Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0 - 1
01/2014:0348
HYPROMELLOSUM Hipromellóz [9004-65-3] DEFINÍCIÓ Hidroxipropilmetilcellulóz. Cellulóz, 2-hidroxipropilmetiléter. Részlegesen O-metilezett és O-(2-hidroxipropilezett) cellulóz. Tartalom: szárított anyagra vonatkoztatott metoxi- (-OCH3; Mr 31,03) és hidroxipropoxi-csoportok (-OC3H6OH; Mr 75,09), az alábbi táblázatban feltüntetett hipromellóz típusoknak megfelelően. A szubsztitúció típusa 1828 2208 2906 2910 ♦
Metoxi (%) 16,5 – 20,0 19,0 – 24,0 27,0 – 30,0 28,0 – 30,0
Hidroxipropoxi (%) 23,0 – 32,0 4,0 – 12,0 4,0 – 7,5 7,0 – 12,0
SAJÁTSÁGOK
Küllem: fehér, sárgásfehér vagy szürkésfehér por, illetőleg szemcsék; a szárított anyag nedvszívó. Oldékonyság: forró vízben, acetonban, vízmentes etanolban és toluolban gyakorlatilag nem oldódik. Hideg vízben kolloid oldatot képezve oldódik.♦ AZONOSÍTÁS A. 1,0 g anyagot főzőpohárba töltött 100 ml R víz felületén egyenletesen eloszlatunk; a por egyenletes eloszlását a vízfelületen – szükség esetén – a pohár felső részének enyhe ütögetésével segítjük elő. 1–2 perc állás után a poranyag összeáll a felületen. B. Az anyag 1,0 g-ját 100 ml forrásban levő R vízben eloszlatjuk, és a csapadékos folyadékot 25 mmes keverőmágnessel kevertetjük: híg pép keletkezik és a részecskék nem oldódnak. A pépet ezután, mágneskeverést alkalmazva, 10 °C-ra hagyjuk lehűlni: tiszta vagy enyhén zavaros – a viszkozitás fokától függő sűrűségű – oldat keletkezik. C. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 0,1 ml-éhez R tömény kénsav 90 %V/V töménységű oldatának 9 ml-ét adjuk, összerázzuk és folyadékot vízfürdőn pontosan 3 percig melegítjük, majd jeges vízfürdőben késedelem nélkül lehűtjük. A folyadékhoz ezután óvatosan 0,6 ml 20 g/l R ninhidrin–oldatot mérünk, összerázzuk és 25 °C-on állni hagyjuk. Az oldat előbb vörös színű lesz, majd 100 percen belül bíborszínűre változik. D. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 2–3 ml-ét vékony rétegben üveglapra öntjük. A víz elpárolgása után az üveglapon összefüggő, tiszta film képződik. E. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 50,0 ml-ét főzőpohárba mért 50,0 ml R vízhez elegyítjük, és az oldatba hőmérőt merítünk. Az oldatot fűtőlapos mágneskeverőn kevertetve melegítjük, hőmérsékletét percenként 2–5 °C-al emelve. Meghatározzuk azt a hőmérsékletet, amelynél az oldat zavarossága növekedni kezd, és ezt a hőfokot tekintjük flokkulációs hőmérsékletnek. A flokkulációs hőmérséklet 50 °C-nál magasabb.
