IDIOPATHIÁS INFLAMMATORICUS MYOPATHIÁK Dr. Dankó Katalin, MTA doktora Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék
Idiopathiás inflammatoricus myopathiák karakterisztikus tünet: IZOMGYENGESÉG gyakoriság incidencia 2,8-7,7/millió prevalencia 5-10/millió férfi: nı arány PM 1: 1, DM: 1: 2, IBM 3: 1 kor: DM bimodális eloszlás (5-10 és 45-50) PM 45-60 év IBM >50 év rassz: feketékben gyakoribb
Idiopathiás inflammatoricus myositisek 1887 Wagner Polymyositis 1891 Unverreicht Dermatomyositis 1903 Steiner Izomgyengeség lehet bırtünet nélkül is Pseudotrichinosis, menopausalis muscularis dystrophia, késıi kezdető progresszív muscularis dystrophia 1916 Stertz Tumorhoz társuló myositis 1948 Hench Kortikoszteroid terápia RA-ben 1951 Shy Cortisone terápia elsı sikeres alkalmazása 1950 Christensen Izombiopszia: diagnózis 1975 Bohan, Peter Diagnosztikus kritériumrendszer Klinikopathológiai klasszifikáció 1983 Mathews Anti-Jo-1 antigénje: a hisztidil tRNS szintetáz 1984 Arahata, Engel Pathomechanizmus különbözısége Bronner IM. Arch Neurol, 2004. 1991 Dalakas Zárványtestes myositis
Klinikopathológiai klasszifikáció primer, felnıttkori PM primer, felnıttkori DM malignus tumorral társuló myositis (CAM) juvenilis DM vagy PM (JDM, JPM) overlap myositis: egyéb kötıszöveti betegséggel társul (OM) zárványtestes myositis (IBM) egyéb: eosinophil myositis, myositis ossificans, focalis myositis, giant cell myositis, amyopathiás dermatomyositis (ADM)
Etiológia genetikai predispozíció • családi halmozódás nem jellemzı, de halmozódhat elsıfokú rokonok között • gyakoribb elıfordulás bizonyos etnikai csoportokban • HLA-asszociáció: A1, B8, DR3, DR5, DR7 • HLA-DRB1*0301 és HLA-DQA1*0501 HLA-DQA1*0501: afroamerikai-, és mexikói-amerikai populációban Japán: HLA-DQA1*0102, *0103, DQA1*0501 - védı hatású! • JDM: TNF-308A polimorfizmus környezeti ágensek • infektív: Coxsackie B1, HIV, HTLV-1, HBV, influenzavírus, echovírus, adenovírus, Toxoplasma, Borrelia • UV-fény
Patomechanizmus - PM macrophagok: muscularis autoantigének prezentációja, pro-inflammatorikus citokinek a szenzitizált CD8+ cytotoxikus T-sejtek adhéziós molekulák segítségével az endothelhez kapcsolódnak és az izomsejtekhez migrálódnak → endomysiális infiltráció aktivált T-sejt proliferáció: IL-2, IFN-γγ expresszió → további macrophag aktiváció α, IL-1β, TNF-α α, IL-6 → cytokinek: IL-1α izomsejtek felszínén az MHC-I és -II, CAM expresszió ↑ Tc-sejtek: korlátozott TCR V-gén használat
Patomechanizmus - PM II. A Tc sejtek és az izomrostok között szoros interakció „immunológiai szinapszis” alakul ki. Az infiltráló CD8+ T-sejtek károsítják az izomrostokat: – perforin és szekréció-dependens mechanizmus-ok (TNF-α, oxigéngyökök, NO)
IFN- γ, TNF-α: közvetlenül is károsítják az izomrostokat. Anti-inflammatorikus citokinek: IL-4, IL-10, TGF-β IL-8, MCP-1, MIP-1α, RANTES
