Hluboká žilní trombóza a trombofilie v těhotenství
Mannová J
Hluboká žilní trombóza (HŽT) a trombofilie v těhotenství Těhotná žena 29 let, pozitivní rodinná anamnéza pro HŽT, v rodině zjištěna dg. Leidenská mutace, testována, dg: HETEROZYGOT PRO LEIDENSKOU MUTACI tč. na počátku těhotenství
Těhotná žena 32 let, dg. PROTROMBINOVÁ MUTACE, antikoagulační terapie, blížící se termín porodu Těhotná žena let dg. HOMOZYGOT LEIDENSKÁ MUTACE, HŽT v A, během těhotenství antikoagulační léčba, tč. akutní císařský řez Těhotná žena, pozitivní rodinná anamnéza pro HŽT, DEFICIT ATIII
TÉMATA PŘEDNÁŠKY Trombofilní stavy – stále častěji dignostikované – jak vysoké je riziko? Management porodu při profylaktické terapii u trombofilních stavů Plicní embolie nejčastější příčina úmrtí rodičky ve vyspělých zemích Hluboká žilní trombóza a plicní embolie u těhotné – odlišnosti – diagnostika a terapie
RIZIKO HŽT V TĚHOTENSTVÍ relativní riziko hluboké žilní trombózy je u těhotných asi pětkrát až sedmkrát vyšší. V období po porodu toto riziko ještě narůstá, v prvních šesti týdnech je asi 15-35 násobné, následně riziko VTE klesá a vyrovnává se s rizikem ostatních žen
1 -2 případy na 1000 těhotenství Fyziologické změny v těhotenství
FYZIOLOGICKÉ ZMĚNY V TĚHOTENSTVÍ
Riziko Hluboké žilní trombózy
TROMBOFILNÍ STAVY VROZENÉ TROMBOFILIE Leidenská mutace –FVL - na 506. pozici záměna argininu glutaminem 3-5 % evropské populace, ale například v židovské populaci je její výskyt až 31 %
Protrombinová mutace 20210 – záměna guanidinu za adenin 2-6 % populace v Evropě
Z diagnostikovaných žilních trombóz v těhotenství, pokud je zjištěna trombofilie, je právě 44 % spojeno s Leidenskou mutací a asi 17 % s protrombinovou mutací
Deficity inhibitorů koagulace: - deficit ATIII – 0,1 %, 235 různých mutací antitrombinového genu - deficit proteinu C - 0,2-0,3 % a je detekována u 3-5 % pacientů s VTE - deficit proteinu S - 0,2 %, vyšší výskyt je u populací v Asii.
Riziko HŽT
RIZIKO HLUBOKÉ ŽILNÍ TROMBÓZY
U VROZENÝCH TROMBOFILNÍ CH STAVŮ
RIZIKO HŽT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ homozygnotní formou Leidenské mutace 35-100 násobně vyšší ve srovnání s těhotnou bez této mutace absolutní riziko výskytu hluboké žilní trombózy na střední úrovni Pokud bereme v úvahu výskyt VTE u těhotných v průměru 1-1,4:1000 absolutní riziko vychází na 4,8 % (1,4-16,8 %) Při přepočtu relativního rizika u většiny ostatních vrozených trombofilních stavů absolutní riziko zůstává relativně nízké, kolem 0,5 – 1,2 %. Pozitivní rodinná anamnéza výskytu hluboké žilní trombózy v rodině zvyšuje riziko VTE významně 2-4 násobně Vyšší riziko HŽT u kombinací mutací
Riziko HŽT
RIZIKO HLUBOKÉ ŽILNÍ TROMBÓZY
U VROZENÝCH TROMBOFILNÍ CH STAVŮ
TĚHOTENSKÉ KOMPLIKACE U VROZENÝCH TROMBOFILNÍ STAVŮ opakované ztráty těhotenství - jak časné, tak pozdní růstová retardace plodu
intrauterinní úmrtí plodu předčasné narození nedonošeného dítěte
placentární abrupce preeklampsie a eklampsie
Riziko těhotenských komplikací
Riziko ztráty plodu u žen s nejčastější Leidenskou mutací faktoru V je až o 52 % vyšší než u žen bez této mutace, ale pokud je toto riziko převedené v absolutní, zůstává relativně nízké 4,2 %, tedy jen mírně vyšší než u těhotných žen bez Leidenské mutace, kde je udáváno riziko 3,2 %
TROMBOFILNÍ STAVY ZÍSKANÉ TROMBOFILIE
Antifosfolipidový syndrom DG: serologická kritéria: přetrvávající nález pozitivních protilátek lupus antikoagulans (LA) a/nebo IgG nebo IgM pozitivita antikardiolipinových protilátek (aCL) a/nebo vysoký titr IgG nebo IgM protilátek proti beta-2glykoproteinu 1 (anti-beta2 GP). klinické známky: opakující se trombózy a/nebo opakující se ztráty těhotenství - a to ztráta plodu po 12. týdnu nebo 3 potraty v anamnéze.
