Immunpathologia Dr. Kereskai László
Szokványos immun reakciók, lymphadenomegalia • B-sejtek: follicularis hyperplasia (2-3 cm-es nyirokcsomók). • Nagy centrum germinativumok, csillagos ég (starry sky) rajzolat-apoptosis-tingible body macrophagok • Bcl-2 negatív B-sejtek: centrocyták és centroblastok • A köpenyzóna komprimált lehet • Okok: szokványos bacterialis infectiok, AI betegségek
Szokványos immun reakciók, lymphadenomegalia • T-sejtek: paracorticalis hyperplasia (az előzőnél kisebb nyirokcsomók) • Komprimált folliculusok, világos területek: IDRC, prominens HEV-ek, elszórtan T-immunoblastok • Okok: viralis infectiók, vaccinatio, gyógyszer-reactiok, dermatopathiás lymphadenitis (melanin a macrophagokban) • Macrophagok: sinus histiocytosis (tumorok, anthracosis)
Hiperszenzitív reakciók áttekintés, mechanizmusok 1 • Megelőző antigen (Ag) expozíció: szenzitizáció. Ismétlődés, elhúzódó exp: abnormális szenzitizáció- hiperszenzitivitás (excesszív válasz) • Endogén (szöveti) Ag-ek - autoimmun betegségek, exogén Ag-ek (por, pollenek, ételek, gyógyszerek, microbák, vegyszerek, vérkészítmények)
Hiperszenzitív reakciók áttekintés, mechanizmusok 2 • Genetikai predispozíció: HLA and non-HLA gének • Imbalansz: effektor mechanizmusok és a választ kontrolláló mechanizmusok között • 4 fő típus, de a különböző mechanizmusok egymással kooperálhatnak
Hiperszenzitív reakciók áttekintés, mechanizmusok 3 • I. típus: azonnali; TH2 sejtek, IgE antitestek, hízósejtek • II. típus: antitest-mediálta betegségek; szekretált IgG és IgM antitestek • III. típus: immun-complex mediálta; IgG és IgM antitestek antigénhez kötődnek (keringés) • IV. típus: sejt-mediálta; szenzitizált T lymphocyták (TH1 és TH17 sejtek és CTL-k)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 1 • • • • • •
Előzetes szenzitizáció Ag-At kombináció után percekkel jelentkezik At hízósejtekhez kötődik Allergia: Ag-t allergénnek hívjuk Szisztémás vagy lokális reakció Szisztémás: Ag injekciója szenzitizált alanyba shockhoz vezet (anafilaxiás shock) • Lokális: bőrduzzanat, nasalis és conjunctivalis szekréció, szénanátha, asthma, gastroenteritis
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 2 • Lokális formák: két fázis • 1. fázis: kezdeti reakció vasodilatióval, fokozott vascularis permeabilitás, vizenyő, simaizom kontrakció, spazmus, mirigyek fokozott szekréciója; az expozíció után 5-30 perccel jelentkezik, lezajlik 60 perc alatt • 2., késői fázis: 2-24 óra, nincs addícionális expozíció, néhány napig tarthat. Szöveti infiltráció: eosinophilek, neutrophilek, basophilek, monocyták és CD4+ T-sejtek, ez szöveti destrukcióhoz vezet (mucosalis epithel sejt sérülés)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 3 • Mediálja: At-dependens hízósejt aktiváció (csontvelő eredet, perivascularis, idegek környéki és subepithelialis elhelyezkedés). • Magas-affinitású IgE Fc receptorok keresztkötése, C5a és C3a (anaphylatoxinok) activációja, chemokinek (IL-8), gyógyszerek, mint codeine és morphine, adenosine, mellitin (méhekben) és fizikai stimulusok (hő, hideg, napfény)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 4 • TH2 sejtek: iniciáció és propagáció, stimulálják az IgE produkciót és elősegítik a gyulladást • Dendritikus sejtek Ag-t prezentálnak a naiv T-helper sejteknek, IL-4 produkció és stimuláció, maturáció TH2 sejtté • IL-4 a B-sejtekre is hat, stimulálja a nehézlánc váltást IgE-re, és elősegíti további TH2 sejtek fejlődését • IL-5 szerepet játszik az eosinophilek fejlődésében és aktivációjában • IL-13 növeli az IgE produkciót és hat az epithel sejtekre, stimulálja nyákszekréciójukat
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 5 • A hízósejtek IgE At-eket kötnek a magas affinitású receptorokok keresztül. Ezt követően Ag kötés (multivalens Ag-ek: At-ekkel kersztkötések) • Fc receptorok keresztkötése: szignál átvitel hízósejt degranulációhoz vezet, majd primer, preformált mediatorok szekretálódnak és új (szekunder) mediatorok képződnek: lipid produktumok és cytokinek)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 6 • Preformált mediatorok • -vazoaktív aminok: hisztamin (intenzív SI kontrakció, vascularis permeabititás és nyákszekréció növekedés) • -enzimek: neutrális proteázok (chymase, tryptase), savi hidrolázok. Szövetdestrukció és kininek, valamint C3a képződése • -proteoglycanok: heparin and chondroitin szulfát
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 7 • Szekunder mediátorok • -lipid mediátorok: szekvenciális reakciók a hízósejtek membránjában, aktiválják a phospholipase A2 enzimet, AA (arachidonsav) képződik, lipoxigenase és cyclooxigenase útvonalak; leukotriének (legpotensebb vazoaktív és spasmogén anyagok), PGD2 (bronchospazmus, nyák szekréció), PAF-platelet activating factor (hisztamin felszabaduls, tct aggregáció, vasoaktív, kemotaktikus eosinophilek és más gyulladásos sejtek számára)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 8 • Szekunder mediátorok • -cytokinek: TNF, IL-1 and chemokinek (leukocyta „toborzás”), IL-4 (T-helper sejt aktiváció). A gyulladásos sejtek a cytokin szekréció újabb forrásai, további, fokozott hízósejt aktiváció és degranuláció, szerepük van az epithel sejt károsodásban is.