Patomechanizmus - DM az immunfolyamat az intramuscularis microvasculatura ellen irányul perivascularis infiltráció: CD4+ T-helper sejtek, B-lymphocyták, macrophagok CD4+ T-helper sejtek által mediált citokin mechanizmusok és Bsejtek által kiváltott humorális mechanizmusok (komplement és MAC = C5b-C9 depozíció) → endothelsejtek necrosisa angiopathia, krónikus ischaemia → izomrostatrophia Bır: perivascularis infiltratum T-sejtekben nem mutatható ki korlátozott TCR V-gén használat Kemokinek: gyulladásos sejtek toborzása, fibrosis Anti-inflammatorikus citokinek: IL-4, IL-10, TGF-β
Dermatomyositis immunpathologiája
M.C. Dalakas / Neuromuscular Disorders 16 (2006) 223–236
Tünetek kezdet PM: fokozatos, 3-6 hónapos bevezetı szakasz DM: a bırtünetek megelızhetik (40%) az izomgyengeséget, de hetekkel-évekkel követhetik is izomtünetek • szimmetrikus izomgyengeség az alsó és/vagy felsı végtagok proximalis izmaiban • nyak hajlítóizmai is érintettek lehetnek • distalis izomgyengeség ritka, kórlefolyás során a késıbbiekben jelentkezhet • izomfájdalom és -érzékenység • mimikai és ocularis izomzat megkímélt
Bırtünetek PATHOGNOMIKUS Gottron papula: vörhenyes papula (MCP és IP ízület felett) Gottron jel: szimmetrikus, vörhenyes macula (IP ízületek dorsalis oldala, olecranon, patella, medialis malleolus felett) KARAKTERISZTIKUS Heliotrop rash: periorbitalis erythema a szemhéjakon, oedema kísérheti Periungualis teleangiectasia Facialis erythema V-jel: macularis erythema (mellkason, ruhakivágásnak megfelelıen)
Ritkább bırtünetek calcinosis: • ritkán van jelen a betegség kezdetén (JDM) • bırben, intramuscularisan mechanikus kéz: hyperkeratotikus eruptiók a tenyér lateralis felszínén (anti-szintetáz aat-k) szimmetrikus macularis erythema teleangiectasiák poikiloderma, hypo- és hyperpigmentáció subepidermalis bullák, felszínes erosiók panniculitis, urticaria, ichtyosis hajhullás, viszketés
Gottron-papula
Gottron-jel
Calcinosis
Extraskeletalis érintettség gastrointestinalis rendszer • eosophagus → dysphagia, odynophagia • gastro-eosophagealis reflux • csökkent motilitás → obstipatio oropharynx → dysphagia, félrenyelés gégeizmok → dysphonia légzıizmok (rekesz, mellkasfal) → dyspnoe szívizomzat • ingerképzési és -vezetési zavarok • pangásos szívelégtelenség • pericarditis, myocarditis
Extramuscularis érintettség arthralgia/arthritis • szimmetrikus, non-erozív • térd, csukló, MCP, PIP Raynaud-szindróma interstitialis tüdıbetegség (ILD) • asymptomaticus • dyspnoe (terhelésre), improduktív köhögés, hypoxia • interstitialis pneumonitis, bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, pulmonaris capillaritis általános tünetek: rossz közérzet, hıemelkedés, láz, anorexia, fogyás, kimerültség
Diagnózis I. Bohan és Peter diagnosztikus kritériumrendszere proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége harántcsíkolt izomzatra jellegzetes enzimek szérumszintje emelkedik: CK, LDH, AST, ALT, aldoláz karakterisztikus EMG triász: • kis amplitúdójú, polifázisos hullámok • magas frekvenciájú tüskék • spontán fibrilláció és pozitív meredek hullámok
izombiopszia pozitív kórszövettani lelete(m. biceps brachii v. m. quadriceps femoris): • • • •
mononuclearis sejtes infiltráció phagocytosis, necrosis izomrostok degenerációja és regenerációja kötıszövet felszaporodása
