HUBUNGAN HIGH SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN (hs CRP) DENGAN FIBRIN CLOT STRENGTH (KEKUATAN BEKUAN FIBRIN) PASCA INTERVENSI KORONER PERKUTAN ELEKTIF DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS MAGISTER
Oleh
JOY WULANSARI PURBA 117041020
Pembimbing:
1.
DR. Dr. ZULFIKRI MUKHTAR, SpJP(K)
2.
Dr. PARLINDUNGAN MANIK, SpJP(K)
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015
ii
HUBUNGAN HIGH SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN (hs CRP) DENGAN FIBRIN CLOT STRENGTH (KEKUATAN BEKUAN FIBRIN) PASCA INTERVENSI KORONER PERKUTAN ELEKTIF DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS MAGISTER
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Kardiologi (MkedKard) dalam Program Studi Magister Kedokteran Klinik Kardiologi dan Kedokteran Vaskular pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh JOY WULANSARI PURBA NIM: 117041020
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015
iii
Judul Tesis
: Hubungan High Sensitivity C-Reactive Protein (Hs CRP) dengan Fibrin Clot Strength (Kekuatan Bekuan Fibrin) Pasca Intervensi Koroner Perkutan di Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik
Nama Mahasiswa
: Joy Wulansari Purba
Nomor Registrasi
: 117041020
Program Studi
: Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler
Menyetujui
Pembimbing I
Pembimbing II
DR. dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K) NIP. 195610261983121001
Dr. Parlindungan Manik, Sp.JP(K) NIP. 195911071986101001
Mengetahui / Mengesahkan
Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Jantung FK-USU / RSUP HAM Medan
DR. dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K) NIP. 195610261983121001
Ketua Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Jantung FK-USU/RSUP HAM Medan
Prof. Dr. A. Afif Siregar,Sp.A(K),Sp.JP(K) NIP. 195004161977111001
iv
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
HUBUNGAN HIGH SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN (hs CRP) DENGAN FIBRIN CLOT STRENGTH (KEKUATAN BEKUAN FIBRIN) PASCA INTERVENSI KORONER PERKUTAN ELEKTIF DI RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang digunakan sebagai acuan referensi dan telah disebutkan dalan daftar pustaka
Medan,
Mei 2015
Joy Wulansari Purba
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Dengan memanjatkan puji dan syukur kehadirat Allah SWT, Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan berkat dan rahmatnya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi syarat kelulusan dalam Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Kardiologi dan Kedokteran Vaskular di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Pada kesempatan yang berbahagia ini, penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada: 1.
Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Kardiologi dan Kedokteran Vaskular di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2.
Prof. dr. Abdullah Afif Siregar, SpA, SpJP(K) sebagai Ketua Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP Haji Adam Malik Medan dan tim penguji proposal tesis ini yang telah menjadi guru dan memberikan saran serta masukannya terutama dalam proposal tesis demi perbaikan dan penyelesaian tesis ini.
3.
DR. Dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) sebagai Ketua Program Studi Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan pembimbing satu tesis ini, yang telah memberikan bimbingan dan saran yang begitu berharga sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.
4.
Dr. P Manik, SpJP(K) sebagai pembimbing dua tesis ini sekaligus guru yang telah memberikan arahan serta membuka cakrawala berpikir sehingga dapat menerapkan pola berpikir yang komprehensif mengenai tulisan ini.
5.
Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K), Prof. dr. A. Afif Siregar, SpA, SpJP(K), dan Prof. dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP(K) selaku tim penguji
vi
proposal tesis, yang telah memberikan kritikan, masukan, serta arahan demi pelaksanaan penelitian ini ke arah yang lebih baik sehingga penyelesaian tesis ini dapat terpenuhi. 6.
Direktur Rumah Sakit Pusat Haji Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk dapat melaksanakan pendidikan program studi magister di rumah sakit adam malik, menggunakan fasilitas rumah sakit, serta kemudahan yang diberikan untuk memperoleh sampel penelitian di RSUP HAM.
7.
Seluruh Staf Pengajar Departemen Kardiologi FK USU: Prof. dr. T. Bahri Anwar, SpJP(K), Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K), Prof. dr. A. Afif Siregar, SpA, SpJP(K), Prof. dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP(K), Dr. Nora C Hutajulu, SpJP(K), DR. Dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K), Dr. Isfanuddin N Kaoy, SpJP(K), Dr. P Manik, SpJP(K), Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP(K), Dr. Nizam Akbar, SpJP(K), Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP(K), Dr. Amran Lubis, SpJP(K), Dr. Andre P Ketaren, SpJP(K), Dr. Andhika Sitepu, SpJP(K), Dr. Anggia C Lubis, SpJP, Dr. Cut Aryfa Andra, SpJP, Dr. Ali N Nasution, SpJP, Dr. Abdul Halim Raynaldo, SpJP, Dr. Teuku Bob Haykal, SpJP, Dr. Yuke Sarastri, SpJP yang telah memberikan arahan, bimbingan selama mengikuti program pendidikan magister ini.