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 9 • Eosinophilek • -a gyulladás helyére chemokinek, mint pl. eotaxin vonzzák őket (hízósejtek, T-sejtek, epithel sejtek) • -IL-3, IL-5, GM-CSF hat rájuk • -proteolitikus enzimek és más fehérjék szekréciója: major bázikus protein és eosinophil kationos protein, melyek toxikusak az epithel sejtekre • -leukotriének és mások: hízósejt aktiváció, a folyamat amplifikációja (allergiás asthma)
I. típusú hiperszenzitivitás (azonnali reakció) 10 • Genetikai predispozíció, érzékenység • -atopia: speciális predispozíció azonnali reakcióra különböző stimulusok hatására; magasabb IgE és T-helper szint, pozitív családi anamnesis 50%-ban • -esélyes gének: 5q31(cytokinek, GM-CSF), 6p (HLA complex közelében) • -nem-atopiás allergia: extrém hőmérsékletek, terhelés, nincs szerepe IgE-nek és T-helper sejteknek • -higiéne hipotézis: kevesebb gyermekkori infekció, csökkent kórokozó expozíció „átállította” (reset-elte) az immunrendszert - ellentmondásos
I. típus- Szisztémás anafilaxia • Idegen fehérjék (antiserumok), hormonok, enzimek, poliszacharidok és gyógyszerek (AB-penicillin), étel- allergének (mogyoró, halak, rákok), rovar toxinok (méhcsípés) • Kis mennyiség elég lehet (bőr tesztek, mogyoró maradványok) • Perceken belül: viszketés, kiütések, bőr erythema, majd bronchiolus kontrakció és respiratorikus distress. Gége oedema-rekedtség, fulladás; hasi görcsök, hányás, hasmenés, vascularis shock, kiterjedt oedema
I. típus- lokális azonnali reakciók • A populáció 10-20%-a, szokványos környezeti Ag-ek • urticaria, angioedema, conjunctivitis, allergiás rhinitis (szénanátha), asthma bronchiale • Allergiás rhinitis, nasalis polypok: ismételt expozíciók, gyulladás, proliferatív elváltozások, orr- és orrmelléküregek, obstrukció, másodlagosan bakteriális felülfertőződés, sebészi eltávolítás
I. típus- lokális azonnali reakciók • Asthma bronchiale: atopiás és nem-atopiás formák (hideg, terhelés, emocionális stressz) • Fokozott bronchus reactivitás, bronchoconstrictio • Nyákszekréció, dugók (Charcot-Leyden kristályok, Curshman-spirálok), exspirációs dyspnoe, bronchialis mirigy hyperplasia és simaizom hypertrophia, tüdőtágulás (volumen acutum pulmonum) • Status asthmaticus: életveszélyes állapot
II. típusú hiperszenzitivitás (antitest-mediálta) 1 • Ag: sejt felszínén vagy az extracelluláris mátrixban; intrinsic vagy exogén (gyógyszer metabolit) • At kötődik a normális vagy megváltozott kötött Aghez • Opsonizáció-fagocitózis, CDCC: IgG-fagocita Fc receptor; IgM and IgG- klasszikus complement útvonal aktiváció, C3b and C5b a sejtfelszínre kötődik-fagocita complement receptorok; az eredmény fagocitózis és destrukció vagy MAC: direkt destrukció (vékony fal, Neisseria baktériumok)
II. típusú hiperszenzitivitás (antitest-mediálta) 2 • Antitest-dependens celluláris citotoxicitás (ADCC): alacsony koncentrációjú felszíni IgG, effektor sejtek (monociták, neutrophilek, eosinophilek és NK sejtek): Fc fragmenthez kötődés, nincs fagocitózis; szerepe: nem tisztázott egyértelműen
II. típusú hiperszenzitivitás (antitest-mediálta) 3 • Transzfúziós reakciók: preformált At-opszonizálják a donor sejteket • Újszülöttek hemolitikus betegsége (erythroblastosis foetalis): At-ek (IgG) az anyából átjut a placentán, foetalis vvt-k destrukciója • AI hemolitikus anaemia, agranulocytosis és thrombocytopenia • Bizonyos gyógyszer reakciók: hapten kötődik a vvt-k felszínére-At-ek a képződött komplex ellen
II. típusú hiperszenzitivitás (antitest-mediálta) 4 • At-mediálta gyulladás: At kötődik a BM-hoz, vagy az extracelluláris mátrixhoz; Fc és C mediálta folyamat, chemotaxis, leukocita és monocita beáramlás (C3b and Fc receptorok), proinflammatorikus mediátorok (prostaglandinok, vasodilatátor peptidek és chemotactikus anyagok), szöveti destrukció, lízis. • Pemphigus vulgaris, ANCA okozta vasculitis , akut reumás láz, myasthenia gravis, Graves betegség, insulin-resisztens DM, Goodpasture syndroma • Celluláris dysfunctio: blokkolás (myasthenia-acetilkolin receptor) vagy stimuláció (Graves, TSH receptorok)