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0 - 2
VIZSGÁLATOK ◊Az oldat külleme. Az oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a III. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). A vizsgálandó anyag 1,0 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségét keverés közben 50 g, 90 °C-ra melegített R szén-dioxid-mentes vízbe mérjük. Lehűlés után a keveréket R szén-dioxid-mentes vízzel 100 g-ra kiegészítve, az anyag teljes oldódásáig kevertetjük.◊ pH (2.2.3): 5,0–8,0. A „Viszkozitás” pontban leírtak szerint készített oldatot vizsgáljuk. A pH értéket az érzékelő bemerülése után 5±0,5 perccel olvassuk le. Viszkozitás: 600 mPa·s-nál kisebb viszkozitású minták esetében a névleges érték 80–120%-a (1. Módszer); legalább 600 mPa·s viszkozitású minták esetében a névleges érték 75–140%-a (2. Módszer). 1. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa·s-nál kisebb. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 4,000 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 200,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 1/perc fordulatszámmal 10–20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával megtisztítjuk, majd a keverést további 20–40 percig folytatjuk, a lombikot 10 °Cnál hidegebb hűtő vízfürdőbe merítve. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 200,0 g-ra állítjuk. Az esetlegesen a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Adott esetben a megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el. A kapilláris viszkoziméteres módszert (2.2.9) alkalmazva meghatározzuk a kapott oldat kinematikai viszkozitását (ν). Külön meghatározzuk az oldat sűrűségét (ρ) (2.2.5), és kiszámoljuk a dinamikai viszkozitást is (η), ahol η = ρν. 2. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása legalább 600 mPa·s. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 10,00 g szárított anyagnak megfelelő, mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 500,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 1/perc fordulatszámmal 10–20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával megtisztítjuk, majd a keverést további 20–40 percig folytatjuk, a lombikot 10 °Cnál hidegebb hűtő vízfürdőbe merítve. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 500,0 g-ra állítjuk. Az esetlegesen a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Adott esetben a megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el. Rotációs viszkoziméterrel 20±0,1 °C-on meghatározzuk az oldat viszkozitását (2.2.10). Készülék: egyhengeres, orsós viszkoziméter. Rotorszám, fordulatszám és számítási szorzó: a 0348.-1. táblázatban foglalt körülményeket alkalmazzuk. 0348.-1. táblázat Névleges viszkozitás* Rotorszám (mPa·s) 600-tól 1400 alattig 3 1400-tól 3500 alattig 3 3500-tól 9500 alattig 4 9500-tól 99 500 alattig 4 99 500 vagy nagyobb 4 *a névleges viszkozitás a gyártó leírásán alapul
Fordulatszám (1/perc) 60 12 60 6 3
Szorzószám 20 100 100 1000 2000
A mérés megkezdése előtt az orsót 2 percig forgásban tartjuk. Az egymást követő mérések között 2 perces nyugalmi időt hagyunk. A mérést kétszer megismételjük és a három leolvasás középértékét vesszük. Nehézfémek (2.4.8/F): legfeljebb 20 ppm.
Hypromellosum
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0 - 3
Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom–mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 5,0%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 100–105 °Con 1 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 1,5%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Gázkromatográfia (2.2.28). Készülék: −
reakcióedény: 50 mm magas, a szájánál 20 mm külső és 13 mm belső átmérőjű, 5 ml-es, nyomásbiztos üvegcse, mely nyomásbiztos, teflonborítású butilkaucsuk membrándugóval zárható; a légmentes zárást alumíniumkupakos zárósapka vagy más szorosan záró rendszer biztosítja;
−
fűtőberendezés: a fűtőegység négyzetes alumínium tömb, a reakcióedényelk befogadására alkalmas 20 mm átmérőjű és 32 mm mély lyukakkal; az üvegcsék tartalmát a fűtőegységbe épített mágneses keverő vagy irányváltós síkrázógép keveri, kb. 100 ciklus/perc sebességgel.