TĚHOTENSKÉ KOMPLIKACE U TROMBOFILNÍ STAVŮ ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM protilátky proti beta-2-glykoproteinu jsou spojovány s pozdními ztrátami plodu a venózní trombózou antikardiolipinové protilátky s časnými i pozdními ztrátami těhotenství a preeklampsií pozitivní lupus antikoagulans se všemi s placentou spojenými typy komplikací (ztráty těhotenství, růstové retardace plodu, abrupce placenty, preeklampsie) V patofyziologickém mechanismu se zdůrazňuje i úloha trofoblastu a aktivace komplementu a zvýšená formace trombů v uteroplacentárním krevním řečišti.
Profylaktická opatření u trombofilních stavů
PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U TROMBOFILNÍCH STAVŮ Těhotná s dg. trombofilie bez HŽT v anamnéze
u všech doporučena poporodní profylaxe LMWH, doba aplikace minimálně 7 dní, optimálně 6 týdnů, peripartální profylaxe LMWH u rizikových pacientek (obezita, věk > 35 let, imobilizace pacientky, kouření, pozitivní rodinná anamnéza, Leidenská mutace – heterozygot) a) asymptomatická žena, homozygot pro Leidenskou mutaci nebo protrombinovou mutaci 20210A s pozitivní rodinnou anamnézou VTE – profylaxe během porodu i poporodní 6 týdnů, event. i antepartální profylaxe s profylaktickými nebo intermediálními dávkami LMWH b) asymptomatická žena, heterozygot pro Leidenskou mutaci, protrombinovou mutaci nebo deficit proteinu C nebo proteinu S s pozitivní rodinnou anamnézou VTE
- před porodem vyšší klinická bdělost, poporodní profylaxe 6 týdnů s profylaktickými nebo středními dávkami LMWH. Po porodu je možné podávání antagonistù K vitaminu kromě žen s deficitem proteinu C nebo S. c) asymptomatická žena, homozygot pro Leidenskou mutaci nebo protrombinovou mutaci bez pozitivní rodinné anamnézy – poporodní profylaxe 6 týdnů s profylaktickými nebo středními dávkami LMWH nebo antagonisty vitaminu K s cílovým INR 2.0-3.0 d) asymptomatická žena s ostatními typy trombofiií bez pozitivní rodinné anamnézy profylaxe poporodní nemusí být indikována, pokud nejsou současně přítomny žádné další rizikové faktory. Na zvážení je poporodní profylaxe u asymptomatické rodičky s deficitem antitrombinu [13,26]. 2B – 2C.
PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U TROMBOFILNÍCH STAVŮ Těhotná s dg. trombofilie s hlubokou žilní trombózou v anamnéze u předchozích těhotenství:
od 20. týdne gravidity doporučeno podání profylaktických dávek LMWH, peripartálně středně dávkovaný LMWH a poporodní perorální antikoagulační terapie kumariny
Těhotná s dg. trombofilie a těhotenskými komplikacemi:
a) U pacientek s rekurentními aborty (více než tři) antiagregační terapie (acetylsalicylová kyselina ASA- 100 mg) po celou dobu těhotenství a od 8. týdne gravidity profylaktická dávka LMWH b) U žen s anamnézou preeklampsie, HELLP syndromu, abrupcí placenty, intrauterinního úmrtí plodu nebo těžkou růstovou retardací plodu (IUGR) od počátku těhotenství ASA 100 mg, od 20. týdne LMWH v profylaktické až střední dávce a častější sledování plodu pomocí UZ technik a od 30.
PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U TROMBOFILNÍCH STAVŮ Těhotná s dg. antifosfolipidového syndromu: a) bez anamnézy hluboké žilní trombózy nebo ztráty plodu – ASA 100 mg po celou dobu gravidity b) s anamnézou dvou či více časných potratů - ASA 100 mg od počátku gravidity, od 12. týdne profylaktické dávkování LMWH, či středně dávkovaný LMWH c) s anamnézou pozdních těhotenských ztrát nebo pozdních těhotenských komplikací (preeklampsie, HELLP, abrupce placenty) - ASA po celou dobu gravidity + od 20. týdne gravidity LMWH v terapeutických dávkách d) s anamnézou hluboké žilní trombózy – adjustované dávky LMWH nebo UHF + ASA po celou dobu těhotenství
Těhotná s hlubokou žilní trombózou v anamnéze bez prokázané trombofilie: doporučena profylaxe LMWH nebo mini až středně dávkovaný UHF od 20. týdne gravidity, event. jen sledování v průběhu těhotenství a u všech rodiček peripartální a poporodní podání profylaktických dávek LMWH
J Thromb Thrombolysis (2016) 41:92–128
MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ Doporučované léčebné režimy podávání LMWH jsou následující: profylaktické
podávání LMWH
nadroparine (Fraxiparin) 0,3 ml s.c. á 24 hod enoxaparine (Clexan) 40 mg s.c. á 24 hod středně
dávkovaný LMWH
nadroparine (Fraxiparin) 0,3 ml s.c. á 12 hod enoxaparine (Clexan) 40 mg s.c. á 12 hod adjustované
nebo plná terapeutická dávka
nadroparine (Fraxiparin) 100j /kg s.c. á 12 hod enoxaparine (Clexan) 1 mg / kg s.c. á 12 hod
PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ
J Thromb Thrombolysis (2016) 41:92–128
12.
PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ
individualizovaný plán porodu poučeny o přerušení aplikace antikoagulancia v případě započetí spontánního porodu
terapeutické dávky LMWH přerušení 24 hodin před očekávaným porodem a před aplikací epidurální anestézie či analgezie. profylaktické dávky LMWH přerušení 10-12 hodin před epidurální anestézií a analgezií.
intravenózního terapeutické UHF - přerušení 4-6 hodin + kontrola aPTT terapeutické dávky UHF subkutánní cestou - přerušení 12 hodin před plánovaným porodem a epidurální analgezií, výhodnější přerušení 24 hodin před porodem profylakticky podávaný UHF přerušení 8-10 hodin před plánovanou epidurální analgezií.
PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ
Profylaktické dávky LMWH zahájení 6-12 hodin po porodu (ne dříve než 4 hodiny po odstranění epidurálního katetru, 6 hod po vaginálním porodu a 12 hod po císařském řezu) pokud nejsou známky krvácení u rodičky a v případě, že se jednalo o nekomplikovanou punkci epidurálního prostoru
J. Thromb. Thombolysis, 2016,41, p.92-128
Terapeutické dávky LMWH mohou být zahájeny za 24 hodin po porodu a ne dříve než 24 hodin od odstranění epidurálního katetru, pokud nejsou známky krvácení u rodičky a punkce epidurálního prostoru byla nekomplikovaná
HLUBOKÁ ŽILNÍ TROMBÓZA A PLICNÍ EMBOLIE V TĚHOTENSTVÍ hluboké žilní trombóza v těhotenství: 1-2 na 1000 těhotenství v případě neléčené hluboké žilní trombózy je 15-24 % případů komplikováno plicní embolií plicní embolie následně může být fatální asi u 15 % pacientek U 66 % pacientek dochází k úmrtí během prvních 30 minut od embolické komplikace
HLUBOKÁ ŽILNÍ TROMBÓZA DIAGNOSTIKA
KLINICKÁ DIAGNÓZA: Přítomnost rizikových faktorů v anamnéze Lokalizace příznaků - levostranná lokalizace klinických příznakù. LDK – 85 % trombóz je u gravidních žen na levé noze ve srovnání s 55 % trombóz na levé noze u netěhotných žen - proximálnější lokalizace - u 72 % těhotných je trombóza diagnostikována na úrovni ileofemorální žíly oproti 9 % výskytu ileofemorálních trombóz u netěhotných žen Trimestr gravidity: 1/3 trombóz diagnostikována v 1. trimestru gravidity
Rizikové faktory v anamnéze
DIAGNOSTIKA HŽT
Duplexní ultrazvukové vyšetření hlubokého žilního systému