III. típusú hiperszenzitivitás (immun-komplex mediálta) 1 • IC képződés: keringésben, cirkuláló IC (CIC) vagy a szövetekben (in situ) • Ag: exogén (microba) és endogén (AI betegségek) • Szisztémás vagy lokalizált (vese, ízületek, bőr kiserei)
III. típusú hiperszenzitivitás (immun-komplex mediálta) 2 • Szisztémás IC betegség • -Akut szérum betegség: múltban volt fontos, nagyobb mennyiségű idegen szérum beadásakor alakult ki, ma nem jelentős, inkább, mint modell érdekes • -fázisok: 1. IC keletkezés a keringésben (1 hét), 2. depositio különböző szövetekben (közepes méretű komplexek enyhe Ag túlsúllyal, magas nyomással történő vér filtráció, folyadék képződés-vese, ízületek), 3. gyulladásos reakció beindítása (10 nap, láz, urticaria, ízületi fájdalmak, nyirokcsomó duzzanat, proteniuria; a mechanizmus hasonlít a II. típushoz. Az eredmény vasculitis, glomerulonephritis és arthritis. • Complement rendszer kulcsszerepe
III. típusú hiperszenzitivitás (immun-komplex mediálta) 3 • Morfológia: akut necrotizáló vasculitis neutrophil infiltrációval • Fibrinoid necrosis: necroticus szövet, complement, IC, plazma fehérjék (fibrin) • Vesében: granularis/electrondenz depositumok (IF és EM) • Akut és krónikus formák: rövid idejű masszív expozíció akut poststreptococcalis GN-ben (gyakran maradék nélkül gyógyul), hosszú idejű, ismétlődő expozíció SLE-ben (progresszív betegség) • Ag nagyon sok esetben nem ismert (membranous GN, vasculitisek)
III. típusú hiperszenzitivitás (immun-komplex mediálta) 4 • Lokális IC betegség (Arthus reakció) • -akut IC vasculitis és fibrinoid necrosis a bőrben lokalizált necrosissal • -experimentalisan indukálható Ag beinjektálásával előzetes szenzibilizáció után • -a vasculitis területében másodlagos thrombosis
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) • Ag aktivált (szenzitizált) T-sejtek, főként CD4+, de CD8+ sejtek is • Környezeti és saját Ag-ek: krónikus gyulladásos betegségek, AI betegségek (főként CD4+ Tsejtek), viralis infekciókat követően CD8+sejt predominancia lehet
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD4+ T-sejtek • Késői-típusú hiperszenzitivitás vagy immunológiai gyulladás • TH1 and TH17 sejtek: előbbi esetben monocyták, az utóbbiaknál granulocyták predominálnak • A CD4+ T-sejtek proliferációja és differenciációja : naiv CD4+ sejtek felismerik az Ag prezantáló sejtek által közvetített fehérjéket (APCs, dendritikus sejtek, makrofágok), IL-2 szekréció, autokrin stimuláció, Ag-responsiv T-sejtek proliferációja. A további differenciációt cytokinek irányítják, melyeket az APC-k és az effektor sejtek maguk képezik (IL-12, IFN- γ -- TH1; IL-1, IL-6, IL-23, TGF-β -- TH17. A kiérett effektor sejtek belépnek a keringésben, de szignifikáns memória sejt populáció is marad)
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD4+ T-sejtek • Effektor T-sejtek: ismételt Ag expozíció, IFN-γ szekréció TH1 sejtek által, makrofág aktiváció (növekedett fagocitózis képesség, killing, Agprezentáció és cytokin szekréció, mely elősegíti a gyulladást). Elhúzódó, fokozott aktiváció: szövetkárosodás. • TH17 sejtek: cytokinek granulocytákat és monocytákat is aktiválnak
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD4+ T-sejtek • A késői-típusú hiperszenzitivitás klasszikus példája: tuberculin reakció • -PPD (M. tuberculosis fehérje derivatuma) intracutan inoculatio érzékenyített személybe: vörös elszíneződés és induratio 8-12 óra múlva, csúcs 24-72 óránál. • -Mononuclearis sejt akkumuláció (CD4+ T-sejtek, makrofágok) venulák körül (perivascular cuffing), cytokin-mediálta endothel aktiváció, hypetrophia.