8.
Rekan-rekan sejawat sesama peserta PPDS Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, terutama untuk dr. Hasinah yang telah memberikan masukan dan saran mengenai metodologi dan statistika dalam pengolahan data tesis ini; kepada dr. Erwin Sinaga dan dr. Agustina Sianturi sebagai senior selama stase di divisi intervensi yang atas diskusinya membuka wawasan mengenai angiografi koroner demi pemahaman dalam penelitian ini; kepada teman-teman seangkatan dr. Sanny March Novalin Silaban, dr. Syaifullah, dr. Arfian Amin Nasution yang telah menjadi teman berbagi dan membuat pendidikan di kardiologi terasa lebih menyengkan, kepada dr. Yusrina Saragih, dr. Roni A Tarigan, dr. Omar M Siregar, dr. Marisa K Hazrina, dr. Suhenda BH Ginting, dr. Yasmine F Siregar, dr. Rizki A Farindani yang telah membantu proses pengumpulan data penelitian ini.
vii
9.
Analis Desi Yunita Sari yang telah dengan sabar mengambil sampel darah dan mengerjakan pemeriksaan tromboelastografi dan seluruh analis Unit Transfusi Darah RSU Columbia Asia terutama Fitri dan Dolly yang juga telah berkerja keras untuk mengerjakan pemeriksaan tromboelastografi dan mengumpulkan serum untuk penelitian ini.
10. Perawat Ruang Rawat Inap Kardiologi terutama Zr. Juli, Zr. Ginem, Zr. Nurul, Zr. Netty, Zr. Sri, Zr. Liza, Zr. Tuti, Zr. Aisyah 11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi, ayahanda dr. Ramotan Purba, SpB dan ibunda DR. Dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK yang telah memberikan dukungan, doa, dan ajaran kepada penulis untuk menjadi dokter yang arif dan mandiri, serta dengan kesabaran penuh telah menjadi motivator, sahabat dan guru terbaik selama ini. 12. Teristimewa kepada suami penulis, dr. Brama Ihsan Sazli yang telah menjadi pendamping yang setia, sabar, dan selalu mendukung proses pendidikan ini, serta menjadi teman menangis dan tertawa saat suka dan duka. Dan teruntuk anak penulis, Reihafiz Ahza Ramdan yang telah rela kehilangan waktu bersama karena proses pendidikan ini, semoga pengorbanan ini bisa menjadi berkah dan memberi hasil yang terbaik. Semoga Allah SWT dapat membalas jasa dan budi baik semua orang yang namanya tidak dapat disebutkan satu persatu dan telah membantu penulis selama proses penelitian ini sampai selesai. Akhir kata, semoga tesis ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan,
Mei 2015
Joy Wulansari Purba
viii
ABSTRAK
Proses inflamasi yang terjadi akibat cedera saat Intervensi Koroner Perkutan (IKP) berkaitan dengan progresivitas penyakit jantung koroner dan memiliki hubungan erat dengan proses trombosis. HsCRP sebagai penanda fase akut inflamasi dihubungkan dengan perubahan faktor prokoagulasi dan dapat merubah struktur dan fungsi bekuan fibrin. Fibrin clot strength sebagai gambaran aktivitas trombosit dan fibrinogen telah menjadi faktor risiko baru terhadap kejadian iskemik berulang pasca IKP. Penelitian ini bertujuan untuk mencari hubungan antara High Sensitivity C-Reactive Protein (HsCRP) dengan Fibrin Clot Strength (Kekuatan Bekuan Fibrin) pasca IKP elektif. Studi ini melibatkan 50 pasien dengan angina pektoris stabil yang menjalani IKP elektif di RSUP HAM. Subyek penelitian dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan nilai HsCRP. Parameter proses trombosis ditunjukkan dengan hasil tromboelastografi (TEG). Hasil penelitian menunjukkan kelompok dengan tertile HsCRP tertinggi memiliki nilai fibrin clot strength paling besar (11.39 ± 0.65 vs 8.67 ± 0.59, p = 0.011). HsCRP juga memiliki korelasi yang bermakna dengan TEG-α, TEG-K, TEG-MA, dan TEG-G (p = 0.040, p = 0.012, p = 0.004, p = 0.004). Trombosit merupakan faktor yang mempengaruhi fibrin clot strength dan leukosit yang berhubungan dengan HsCRP. Sebagai kesimpulan, proses trombosis berbanding lurus dengan peningkatan HsCRP yang dibuktikan dengan kenaikan fibrin clot strength. Stratifikasi pasien penting dilakukan mengingat HsCRP dan fibrin clot strength dihubungkan dengan kejadian kardiovaskular mayor pasca IKP. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membuktikan hal tersebut.