DM esetén karakterisztikus bırelváltozások
Diagnózis II. fizikális vizsgálat: • izomzat hypotrophia, atrophia elıfordulhat • izomtónus, izomerı csökkent az érintett izmokban • sajátreflexek kp. élénkek • izomérzékenység laboratóriumi eltérések: • gyulladás nem specifikus jelei: We ↑, CRP ↑ • leukocytosis, thrombocytosis • CK normális 5-50x-re emelkedhet: dg és követés • C3- és C4 ↑
Diagnózis III. Légzésfunkció EKG Echocardiographia Képalkotó eljárások Izomérintettség kiterjedésének meghatározása: UH, MRI MRI: diff.dg., biopszia helyének kiválasztása – Aktivitás: zsírszuppressziós T2-súlyozás – Krónikus fázis: T1-súlyozott felvételek
MRtg és HRCT: ILD pontosabb megítélése MR spektroszkópia, 31P: foszfát metabolitok Tc-pirofoszfát-scintigraphia
Izomenzimek aktivitása (Se) Kreatin-kináz (CK) – 5-50x-re nıhet – kezelés elindítására gyorsan reagál
Laktát-dehidrogenáz (LDH) – 5-10x-re emelkedhet – értéke lassan rendezıdik
GOT GPT Aldoláz
Electromyographia Karakterisztikus EMG triász: kis amplitúdójú, polifázisos hullámok magas frekvenciájú tüskék spontán fibrilláció és pozitív meredek hullámok
Izombiopszia M. biceps brachii v. m. quadriceps femoris Szövettan:
mononuclearis sejtes infiltráció phagocytosis, necrosis izomrostok degenerációja és regenerációja kötıszövet felszaporodása
Perimysialis infiltráció - DM
Endomysialis infiltráció - PM
Izomrostok focalis inváziója
Necrosis, fibrosis
MHC-I expresszió vizsgálata
Aktivitás és károsodás aktivitás: akut gyulladás → revezibilis tünetek globális betegségaktivitás: VAS izomerı: MMT fizikális funkció: HAQ, CHAQ, C-MAS laboratóriumi eltérések: CK, LDH, GOT, GPT, aldolase bır, gastrointestinalis, pulmonalis, cardialis, és ízületi érintettség felmérése károsodás: irreverzibilis anatómiai, élettani, pathológiai elváltozások (atrophia, fibrosis) - szérum kreatinin szint, T1-súlyozott MRI, biopszia terápiás válasz és prognózis optimális megítélése
Differenciáldiagnózis toxikus myopathiák: • hydroxychloroquin, d-penicillamin • colchicin, vincristin • hydralazin, procainamid, ACE-i • phenytoin • statinok, clofibrat • ketokonazol, zidovudin, szulfonamidok • rifampicin • quinidin • alkohol
Differenciáldiagnózis II. metabolicus myopathiák: Cushing-kór, hypoés hyperthyreosis fibromyalgia, polymyalgia rheumatica sarcoidosis SLE trichinosis myasthenia gravis, amyotrophiás lateralsclerosis izomdystrophiák, spinalis izomatrophia McArdle-szindróma szteroid myopathia
Immunszerológiai eltérések anti-nuclearis antitestek (ANA): 50-90% rheumatoid factor (RF): 10% myositis asszociált autoantitestek (MAA) • egyéb szisztémás autoimmun betegségekben és overlap szindrómákban is kimutathatók myositis specifikus autoantitestek (MSA) 30% • egy betegben egyféle MSA van jelen, a betegség lefolyása során mindig ugyanaz az MSA mutatható ki • hónapokkal a myositis aktiválódása elıtt megjelennek, szérumszintjük korellál a betegség aktivitásával
Myositis specifikus autoantitestek Autoantitest anti-JO-1 anti-PL-7 anti-PL-12 anti-OJ anti-EJ anti-SRP anti-Mi-2