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD4+ T-sejtek • Nem-degradálható Ag (tuberculosis, idegen test): 2-3 hét alatt megváltozik a makrofágok morfológiája—epithelioid sejtek, granulomatosus reakció fejlődik ki • A granulomatosus gyulladás kifejezett makrofág aktivációval és cytokin produkcióval jár együtt • Contact dermatitis egy másik példa: vesicula képződés
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD8+ T-sejtek • • • • •
Cytotoxicus T-sejtek ölnek Ag-t expresszáló sejteket Szövetdestrukció CTL-k által: -I. típusú DM -graft rejectio (hisztokompatibilitási Ag-ek), -virus infektált sejtek- I. osztályú MHC (hepatitis): eliminálja a fertőzést, de szövetdestrukció történik • tumor rejectio
IV. típusú hiperszenzitivitás (T-sejt mediálta) CD8+ T-cells • Perforinok, granzyme (lysosoma-szerű granulumok, preformált mediátorok) • Felismerés után perforin-granzyme-serglycin komplex kibocsátása: endocytosis, perforin elősegíti a granzyme leválását a komplexről, caspasok hasítása és aktiválása, apoptosis indukció Fas liganddal együtt (homologia TNF-el) • Emellett IFN-γ szekréció: virus infekciót és kontakt Ag expozíciót követő késői reakció
Autoimmunitás • AI betegségek: 1-2 % (USA) • Autoantitestek: AI betegség nélkül egyébként egészségesnek imponáló egyénekben a vérben kimutathatók (idősek, illetve szöveti sérülést követően- a fiziológiás eltávolítás) • Pathológiás autoimmunitás: 1. specifikus immunreakció jelenléte saját Ag ellen, 2. van rá bizonyíték, hogy ez primer jelenség, megelőző szövetdestrukció nélkül, 3. az adott betegségnek más oka nem mutatható ki • Gyakran ismeretlen „saját” Ag: immun-mediálta gyulladásos betegség • Szerv-specifikus (I. típusú DM) és szisztémás betegségek (SLE)
Immunológiai tolerancia • Egy Ag-re való reakcióképtelenség • „Ön”-tolerancia: a folyamatosan képződő önreaktív lymphocyták eliminációja vagy inaktivációja • Centrális (thymus-T sejtek, csontvelő-B sejtek) és perifériás tolerancia
Centralis tolerancia • T-sejtek: thymusban negatív selectio (apoptosis), AIRE protein; CD4+ T-sejtek egy része: apoptosis helyett autoregulatorikus sejt • B-sejtek: csontvelőben normálisan receptor editing, elkerülni az autoreaktivitást, ha ez nem sikerül-apoptosis
Peripheriás tolerancia • Anergia: costimuláló szignálok hiánya (CD28), CD28-cal homológ molekulák gátló szerepe • Suppressio regulatorikus T-sejtek által (CD25, Foxp3-mutáció) • Deléció aktiváció-indukált sejthalállal (CD4+ Tsejtek) • immun-privilégizált helyek (here, szem, agy)
Az autoimmunitás mechanizmusai Áttekintés • Hajlamosító gének átöröklése: az ön (auto)tolerancia lerombolása • Környezeti tényezők (trigger-ek): infekció, szöveti destrukció – autoreaktív lymphocyták aktiválódása • Genetikai háttér: ikrek (főként monozygoták) • A legtöbb AI betegség: komplex multigénes betegség
Autoimmunitás-hajlamosító gének • HLA: bizonyos MHC allélek befolyásolhatják a T-sejtek negatív szelekcióját a thymusban vagy a regulatórikus T-sejtek kifejlődését • Nem-MHC gének: egy részül betegség-specifikus de lehetnek több betegséggel is összefüggésben (befolyásolva az immunregulációt és auto-toleranciát). • PTPN-22: IDDM, RA és mások, leggyakoribb • NOD-2: Crohn betegség • IL-2 receptor (CD25) és IL-7 receptor α lánc: sclerosis multiplex
Autoimmunitás-infekció • 1. Infekciók felül-regulálhatják a ko-stimulatorok aktivitását az Ag- prezentáló sejteken (APC) • 2. Néhány microba expresszálhat antigeneket, melyek aminosav sorrendje megegyezik saját antigénekkel: molekuláris mimikri (rheumás szívbetegség) • Polyclonalis B-sejt aktiváció vírusok által (EBV, HIV)autoantitestek • Az infekció indukálta szöveti sérülés megváltoztathatja és felszabadíthatja a saját Ag-eket • Az infekciók paradox szerepe: protektív betegséggel szemben (fejlett országok-egyre több AI beteg, állatmodell-IDDM)
AI betegségek általános jellemzői • Perzisztálás és progresszió: belső amplifikációs hurkok, epitóp „terjedés” • Különböző immunválasz-különböző effektor sejtek és morfológia: TH1 válasz-destruktív macrophag-dús gyulladás, citotoxikus At reakciók, melyek complement aktiváció és Fc receptorhoz kötődés kapcsán szöveti destrukciót okoznak; TH17 válaszneutrophil és monocyta jellegű gyulladás • Klinikai, pathológiai és szerológiai átfedések
