Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 1
04/2007:0348
HYPROMELLOSUM Hipromellóz DEFINÍCIÓ Hidroxipropilmetilcellulóz. Részlegesen O-metilezett és O-(2-hidroxipropilezett) cellulóz. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér, sárgásfehér vagy szürkésfehér por, illetőleg szemcsék; a szárított anyag nedvszívó. Oldékonyság: forró vízben, acetonban, vízmentes etanolban és toluolban gyakorlatilag nem oldódik. Hideg vízben, kolloid oldatot képezve, oldódik. AZONOSÍTÁS A. Az anyag 1,0 g-ját főzőpohárba töltött 100 ml R víz felületén egyenletesen eloszlatunk; a por egyenletes eloszlását a vízfelületen – szükség esetén – a pohár felső részének enyhe ütögetésével segítjük elő. 1-2 percig állni hagyva a poranyag összeáll a felületen. B. Az anyag 1,0 g-ját 100 ml forrásban levő R vízben eloszlatjuk, és a csapadékos folyadékot 25 mm-es keverőmágnessel kevertetjük: híg pép keletkezik és a részecskék nem oldódnak. A pépet ezután, mágneskeverést alkalmazva, 10 °Cra hagyjuk lehűlni: tiszta vagy enyhén zavaros – a viszkozitás fokától függő sűrűségű – oldat keletkezik. C. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 0,1 ml-éhez R tömény kénsav 70 %m/m töménységű oldatának 9 ml-ét adjuk, összerázzuk és folyadékot vízfürdőn pontosan 3 percig melegítjük, majd jeges vízfürdőben késedelem nélkül lehűtjük. A folyadékot ezután óvatosan 0,6 ml R ninhidrin–oldattal elegyítjük, összerázzuk és 25 °C-on állni hagyjuk. Az oldat előbb vörös színű lesz, majd 100 percen belül bíborszínűre változik. D. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 2-3 ml-ét vékony rétegben üveglapra
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 2
öntjük. A víz elpárolgása után az üveglapon összefüggő, tiszta film képződik. E. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat pontosan 50 ml-ét főzőpohárba mért pontosan 50 ml R vízhez elegyítjük, és az oldatba hőmérőt merítünk. Az oldatot fűtőlapos mágneskeverőn kevertetve melegítjük, hőmérsékletét percenként 2-5 °C-al emelve. Meghatározzuk azt a hőmérsékletet, amelynél az oldat zavarossága növekedni kezd; ezt a hőfokot flokkulációs hőmérsékletnek nevezzük. A flokkulációs hőmérséklet 50 °C felett legyen. VIZSGÁLATOK S oldat. A vizsgálandó anyag szárított anyagnak megfelelő 1,0 g mennyiségét keverés közben 50 g, 90 °C-ra melegített R szén-dioxid-mentes vízbe mérjük. Lehülés után a keveréket R szén-dioxid-mentes vízzel 100 g-ra kiegészítve, az anyag teljes oldódásáig kevertetjük. Az oldat külleme. Az S oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a III. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín– mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3): 5,0 – 8,0. Az S oldatot vizsgáljuk. A vizsgálatot 20±2 °C hőmérsékleten végezzük és a pH értéket az érzékelő bemerülése után 5±0,5 perccel olvassuk le. Nehézfémek (2.4.8/F): legfeljebb 20 ppm. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom–mértékoldat (10 ppm Pb) felhasználásával készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 5,0%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 100–105 °C-on 1 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 1,5%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyek a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos, ellenőrző paramétereiként ismeretesek.A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok vizsgálata. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszer minőségéhez azáltal, hogy növeli
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 3
az előállítási eljárás megbízhatóságát. Az itt idézett ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak ilyen célra, de más módszerek is alkalmazhatók Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az alkalmazott ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátságok a hipromellózra, mint kötőanyagra, viszkozitást növelő ágensre vagy filmképző anyagra vonatkozhatnak. Látszólagos viszkozitás: a névleges érték 80 – 120%-a olyan hipromellóz mintákra vonatkozóan, amelyek viszkozitása 600 mPa·s-nál kisebb (1. Módszer); a névleges érték 75 – 140%-a olyan minták esetén, amelyek viszkozitása 600 mPa·s vagy afölötti (2. Módszer). 1. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa·snál kisebb. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 4,000 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 200,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 percenkénti fordulatszámmal 10-20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával letisztítjuk, majd a keverést további 20-40 percig folytatjuk, egy 10 °C-on tartott hűtő-vízfürdőbe merítve a lombikot. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 200,0 g-ra állítjuk. Az esetleg a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Az esetlegesen megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el. Meghatározzuk az így kapott oldat viszkozitását; ecélra a kapilláris viszkoziméteres módszert alkalmazva (2.2.9) kinematikai viszkozitást (ν) számolunk. Külön meghatározzuk az oldat sűrűségét (ρ) (2.2.5), és kiszámoljuk a dinamikai viszkozitást (η), η = ρν. 2. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa·s vagy nagyobb.. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 10,00 g szárított anyagnak megfelelő, mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 500,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 percenkénti fordulatszámmal 10-20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával letisztítjuk, majd a keverést további 20-40 percig folytatjuk, egy 10 °C-on tartott hűtő-vízfürdőbe merítve a lombikot. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 200,0 g-ra állítjuk. Az esetleg a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Az esetlegesen megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el Rotációs viszkoziméterrel 20±0,1 °C-on meghatározzuk az oldat viszkozitását (2.2.10). Készülék: egyhengeres, orsós viszkoziméter.