Autoantigén Gyakoriság hisztidil20-30% treonil<5% alanil<5% izoleucil<5% glicil<5% tRNS-szintetáz SRP <5% 218 kDa 5-10% helikáz
Alcsoport PM/DM PM/DM PM/DM PM/DM PM/DM PM DM
Myositis asszociált autoantitestek Autoantitest anti-PM/Scl anti-Ku anti-Ro anti-La anti-U1RNP anti-U2RNP anti-U3RNP
Autoantigén Gyakoriság Alcsoport nucleolaris 5-10% scleromyositis protein complex DNS kötı protein <5% myositis-scleroderma overlap RNS protein 25% Sjögren-sy RNS protein 15% Sjögren-sy U1 small nuclear 12% myositis-scleroprotein derma overlap U2 small nuclear <2% myositis-SLE protein overlap U3 small nuclear 1% protein
Immunszerológiai klasszifikáció Tüneteikben, kórlefolyásukban, patomechanizmusukban, prognózisukban egymástól lényegesen eltérı alcsoportok: myositis specifikus autoantitest (MSA) pozitív myositis asszociált autoantitest (MAA) pozitív MSA- és MAA negatív
Anti-synthetase autoantibodies
Leggyakoribb immunszerológiai alcsoportok jellemzıi AUTOANTITEST anti-JO-1
anti-SRP Tünetek ILD, arthralgia/ myalgia, arthritis, láz, cardialis Raynaud, érintettség mech. kéz HLA DR3, DRw52 DR5, DRw52 Terápiás válasz mérsékelt gyenge (glükokortikoid) Prognózis rossz rossz
anti-Mi-2 heliotrop rash, Gottron-papula, V-jel DR7, DRw53 jó kedvezı
Overlap myositis a myositis más szisztémás autoimmun betegség tüneteivel, immunológiai eltéréseivel társul SLE, RA, scleroderma, Ss, MCTD a PM gyakoribb overlapként, mint a DM a myositis enyhe, de ciklikus lefolyású glükokortikoid terápiára jól reagál kedvezı prognózis: az 5 éves túlélés 90% feletti
Juvenilis myositisek betegség kezdete: < 18 év leggyakoribb DM-85%, PM-10%, CAM-6% ↔ felnıttekben DM-35%, PM-25%, CAM-15%, IBM-15% tumorral való társulás, IBM ritka hisztopathológiai eltérések azonosak a felnıttkori myositisekéhez ILD, cardialis érintettség ritka calcinosis elıfordulása gyakoribb kedvezıbb prognózis ritka szövıdménye: lipodystrophia
Tumorral társult myositis rosszindulatú daganatok elıfordulásának RR-ja DMben 3-szoros, PM-ben 1,3-szeres, legnagyobb a myositis diagnózisát követı 1 éven belül széles spektrum: ovariumcc., gyomorrák, tüdırák, emlırák, lymphomák terápiarezisztens, súlyos bırtünetek, We ↑, mérsékelten emelkedett vagy normális CK, immunszerológiai eltérések hiányoznak kortól, nemtıl függıen tumorkutatás minden betegben: fizikális vizsgálat, teljes vérkép, vizelet és székletvizsgálat, nyirokcsomó régiók vizsgálata, RDV, Mrtg, nıgyógyászati vizsgálat
Inclusion body myositis (IBM) férfi: nı arány 3: 1, betegek 80%-a 50 év feletti pathológia: intracytoplasmaticus zárványtestek (EM) klinikum: •betegek felében a distalis izmok is érintettek •gyakran aszimmetrikus •fıleg az alsó végtag érintett, kifejezett hypotrophiával •dysphagia a betegek 60%-ban van jelen •arthralgia, Raynaud-szindróma csak ritkán fordul elı •CK normális vagy minimálisan emelkedett prognosis: 5-éves túlélés 90% felett, de gyakori a maradandó károsodás
Amyopathiás dermatomyositis (ADM) DM tipikus bırelváltozásai izomgyengeség és CK emelkedés kialakulása nélkül (min. 2 év) UH, MRI, EMG, izombiopszia a betegek egy részében szubklinikus izomérintettséget tár fel ANA pozitivitás 50%-ban, de MSA és MAA negatívak szisztémás terápiát igényel