SYSTEMÁS LUPUS ERYTHEMATODES (SLE) • A multiszisztémás AI betegségek prototípusa • Krónikus, remittáló és relabáló, gyakran lázzal járó betegség, melyet főleg bőr, ízületi, vese és szerozális membránokat érintő eltérések jellemeznek • Változatos klinikai manifesztációk: komplex kritériumrendszer • Magas prevalencia: 1:2500 bizonyos populációkban • Női predominancia (nő/ffi arány: 9:1 fogamzóképes korban, 2:1 gyermekkorban és 65 felett). USA-ban: 2-3x gyakoribb feketéken és latin-amerikaiak között, mint fehérekben • Általában a 20-30-as években kezdődik
SLE-kritériumok
Autoantitestek SLE-ben • Antinuclearis antitestek (ANA): • -1.DNS, 2.hisztonok, 3.RNS-hez kötött non-hiszton fehérjék, 4.nucleolaris Ag-ek • -direkt immunfluorescence mikroszkópiával (IF) detektálhatók: különböző mintázatok (homogén-diffúz, szegély vagy perifériás, foltos, nucleolaris) • -szenzitív, de nem specifikus teszt (más AI betegségek, normál egyéneknél 5-15%-ban lehetnek, életkorral növekvően) • Kettősszálú DNS elleni és az ún. Smith (Sm) antigén lényegében diagnosztikus SLE-re
Autoantitestek SLE-ben • Vérsejtek ellen: vvt-k, lycyták, tct-k • Antiphospholipid At-ek: a lupusos betegek 40-50%-ában. • -phospholipidekkel komplexet alkotó fehérjék ellen termelődnek (prothrombin, annexin V, β2-glycoprotein I, protein S, protein C) • -phospholipid–β2-glycoprotein komplex elleni AT a syphilis szerológiában használt cardiolipin antigenhez is kötődik, ezért lupusos betegeknek lehet fals-pozitív syphilis tesztjük • -Néhány ilyen antitest interferál in vitro alvadási tesztekkel, mint pl. partialis thromboplastin idő (lupus anticoagulans) • -secunder antiphospholipid antitest syndroma: thrombosis, nem vérzés (abortus, cerebralis, ocularis ischaemia)
SLE-etiológia és pathogenesis genetikai faktorok • Számtalan auto-At: az auto-tolerancia fenntartásának képtelensége • Családtagok (nincs tünet, csak At-ek) • Monozigóta ikrek : nagy concordancia (>20%, összevetve 1-3% dizygótákban) • Specifikus MHC-DQ allélek: a-dsDNS, a-Sm és antiphospholipid At-ek • C komponensek veleszületett deficienciája(C2, C4, C1q): IC-ek csökkent lebontása, B-sejt tolerancia elvesztése, az apoptotikus testek phagocytosisának zavara (nuclearis komponensek-autoAt-ek)
SLE-etiológia és pathogenesis Immunológiai faktorok • B-sejt –tolerancia zavara • Nucleosomalis antigénekre specifikus CD4+ helper Tsejtek szintén elkerülhetik a toleranciát • B- és dendritikus sejt aktiváció TLR-okon keresztül nucleinsav komponenst tartalmazó IC-ek által(részben immunológiai mimikri, I. típusú interferonok szerepe) • TNF családba tartozó BAFF: B-sejtek fokozott túlélése
SLE-etiológia és pathogenesis környezeti faktorok • UV-fény: apoptosist indukálhat, megváltoztathatja a DNS-t, mely így immunogénné válik (TLR-ok); immunválaszt mediál keratinocytákon keresztül (IL-1 produkció) • Hormonok: női predominancia, fellángolás menses vagy terhesség során • Gyógyszerek: hydralazine, procainamide és Dpenicillamine indukálhat SLE-szerű választ
SLE-a szövetkárosodás mechanizmusa • Főként III-típusú reakció: granularis IC depozíció a szervekben (vese, kiserek) és alacsony complement szint a vérben • Vérsejtek elleni At-ek: opszonizáció és phagocytosis • ANA-k feltehetőleg nem penetrálnak ép sejtekbe, csak sérült, exponált magokat támadnak: elvész a normál kromatin struktúra, homogén haematoxylinvagy LE-testek , LE sejtek (vérben in vitro, phagocyták-régi teszt, pleuralis, pericardialis folyadék)
Klinikai manifesztációk 1 • Akut necrotizáló vasculitis capillarisokban, kis arteriákban és arteriolákban: bármely szervben, krónikus fázisban fibrosis és szűkület • Vese: lupus nephritis; IC depozíció és thrombosis antiphospholipid At-ek miatt; CIC és in situ IC képződés, különböző formák
Klinikai manifesztációk 2 • Bőr: erythema arcon (pillangó forma), végtagokon, törzsön • Urticaria, bullák, maculopapulosus léziók és fekélyek szintén • Napfény: kiváltja vagy fokozza az erythemát • Szövettan: a basalréteg vacuolaris degenerációja, perivascularis gyulladás, necrotizáló vasculitis, IF: Ig és C a DEJ mentén.
