Dredán J, Lengyel M, Klebovich I, Antal I. Neutrális pelletmagok és rétegzett gyógyszeres pelletjeik vízadszorpciójának vizsgálata Gyógyszerkutatási Szimpózium, Szeged, 2007. november 9-10., P-3.
6.
N Kállai, J Dredán, E Balogh, M Lengyel, I Klebovich, I Antal. Studies on layered pelletization applying neutral spheres of sugar and isomalt. 6th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Barcelona, Spanyolország, 2008. április 7-10., P-160.
7.
I Antal, N Kállai, J Dredán, E Balogh, Sz Pál, A Dévay, I Klebovich. Understanding and controlling drug layering and coating processes using neutral pellets,
6th
World
Meeting
on
Pharmaceutics,
Biopharmaceutics
and
Pharmaceutical Technology, Barcelona, Spanyolország, 2008. április 7-10., P-88. 8.
O Luhn, N Kállai, J Dredán, J Kowalczyk, I Klebovich, I Antal. Comparison of Isomalt and Sucrose Spheres as Starter Pellet for a Sustained Release Pharmaceutical Coating Application, ExcipientFest Americas, San Juan, Puerto Rico, 2008. április 16-17., P-18.
114
9.
I Antal, N Kállai, J Dredán, E Balogh, Sz Pál, A Dévay, I Klebovich. Tools of process analytical technology for predicting quality of drug layered and coated pellets. 7th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Biodelivery Systems, Ljubljana, Szlovénia, 2008. szeptember 18-20., P-47.
10. O Luhn, N Kállai, J Dredán, J Kowalczyk, I Klebovich, I Antal. Comparison of Isomalt and Sugar Spheres as Starter Pellet in Fludized Bed Coating Processes. 2008 AAPS Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA, USA, 2008. november 16-20. AM-08-01010, AAPS Journal, 10 (S2): S1010. 11. Kállai N, Dredán J, Balogh E, Klebovich I, Antal I. Multipartikuláris gyógyszerhordozó rendszerek kialakítása neutrális pelletmagok felhasználásával. PhD Tudományos Napok, Budapest, 2009. március 30-31., E-VI/9. 12. Kállai N, Lengyel M. Neutrális pelletmagok használata módosított hatóanyagleadású
multipartikuáris
rendszer
kialakítására.
IX.
CLAUDER
OTTÓ
EMLÉKVERSENY, Budapest, 2009. április 23-24., E-absztr.: 22 p.
13. O Luhn, N Kállai, J Dredán, J Bernard, I Klebovich, I Antal. Characterization of processability and drug release from isomalt and sucrose based starter pellets. 2009 AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA, 2009. november 812., T2244, AAPS Journal, 11 (S2): S1043. 14. Kállai N, Nagy Zs, Antal I. Rétegzett szerkezetű pelletek előállítása. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, 2009. november 13-15. E-21.
15. Balogh E, Kállai N, Dredán J, Klebovich I, Antal I. Neutrális pelletmagok fizikai tulajdonságainak összehasonlítása. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, 2009. november 13-15. P-144.
115
K.3. EGYÉB, FOLYÓIRATBAN MEGJELENT IN EXTENSO KONGRESSZUSI ELŐADÁSOK 1. G Shafir, N Kállai, O Luhn, J Dredán, I Klebovich, I Antal (2008) Characterization of direct tablet compression agents analyzing compression force as a function of time. Farmacevtski vestnik, 59: 230-231.
K.4. EGYÉB ELŐADÁSOK 1. Mátyus P, Krajsovszky G, Károlyházy L, Dunkel P, Lernyei Á, Kállai N, Boros S, Riedl Zs, Hajós Gy, Maes Bert UW, Lemiére LF. Suzuki-Aza-Wittig in Tandem: an efficient access to pyridazino[4,5-c]isoquinolines. XXI. European Colloquium on heterocyclic chemistry, Sopron, 2004. szeptember 12-15., P-absztr.: 59. 2. Károlyházy L, Krajsovszky G, Lernyei Á, Dunkel P, Kállai N, Boros S, Mátyus P. Synthesis of pyridazinoisoquinoline and pyridazinoquinoline ring systems utilizing pyridazinoiminophosphoranes in tandem reaction sequences. 6th Tetrahedron Symposium – Challenges in organic chemistry, Bordeaux, Franciaország, 2005. június 29 – július 1., P-absztr.: 70. 3. G Shafir, N Kállai, O Luhn, J Dredán, I Klebovich, I Antal (2008) Characterization of direct tablet compression agents analyzing compression force as a function of time. 7th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Biodelivery Systems, Ljubljana, Szlovénia, 2008. szeptember 18-20., P103. 4. Dredán J, Lengyel M, Kállai N, Klebovich I, Antal I. Bevonó polimerek és lágyítók interakcióinak
vizsgálata.
Gyógyszer
az
ezredfordulón
VII:
Továbbképző
Konferencia, Sopron, 2008. szeptember 25-27., P-absztr.:15. 5. Budai M, Budai L, Kaszás N, Lenti K, Kállai N, Sándor-Kerestély Á, Gróf P, Klebovich I. Liposzómába zárt fényvédő hatóanyag használata. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, 2009. november 13-15. P-41.
116
6. Dredán J, Kállai N, Sáska Zs, Klebovich I, Antal I. Bevonó polimer keverék fizikai, fizikai-kémiai vizsgálata. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, 2009. november 13-15. P-50. 7. Kovács K, Kállai N, Klebovich I, Antal I, Stampf Gy. Izomalt, mint liofilizálási vázképző anyag értékelése. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, 2009. november 13-15. P-56. 8. J Dredán, R Zelkó, N Kállai, Zs Nagy, I Klebovich, I Antal. Investigation on interactions within coated solid dosage forms. Poster, 7th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Valletta, Málta 2010. március 8-11. III. nap P-98.
117
L. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉHEZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK KÜLÖNLENYOMATA
118