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 4
Rotorszám, fordulatszám és számítási szorzó: a 0348.-1. táblázatban foglalt körülményeket alkalmazzuk.
0348.-1. táblázat Névleges viszkozitás* (mPa·s) 600 –tól 1400 alattig
Rotorszám
Szorzószám
3
Fordulatszám (r/perc) 60
1400-tól 3500 alattig
3
12
100
3500-tól 9500 alattig
4
60
100
9500-tól 99 500 alattig
4
6
1000
99 500 vagy nagyobb 4 *a névleges viszkozitás a gyártó leírásán alapul
3
20
2000
A mérés megkezdése előtt az orsót 2 percig forgásban tartjuk. Az egymást követő mérések között 2 perces nyugalmi időt hagyunk. A mérést kétszer megismételjük és a három leolvasás középértékét vesszük. A szubsztitúció foka. Gázkromatográfia (2.2.28). Készülék: – reakcióedény: 5 ml-es nyomásbiztos üvegcse, amely 50 mm magas, a szájánál 20 mm külső és 13 mm belső átmérővel, az üvegcse nyomásbiztos, teflonborítású butilkaucsuk membrándugóval zárható; a légmentes zárást alumíniumkupakos zárósapka vagy más szorosan záró rendszer biztosítja; – fűtőberendezés: a fűtőegység négyzetes alumínium tömb, 20 mm átmérőjű, 32 mm mély lyukakkal, a reakciós üvegcsék befogadására; az üvegcsék tartalmát a fűtőegységbe épített mágneses keverő vagy irányváltós síkrázógép keveri, mintegy percenkénti 100-as ciklussal. Belső standard oldat: R oktán R xilollal készült 30 g/l töménységű oldata. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 65,0 mg-ját reakciós üvegcsébe visszük, 0,06–0,10 g R adipinsavat adunk hozzá, majd a belső standard oldat 2,0 ml-ét és R hidrogén-jodid 570 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-ét adva hozzá, az üvegcsét
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 5
késedelem nélkül lefedjük és szorosan lezárjuk. Az üvegcse tartalmát 60 percig folyamatosan kevertetjük, mialatt a fűtőtömböt 130±2 °C hőmérsékleten tartjuk. Ha reciprok rázó (?) vagy mágneskeverő nem alkalmazható, az üvegcsét – a fűtési idő első 30 percében – 5 perces időközökben kézzel jól összerázzuk. Az üvegcsét ezután lehűlni hagyjuk, majd ismét pontosan lemérjük. Ha a tömegveszteség a tartalom 0,50%-ánál kevesebb és az edényke nyilvánvalóan szivárgásmentes, úgy a tartalom felső rétegét használjuk vizsgálati oldatként. Összehasonlító oldat. Egy másik üvegcsébe 0,06-0,10 g R adipinsavat, 2,0 ml belső standard oldatot és 2,0 ml R hidrogén-jodidot mérünk, az üvegcsét lefedjük és szorosan lezárjuk. A szeptumon keresztül ezután fecskendővel 15-22 µl R izopropil-jodidot injektálunk, majd hasonló módon 45 µl R metil-jodidot fecskendezünk és az üvegcsét ismét pontosan lemérjük. A reakciós üvegcsét ezután jól összerázzuk; összehasonlító oldatként a felső réteget használjuk. Oszlop: – méretei: l = 1,8-3 m, Ø = 3-4 mm; – állófázis: 10-20% R poli(dimetil)sziloxánnal impregnált (filmvastagság 125-150 µm) R gázkromatográfiás célra szánt, szilanizált diatomaföld; – hőmérséklet: 100 °C. Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium (hővezetőképességi detektálás esetén); R kromatográfiás célra szánt hélium vagy R kromatográfiás célra szánt hidrogén (lángionizációs detektálás esetén). Áramlási sebesség: úgy szabályozzuk, hogy a belső standard retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: lángionizációs vagy hővezetőképességi. Injektálás: 1-2 µl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: – csúcsfelbontás: a 3 csúcs: metil-jodid (1. csúcs), izopropil-jodid (2. csúcs) és belső standard (3. csúcs) jól különüljön el. Számítás:
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 6
– metoxi- és hidroxipropoxi- csoportok: kiszámítjuk a metil-jodid, valamint az izopropil-jodid csúcsterületének a belső standard csúcsterületéhez viszonyított arányát (Q1 és Q2) a vizsgálati oldat kromatogramján, valamint ugyanezen csúcsarányokat az összehasonlító oldat kromatogramján (Q3 és Q4). A metoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:
Q1 m1 ⋅ ⋅ 21,864 Q3 m A hidroxipropoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:
Q2 m 2 ⋅ ⋅ 44,17 Q4 m ahol m1 = a metil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban; m2 = az izopropil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban; m
= a minta tömege (szárított anyagé), mg-ban. A szubsztitúció Típusa 1828
Metoxi (%) 16,5 – 20,0
Hidroxipropoxi (%) 23,0 – 32,0
2208
19,0 - 24,0
4,0 – 12,0
2906
27,0 – 30,0
4,0 – 7,5
2910
28,0 – 30,0
7,0 – 12,0
A következő jellemzők a nyújtott hatású tablettákban mátrix-képzőként alkalmazott hipromellóz vonatkozásában lehetnek lényegesek. Látszólagos viszkozitás: lásd a fenti vizsgálatot. A szubsztitúció foka: lásd a fenti vizsgálatot.
Hypromellosum
Molekulatömeg-eloszlás: (2.2.30). Részecskeméret-eloszlás: (2.9.31). Porfolyás: (2.9.36).
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.5.7 - 7