Klinikai manifesztációk 3 • Ízületek: enyhe, non-erosiv synovitis kis deformitással (különbözik RA-tól) • KIR: a pathologiai alap nem teljesen világos, legvalószínűbb a kiserek nem-gyulladásos occlusiója intima proliferáció miatt (antiphospholipid At-ek miatti endothel károsodás) • Pericardium, serosalis membránok: akut fibrines gyulladás, később fibrosis-obliteráció; polyserositis
Klinikai manifesztációk 4 • Szív: mindegyik réteg lehet érintett • -Pericardialis érintettség gyakori, myocarditis mononuclearis infiltratumokkal ritka (tachycardia, EKG eltérések). • -Endocardialis, valvularis manifesztációk: diffúz megvastagodás- stenosis és/vagy regurgitáció; az ún. LibmanSacks endocarditis gyakoribb volt a steroidok használatának elterjedése előtt (1-3 mm-es szemölcsös depozitumok a billentyűk bármelyik oldalán). • -felgyorsult coronaria atherosclerosis (közös tradícionális rizikó faktorok, IC-ek és antiphospholipid At-ek; fiatal betegek, hosszan tartó betegség, steroid th.)
Klinikai manifesztációk 5 • Tüdő: főleg pleura érintettség, ritkán alveolaris sérülés, fibrosis, pulmonalis hypertensio • Nyirokcsomók: follicularis hyperplasia miatt nagyobbak, necrotizáló lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto) • Lép: splenomegalia, follicularis hyperplasia, centralis penicilliform arteriák: koncentrikus intima and SI hyperplasia: hagymahéj léziók.
Rheumatoid arthritis • Non-suppuratív proliferatív és inflammatorikus synovitis, mely a porc destrukciójához és ankylosishoz vezet • bőr, erek, szív, tüdő és izmok • Ízületek: pannus képződés (synovialis gyulladásos proliferáció, mely erodálja a porcot) • Bőr: rheumatoid nodulusok (nyomásnak kitett bőrterületek, fibrinoid necrosis körülvéve epithelioid histiocytákkal) • Erek: vasa nervorum és digitalis arteriák (obliteratív endarteritis) • Rheumatoid factor: autoAt-ek(IgM) autolog IgG Fc régiója ellen
Sjögren syndroma • Nyálmirigyek és könnymirigyek immun-mediálta destructiója: keratoconjunctivitis sicca és xerostomia (száraz száj) • Primer (sicca syndroma) és secunder formák (RA, scleroderma, SLE…) • Periductalis and perivascularis lymphocytás infiltratió és fibrosis, először a ductusok reaktív hyperplasiája, majd az acinusok atrophiája; lymphoid folliculusok, rizikó lymphomára • Auto-At-ek: SS-A and SS-B ribonucleoproteinek ellen; RF, ANAk… • Virusok lehetséges pathogenetikai szerepe
Sjögren syndroma • Cornealis, szájüregi és orrüregi epithel károsodás, ulceratio, septum perforatio • Mikulicz syndroma: könny- és nyálmirigy nagyobbodás bármilyen okból, pl. sarcoidosis, leukaemia, lymphoma és más tumorok • Ajak biopsia (kisnyálmirigyek vizsgálata) essentialis a Sjögren syndroma diagnózisában
Systemás sclerosis (scleroderma) • (1) AI eredetűnek tartott krónikus gyulladás, (2) a kiserek kiterjedt károsodása és (3) progresszív interstitialis és perivascularis fibrosis a bőrben és belszervekben • Diffúz scleroderma: bőr+ gastrointestinalis traktus, vesék, szív, izmok és tüdők • Limitált scleroderma: ujjak, alkarok, arc; CREST syndroma (calcinosis, Raynaud's fenomén, oesophagus dysmotilitás, sclerodactilia és telangiectasia)
Systemás sclerosis (scleroderma) • Autoimmun reakciók (CD4+ T-sejtek- cytokinekfibroblast activatio, B-sejtek-autoAt-ek: ANA-k, anticentromer At), vascularis sérülés (microvascularis endothelkárosodás), collagen depositio • Bőr: a progresszió kapcsán kiterjedt collagenisatio, az epidermis elvékonyodik, a dermalis papillák eltűnnek, fixálódás a subcutishoz, ujjak: lekerekednek, zsugorodnak, az arc mimikaszegénnyé, maszkszerűvé válik, ulceratiók, atrophiás elváltozások
Systemás sclerosis (scleroderma) • GI tractus: a lamina muscularis progresszív fibrosisa, GE reflux, malabsorptio • Vese: vascularis laesiók, főleg az interlobaris arteriákban, szövődménye lehet hypertensio • Tüdő: fibrosis (lépesméz tüdő-honeycomb lung), pulmonalis arteriás hypertensio
Transplantatiós immunitás • Felismerés idegenként- kilökődés (rejectio) • Sejt-mediálta immunitás és keringő immunkomplexek • T-sejtek: cellularis rejectio (CD8+ CTL-ek, CD4+ Tsejtek- késői típusú hypersensitivitás • Legfontosabb különbség a donor és a recipiens között: magas polymorfiát mutató HLA Ag-ek • Direkt és indirekt felsimerés
Transplantatiós immunitás • Direkt: MHC I és II a donor szerv APC-k felszínén costimulatorikus molekulákkal együtt (felismerés a szervben illetve a drenáló nyirokcsomókban: CD8+ Tsejt válasz-MHC I, CD4+ válasz: MHC II). Főszerep akut rejectióban. • Indirekt: az MHC Ag-eket a recipiens APC-k prezentálják, melyek az effektor sejtekkel együtt bejutnak a graftba. Főszerep krónikus rejectióban (késői típusú CD4+ T-sejt mediálta hiperszenzitivitás)
Transplantatiós immunitás • B-sejtek: antitest mediálta reakciók- humoralis rejectio • Hiperakut rejectio: preformált antidonor Atek- korábbi veserejectio, többszöri terhesség után apai vagy gyermekből származó Ag-ek ill. ezzel homológ nem-rokon Ag-ek ellen, transfusio az anamnesisben (fvs-ek, tct-k) • Acut rejectio: nincs előzetes szenzitizálódás, fő targetek az erek
Vese rejectio • Hyperakut: extrém ritka, percek- néhány óra. Cyanotikus, foltozott vese, nincs vizelet. Szövettanilag: Ig és C az érfalakban-necrosis és fibrin thrombusok- infarctus • Akut: néhány nap kezeletlen betegnél, de inkább hónapok- évek az immunsuppressio miatt • -akut cellularis: interstitialis mononuclearis infiltratumok, oedema, vérzés, a glomerularis és peritubularis capillarisokban lymphocyták, tubularis sérülés, focalis necrosis. CD8+ sejtek: endothelitis. Jól reagál immunosuppressansokra (cyclosporin).