Terápia Cél: az acut izomkárosodás, hosszú távon az ízületi kontraktúrák kialakulásának megakadályozása, a relapsusok megelızése, az életminıség javítása ELSİ VONALBELI TERÁPIA: glükokortikoidok • 1-2 mg/kg/die az izomerı és CK érték rendezıdéséig (ált. 4-8 hét) • havonta 5-10 mg-mal csökkentjük a dózist a szükséges legalacsonyabb értékig • 30 mg/kg/dosi IVMP, 3x • mellékhatások: hypertonia, osteoporosis, cataracta, myopathia
Másodvonalbeli szerrel kiegészítendı a terápia: a beteg általános állapota gyorsan romlik súlyos dysphagia, dysphonia extramuscularis érintettség: ILD, vasculitis elsıvonalbeli terápiára refrakter esetek anti-szintetáz aat (anti-Jo-1) pozitív betegek glükokortikoid dózisának mérséklése kívánatos az elsı tünet jelentkezése és a terápia indítása között több mint 9 hónap telik el
Másodvonalbeli szerek I. Azathioprin kezdı dózis: 25-50 mg/die, max. dózis 300 mg/die glükokortikoid dózisának csökkentése Cyclosporin A 2,5-7,5 mg/kg/die súlyos izomgyengeség, szervi manifesztációk Methotrexat kezdı dózis: 7,5 mg/hét, hetente 2,5 mg-mal emelhetı 25 mg/hét max. dózisig ízületi érintettség Cyclophosphamid kezdı dózis 50 mg/die ILD
Másodvonalbeli szerek II.
IVIG • 1 g/kg/die/havonta 3 napig • súlyos izomgyengeség, súlyos bırtünetek, szervi érintettség Plasmapheresis
Terápiás lehetıségek PM/DM-ben
M.C. Dalakas / Neuromuscular Disorders 16 (2006) 223–236
Terápia Bırtünetek fényvédık: fényérzékeny “rash” kezelése, megelızése hydroxychloroquin: <6 mg/kg/die súlyos bırtünetek: Mtx, mycophenolat mofetil, IVIG calcinosis: diltiazem, sze. sebészi terápia Arthralgia/itis NSAID methotrexat Súlyos dysphagia nasogastricus szonda, parenteralis táplálás Cardialis érintettség antiarrythmiás szerek, pacemaker
Terápia egyéb • GOR, git dysmotilitás: H2-receptor blokkoló, proton pumpa inhibitor, prokinetikus szerek • osteoporosis profilaxis és terápia: Ca, D-vitamin, biszfoszfonát diéta: fehérjedús étkezés fizioterápia: • akut fázisban: passzív range of motion • gyulladás mérséklıdésével: aktív range of motion, izometrikus gyakorlatok • remisszióban: izotóniás gyakorlatok, aerob testmozgás
Gondozás kezdetben 2-3 hetente, majd havonta inaktív fázisban lévı betegek negyedévente, félévente vizsgálatok: izomerı, CK, LDH testsúly, sze. máj- és vesefunkció tumorkutatás
Kórlefolyás, szövıdmények Kórlefolyás típusai: acut-fulmináns, monofázisos, remissing-relapsing remissziós ráta: 25-60 % relapsus ráta 6-60 % Szövıdmények: légzési elégtelenség: ILD, aspirációs pneumonia cardialis: szívelégtelenség ízületi contracturák, reziduális izomgyengeség Halálokok: súlyos fokú izomgyengeség tüdı- és cardialis érintettség immunszuppresszív terápia szövıdményei
Prognózis 5 éves túlélés: PM és DM 80% feletti, OM 90% felett IBM 90% (de! maradandó károsodás), CAM 60% Kedvezıtlen prognosztikai faktorok: idıskor férfi nem afro-amerikai rassz ILD, dysphagia, dysphonia, cardialis érintettség anti-JO-1, anti-SRP pozitivitás diagnózis/terápia elindításának késése inadekvát kezelés