ix
ABSTRACT
Impact of injury during Percutaneous Coronary Intervention (PCI) on inflammation process are associated with progression of coronary disease and also thrombosis process. High Sensitivity C-Reactive Protein (HsCRP), one of the acute phase protein may be linked to procoagulant changes and altered structure and function of the fibrin plaque. Fibrin clot strength represents a function of maximal dynamic properties of fibrin and platelet bonding and becomes novel risk factor for ischemic events after PCI. This study was aimed to find correlation between High Sensitivity C-Reactive Protein (HsCRP) and Fibrin Clot Strength after electif PCI. We included 50 patients with stable angina undergone stenting in Haji Adam Malik General Hospital Medan. Subjects divided into 3 groups based on the value of hsCRP. Thrombosis profile was mentioned by thromboelastogram (TEG). The result of this research exhibit that the highest tertile of hsCRP had significantly higher fibrin clot strength (11.39 ± 0.65 vs 8.67 ± 0.59, p = 0.011). HsCRP also had correlation with TEG-α, TEG-K, TEG-MA, dan TEG-G (p = 0.040, p = 0.012, p = 0.004, p = 0.004). Platelet was associated with the value of fibrin clot strength and leucocyte connected with hsCRP. In conclusion, thrombotic risk associated with elevated hsCRP may be linked to increasement of fibrin clot strength. Patients stratification for inflammation and thrombotic risk is important to prevent major cardiovascular events after PCI. Futher researches needed to investigate the relationship between variables.
x
DAFTAR ISI
Halaman
Cover ............................................................................................................... ii Lembar Pengesahan ....................................................................................... iii Lembar Orisinalitas ....................................................................................... iv Ucapan Terima Kasih .................................................................................... v Abstrak ............................................................................................................ viii Daftar Isi ......................................................................................................... x Daftar Gambar ............................................................................................... xii Daftar Tabel.................................................................................................... xiii Daftar Singkatan dan Lambang ................................................................... xiv
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1 1.1 Latar Belakang................................................................................... 1 1.2 Pertanyaan Penelitian ........................................................................ 3 1.3 Hipotesis Penelitian ........................................................................... 3 1.4 Tujuan Penelitian ............................................................................... 3 1.5 Manfaat Penelitian ............................................................................. 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA.................................................................... 5 2.1 Proses Aterosklerosis ........................................................................ 5 2.2 Inflamasi pada Aterosklerosis ........................................................... 7 2.3 Respon Inflamasi pada Intervensi Koroner Perkutan........................ 10 2.4 Penanda Inflamasi ............................................................................. 11 2.5 Kekuatan Bekuan Fibrin (fibrin clot strength).................................. 15 2.6 Kerangka Teori ................................................................................. 21 2.7 Kerangka Konsep .............................................................................. 22 BAB III METODOLOGI PENELITIAN .................................................... 23 3.1 Desain Penelitian .............................................................................. 23 3.2 Tempat dan Waktu ............................................................................ 23 3.3 Populasi dan Sampel ......................................................................... 23 3.4 Besar Sampel .................................................................................... 24 3.5 Kriteria Inklusi dan Ekslusi............................................................... 24 3.6 Definisi Operasional ......................................................................... 25
xi
3.7 Identifikasi Variabel .......................................................................... 27 3.8 Alur Penelitian .................................................................................. 27 3.9 Etika Penelitian ................................................................................. 29 3.10 Analisis Statistik ............................................................................. 30 3.11 Perkiraan Biaya ............................................................................... 30
BAB IV HASIL PENELITIAN ..................................................................... 31 4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ........................................................ 31 4.2 Hubungan antara High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) dengan Tromboelastografi ................................................................ 33 4.3 Korelasi High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) dengan Tromboelastografi ................................................................ 35 4.4 Perbandingan Nilai High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) dan Fibrin Clot Strength (TEG-G) pada Beberapa Faktor Risiko .... 37 4.5 Faktor-faktor yang Mempengaruhi High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) dan Fibrin Clot Strength ...................................... 39
BAB V PEMBAHASAN ................................................................................ 41
BAB VI PENUTUP ........................................................................................ 45 6.1 Kesimpulan ....................................................................................... 45 6.2 Saran ................................................................................................. 45 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 47
LAMPIRAN .................................................................................................. 54
xii
DAFTAR GAMBAR
No.