Vese rejectio • -akut humoralis: antidonor At-ek- necrotizáló vasculitis-extensiv necrosis. Másik forma: proliferatív elváltozás az erekben (endothel, SI, habos macrophagok)-arteriolaris szűkületinfarctus vagy corticalis atrophia (utánozza az atheroscleroticus elváltozásokat, cytokinmediálta). C4d depositio jó indikátora a humoralis válasznak. Kezelés B-sejt depletáló ágenssekkel.
Vese rejectio • Krónikus rejectio: emelkedő fontosság (az akut rejectio jó kezelése kapcsán). Lassan kifejlődő veseelégtelenség, creatinin szint emelkedés a vérben. Vascularis eltérések: intimalis fibrosis a corticalis arteriákban- ischaemiaglomerulus vesztés, tubularis atrophia, interstitialis fibrosis, glomerulusokban egyéb eltérések, pl. BM duplicatio, hegesedés (krónikus transplant glomerulopathia) • HLA matching: fontos, de számba kell venni más körülményeket is; immunosuppressio szerepe (cyclosporin: befolyásolja cytokin gének transcriptioját); rizikó opportunisticus fertőzésekre (EBV és más virusok)
Haemopoetikus sejt transzplantáció • Mikor: haematologiai daganatok, néhány nem-haemopoeticus tumor, aplasticus anaemiák, thalassemiák, immundeficiencia állapotok • Forrás: csontvelő, vér (CD34+ őssejtek mobilizációt követően (CSF-k) • Recipiens: irradiatio, magas dózisú kemoterápia- megfelelő ágy a graftnak
Haemopoetikus sejt transzplantáció • GVH betegség: csv transplantatio, ritkán lymphoid sejtekben gazdag solid szervek trplja (máj). HLA-matching DNS szekvenáló módszerek felhasználásával szükséges. T-sejt mediálta folyamat. • -akut GVHD: napok-hetek; bőr (kiütés), máj (kis epeductusok- icterus), intestinalis epithelialis sejtek (ulceratio-diarrhoea) és immun rendszer. CD8+ CTL-ek és cytokinek.
Haemopoetikus sejt transzplantáció • -krónikus GVHD: kiterjedt bőrléziókbőrfüggelékek elvesztése és fibrosis (hasonlít SS-hoz), krónikus májbetegség icterussal, oesophagus stricturák, a lymphoid szervek involúciója, recurráló- és életet fenyegető infekciók, AI betegségek megjelenése. • A T-sejt reactio előnyei: graft vs leukemia effectus, az EBV-activálta B-sejt klónok supressiója; donor T-sejt transfusio
Immundeficiencia syndromák • Primer immundeficienciák: genetikai háttér, a cellularis és/vagy humoralis immunitást érintik • Szekunder immundeficienciák: daganatok, infekciók, malnutritio, vesebetegség komplikációi, vagy immunsuppressio, irradiatio, vagy chemotherapia mellékhatásai (daganatok és más betegségek) • -defektív lymphocyta érés (csontvelő károsodás), Igok elvesztése (proteinuria vesebetegségben), inadekvát Ig szintézis (malnutritio), lymphocyta depletio (gyógyszerek, infectiok)
AIDS • 2006-ig, a HIV világszerte 60 millió embert fertőzött meg és közel 20 millió felnőtt és gyermek halt meg a betegségben. Mintegy 33 millió ember él HIV fertőzéssel, 65%-uk Afrikában és több, mint 20%-uk Ázsiában • Több, mint 1 millió AIDS esetet jelentettek addig az USA-ban, ahol az AIDS a második vezető halálok 25 és 44 közötti férfiakban, és a harmadik leggyakoribb halálok ugyanilyen korú női populációban
AIDS-epidemiológia • Homoszexuális vagy biszexuális férfiak • Intravénás drogosok • Hemophiliások (akik sok faktor koncentratumot kaptak 1985 előtt) • Vért és vérkészítményeket kapók • Más rizikócsoportok tagjainak heteroszexuális kontaktjai • Anya-gyermek transmissio (transplacentalis, szülés közben, tejjel)
AIDS-etiológia-HIV • Nem-transzformáló humán retrovirus, mely a lentivirus családba tartozik • HIV-I: leggyakoribb típus (USA, Európa, Közép-Afrika), HIV-II (Nyugat-Afrika és India)
AIDS-pathogenesis • Fő targetek: immunrendszer és KIR • Immunrendszer: CD4+ T-sejtek, macrophagok és dendritikus sejtek fertőződnek. Súlyos CD4+ T-sejt vesztés és a túlélő T-sejtek funkció zavara. A virus mucosa felszíneken keresztül és vérrel hatol be, a fertőzés a nyirokszervekben stabilizálódik, ahol kialakulhat egy latencia periódus. • A HIV a sejteket a CD4 molekula, mint receptor és más chemokin receptorok, mint koreceptorok felhasználásával fertőzi meg (gp120-CD4konformáció váltás- gp120-koreceptor kötődés).