Belső standard oldat: R oktán R o-xilollal készült, 30 g/l töménységű oldata. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 65,0 mg-ját reakcióedénybe visszük, 0,06–0,10 g R adipinsavat adunk hozzá, majd a belső standard oldat 2,0 ml-ét és 2,0 ml R hidrogén-jodidot adva hozzá, az üvegcsét késedelem nélkül lefedjük, szorosan lezárjuk és lemérjük a tömegét. Az üvegcse tartalmát 60 percig folyamatosan kevertetjük, mialatt a fűtőtömböt 130±2 °C hőmérsékleten tartjuk. Ha irányváltós síkrázógép vagy mágneskeverő nem alkalmazható, az üvegcsét – a fűtési idő első 30 percében – 5 perces időközönként kézzel alaposan összerázzuk. Az üvegcsét ezután hagyjuk lehűlni, majd ismét pontosan lemérjük. Ha a tömegveszteség a tartalom 0,50%-ánál kevesebb és az edényke nyilvánvalóan szivárgásmentes, akkor a tartalom felső rétegét használjuk vizsgálati oldatként. Összehasonlító oldat. Egy másik üvegcsébe 0,06-0,10 g R adipinsavat, 2,0 ml belső standard oldatot és 2,0 ml R hidrogén-jodidot mérünk, az üvegcsét lefedjük, szorosan lezárjuk és lemérjük a tömegét. A keverékhez a szeptumon keresztül fecskendővel 15–22 µl R izopropil-jodidot injektálunk, majd hasonló módon 45 µl R metil-jodidot fecskendezünk, és az üvegcsét ismét pontosan lemérjük. A reakciós üvegcsét ezután jól összerázzuk; összehasonlító oldatként a felső réteget használjuk. Oszlop: −
méretei: l = 1,8-3 m, Ø = 3-4 mm;
−
állófázis: 10–20% R poli(dimetil)sziloxánnal impregnált R gázkromatográfiás célra szánt diatómaföld (125-150 µm);
–
hőmérséklet: 100 °C.
Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium vagy R kromatográfiás célra szánt hidrogén (lángionizációs detektálás esetén); R kromatográfiás célra szánt hélium (hővezetőképességi detektálás esetén). Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy a belső standard retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: lángionizációs vagy hővezetőképességi detektor. Injektálás: 1–2 µl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat:
Hypromellosum
−
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0 - 4
csúcsfelbontás: a 3 csúcs: metil-jodid (1. csúcs), izopropil-jodid (2. csúcs) és belső standard (3. csúcs) jól különüljön el.
Számítás: A vizsgálati oldat kromatogramján kiszámítjuk a metil-jodid, valamint az izopropil-jodid csúcsterületének a belső standard csúcsterületéhez viszonyított arányát (Q1 és Q2) a vizsgálati oldat kromatogramján, valamint ugyanezen csúcsarányokat az összehasonlító oldat kromatogramján (Q3 és Q4). A metoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:
Q1 m1 ⋅ ⋅ 21,864 Q3 m A hidroxipropoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:
Q2 m 2 ⋅ ⋅ 44,17 Q4 m ahol m1 =
a metil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban;
m2 =
az izopropil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban;
m =
a minta tömege (szárított anyagra), mg-ban.
FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: −
a névleges viskozitást, millipascal-szekundum (mPa·s egységekben),
−
a szubsztitúció típusát.
A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyeket a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos ellenőrző paramétereként tartanak számon (lásd az 5.15. általános fejezetet). A „Felhasználást befolyásoló sajátságok” pontban szereplő egyes sajátságok, amennyiben maguk is kötelező minőségi követelményeket jelentenek, a cikkely kötelező érvényű részében is jelen lehetnek. Ilyen esetekben a „Felhasználást befolyásoló sajátságok” pontban hivatkozás található a kötelező érvényű részben szereplő megfelelő vizsgálatra. A sajátságok ellenőrzése hozzájárulhat a gyógyszer minőségéhez, azáltal, hogy növeli az előállítási eljárás megbízhatóságát és a gyógyszer felhasználáskor mutatott teljesítőképességét. Az itt megadott ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak erre a célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az alkalmazott ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátságok lényegesek lehetnek a kötőanyagként, viszkozitásnövelőként vagy filmképző anyagként használt hipromellóz esetében. Viszkozitás: lásd „Vizsgálatok”. A szubsztitúció foka: lásd „Tartalmi meghatározás”. Az alábbi sajátságok lényegesek lehetnek a nyújtott hatóanyag-leadású tablettákban mátrixképző anyagként használt hipromellóz esetében. Viszkozitás: lásd „Vizsgálatok”.
Hypromellosum
A szubsztitúció foka: lásd „Tartalmi meghatározás”. Molekulatömeg-eloszlás (2.2.30). Részecskeméret-eloszlás (2.9.31 vagy 2.9.38). Porfolyás (2.9.36).
Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0 - 5