Judul
Halaman
2.1
Proses pembentukan foam cell .......................................................... 6
2.2
Efek aktivasi infiltrasi LDL pada arteri yang terinflamasi ................ 8
2.3
Efek aktivasi sel T pada plak yang terinflamasi ................................ 9
2.4
Kaskade Sitokin ................................................................................. 10
2.5
Jalur inflamasi selama aterosklerosis yang dapat meningkatkan konsentrasi penanda inflamasi pada darah ......................................... 12
2.6
Mekanisme terkait CRP terhadap perkembangan dan progresi aterotrombosis .................................................................................... 14
2.7
Struktur bekuan fibrin dan penyakit tromboemboli ........................... 16
2.8
Tromboelastografi .............................................................................. 18
2.9
Grafik tromboelastografi .................................................................... 20
2.10
Kerangka teori .................................................................................... 21
2.11
Kerangka konsep ................................................................................ 22
3.1
Alur penelitian.................................................................................... 29
4.1
Hubungan antara tromboelastografi berdasarkan stratifikasi hsCRP................................................................................................. 35
4.2
Korelasi antara tromboelastografi dengan hsCRP ............................. 37
4.3
Perbandingan nilai HsCRP dan TEG-G berdasarkan (A) Jenis Kelamin, (B) Riwayat Merokok, (C) Hipertensi, (D) Diabetes ......... 39
xiii
DAFTAR TABEL
No.
Judul
Halaman
4.1
Karakteristik dasar subjek penelitian ................................................. 32
4.2
Karakteristik hasil angiografi subjek penelitian................................. 33
4.3
Hasil Tromboelastografi (TEG) berdasarkan stratifikasi hsCRP ....... 34
4.4
Analisis post hoc terhadap TEG-MA dan hsCRP .............................. 35
4.5
Analisis post hoc terhadap TEG-G dan hsCRP ................................. 35
4.6
Korelasi hsCRP dengan Tromboelastografi ....................................... 36
4.7
Perbandingan nilai HsCRP dan TEG-G pada beberapa faktor risiko 37
4.8
Faktor-faktor yang mempengaruhi hsCRP ........................................ 39
4.9
Faktor-faktor yang mempengaruhi fibrin clot strength...................... 40
xiv
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN
NAMA
ACC
: American College of Cardiology
AHA
: American Heart Association
APS
: Angina Pektoris Stabil
APTS
: Angina Pektoris Tidak Stabil
CKMB
: Creatine Kinase Myocardial Band
CRP
: C Reactive Protein
CSF
: Colony Stimulating Factor
EC
: Sel endotel
EKG
: Elektrokardiografi
HDL
: High Density Lipoprotein
HsCRP
: High Sensitivity C Reactive Protein
IFN-Y
: Interferon Y
IKP
: Intervensi Koroner Perkutan
IL
: Interleukin
IMA
: Infark Miokard Akut
IMAEST
: Infark Miokard Akut Elevasi ST Segmen
IMANEST
: Infark Miokard Akut Non Elevasi ST Segmen
LBBB
: Left Bundle Branch Block
LDL
: Low Density Lipoprotein
LDL
: Low Density Lipoprotein
MA
: Maximal Amplitude
MCP-1
: Monocyte chemoattractant protein-1
PAI-1
: Plasminogen Activator Inhibitor 1
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
RSHAM
: Rumah Sakit Haji Adam Malik
SKA
: Sindrom Koroner Akut
TEG
: Tromboelastografi
xv
TF
: Tissue Factor
TNF
: Tumor Necrosis Factor
TPA
: Tissur Plasminogen Activator
WHO
: World Health Organization
LAMBANG
n
: besar sampel
p
: tingkat kemaknaan
α
: alpha
β
: beta
<
: lebih kecil
>
: lebih besar
s
: Simpangan baku
Zα
: nilai baku normal = 1,96
Zβ
: nilai baku normal = 0,802
%
: persentase
r
: korelasi minimal yang dianggap bermakna