AIDS-pathogenesis • Internalizáció után- RNS genom- reverz transcriptio- cDNA- nyugvó sejtben episomalis, osztódó T-sejtekben integrációlátens vagy aktív infectio, replicatio- excesszív bimbódzás- gazdasejt halála • A T-sejt deficiencia egyéb okai: apoptosis, szövetdestrukció lymphoid szervekben, syntitialis óriássejtek képződése (fertőzött sejt kapcsolódik nem-infektálthoz)
AIDS-pathogenesis-KIR • Targetek: monocyták, microglia sejtek. • A virusokat az agyba fertőzött monocyták szállítják • Mechanismus: nem teljesen ismert, a neurologiai deficit feltehetőleg a viralis productumok indirekt hatásának és a microglia sejtek által képzett szolubilis faktoroknak köszönhető (IL-1, TNF, IL-6, nitrogén-oxid gp41 általi indukciója neuronalis sejtekben, direkt neuron károsodás szolubilis gp120 által)
A HIV infectio szokványos lefolyása • 1. akut retroviralis infectio: az infectált Tsejtek elpusztulnak a mucosaban illetve disszeminatio és kifejlődő immunválasz- virus replicatio nyirokcsomókban-acute retroviralis syndroma (torokfájás, myalgiák, láz, fogyás, gyengeség, hasonlít influenza-szerű állapotra). Legfontosabb parameter a terápia elkezdése szempontjából: abszolút CD4+ T-sejt szám
A HIV infectio szokványos lefolyása • 2. középső, krónikus fázis: általában asymptomaticus: nyirokcsomók és a lép a helyei a folyamatos HIV replicatiónak és sejt destructionak. Minor opportunisticus infectiok lehetősége (oralis, vaginalis candidiasis, herpes zoster, tuberculosis) • 3. klinikai AIDS: összeomló védekezés, drámai virus plazma szint emelkedés, életet veszélyeztető betegség. Átlagos progressziós idő nem kezelt betegeknél: 7-10 év
AIDS- opportunista infectiók • Általában látens, nem teljesen eradikált infectiók fellángolása, reaktivációja • Pneumocystis jiroveci pneumonia • Candidiasis: oralis candidiasis lehet az első jele az immunologiai decompensatiónak • CMV: disseminált is lehet, de gyakrabban szem (chorioretinitis) és GI tractus érintettsége (esophagitis, colitis)
AIDS- opportunista infectiók • Disseminált atypusos mycobacterialis infectiók (M. avium-intracellulare), klasszikus tbc • Cryptococcosis: meningitis • Toxoplasma gondii: encephalitis és a KIR körülírt lézióinak 50%-a • JC virus: progresszív multifocalis leukoencephalopathia • Herpes simplex virus: mucocutan ulceratiok (száj, oesophagus, genitalis, perianalis régió) • Persistáló diarrhoea: protozoonok (sporodia), enterális bacteriumok (Salmonella, Shigella)
AIDS- tumors • • • •
25-40 % kezeletlen betegeknél Oncogen DNS virusok: HHV-8/KSHV, EBV, HPV (latens virusok) Kaposi sarcoma: vascularis tumor; sporadikusnál agresszívebb B-sejtes lymphomák: szisztémás, primer KIR és testüregi lymphomák; általában agresszív B-sejtes lymphomák. Elhúzódó polyclonalis B-sejt aktiváció és transformatio monoclonalis proliferatióba • HPV-kapcsolt carcinomák: cervix és analis carcinoma
AIDS-therapia • Antiretroviralis gyógyszerek: target a viralis reverz transcriptase, protease, integrase • highly active antiretroviral therapy (HAART) vagy combination antiretroviral therapy: drámai javulás: mortalitás; csökkent incidencia: Pneumocystis infectio és Kaposi sarcoma; toxicitás és paradox immun reakciók.