U žen s negativním UZ vyšetřením mělo pouze 1,1 % následně potvrzenou hlubokou žilní trombózu (Green 2015). V prospektivní kohortové studii, kde bylo vyšetřeno 200 žen s podezřením na VTE, kompresivní duplexní ultrasonografie měla negativní prediktivní hodnotu 99,5 %
série ultrazvukových vyšetření (3. den a 7. den)
UZ 3. a 7. den negativní v kombinacemi s normálními hodnotami D dimerů a nízkým klinickým rizikem může být hluboká žilní trombóza vyloučena (ESC guidelines)
Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lunndqvist C, Borghi C et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2011;32:3147-97
DIAGNOSTIKA PLICNÍ EMBOLIE
skórovací systémy: (skóre dle Wellse, revidované Geneva skóre – RGS, PE severity index)
EKG a markerů myokardiálního poškození a přetížení (troponin T a I, BNP a NT-proBNP) a krevních plynů
D-dimery: hodnota D-dimerù stoupá asi o 39 % v každém trimestru těhotenství ve srovnání s předchozí hodnotou (ESC 2011)
(jiné dolní hraniční hodnoty D-dimerù s ohledem na trimestr gravidity (750 ng/ml 1. trimestr, 1000 ng/ml 2. trimestr a 1250 ng/ml pro 3. trimestr, standardní cut-off hladiny jsou brány 500 ng/ml)
PLICNÍ EMBOLIE - DG ZOBRAZOVACÍ METODY
Ventilačně perfuzní scintigrafie (V/Q scan) CT plicní angiografie (CTPA)
Teratogenní účinek
> 0,1 Gy
Onkogenní účinek 0,01 Gy
Echokardiografie
CT vyšetření – zatížení RTG zářením
V/Q scan vs. CTPA
Dávka záření pro plod při CTPA je srovnatelná s dávkou při vyšetření pomocí ventilačně perfúzního scanu, a obě tyto dávky jsou velmi nízké, pod hranicí teratogenního účinku.
U obou metod u gravidních žen je podstatný rozdíl v dávce rentgenového záření, kterou je zasažena tkáň prsou matky a která je až 150 krát vyšší v případě CT plicní angiografie oproti ventilačně perfuzní scintigrafii. Na základě modelů tato dávka může být spojena s mírným zvýšení rizika karcinomu prsou, avšak použití štítu ke krytí prsou ženy tuto radiační dávku při CT vyšetření redukuje o více než 40 %.
Dg plicní embolie
PLICNÍ EMBOLIE - DG
TERAPIE HŽT A PLICNÍ EMBOLIE LMWH x UHF x Warfarin
LMWH podávání LMWH v těhotenství se považuje za účinné i bezpečné Je spojeno s nižším rizikem heparinem indikované trombocytopenie, osteoporózy a minimálním rizikem krvácení enoxaparin (Clexane) v dávce 1,5 mg/kg 1x denně nebo 1 mg/kg 2x denně, tinzaprin 175 IU/kg 1x denně a dalteparin (Fragmin) v dávce 200 IU/kg 1x denně nebo 100 IU/kg 2x denně
Fondaparin u HIT malé množství fondaparinu bylo detekováno ve fetální krvi po léčbě matky
Přímé inhibitory trombinu nebo inhibitoru faktoru Xa nejsou v těhotenství doporučovány
rivaroxaban u zvířat: byla prokázána jeho reprodukční toxicita, která vedla ke ztrátám plodu, malformacím skeletu, srdce a cév Kompresivní elastické punčochy redukují bolest a otoky u hluboké žilní trombózy
TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE KONTRAVERZE TROMBOLÝZA:
u těhotných určena pro léčbu masivní plicní embolie s hemodynamickou nestabilitou vysoké riziko závažného krvácení: 4-14 % mateřská mortalita se pohybuje kolem 1 %. ovlivnění plodu: streptokináza ani altepláza neprochází placentární bariérou v signifikantním množství
•
20 případů podání alteplázy (rt-PA) těhotným ženám
Mortalita: 6,3-9,3 %, u plicní embolie kolem 6 % Intrakraniální krvácení žádné ale udáváno asi u 5 % pacientek s plicní embolií Riziko potratu nebo předčasného porodu je u trombolýzy kolem 6-8 %. Přežití plodu po trombolýze:, 6 dětí (24 %) nepřežilo, 5 v souvislosti s trombolýzou, ale pouze u 2 dětí (8 %) byla prokázána přímá souvislosti úmrtí plodu s podáním rt-PA
Leonhardt G, Gaul Ch. Nietsch HH et al. Thrombolytic therapy in pregnancy J Thromb Thrombolysis 2006;21:271-6
TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE KONTRAVERZE
TROMBOLÝZA:
Soubor 200 pacientek:
Ve většině případů streptokináza ztráta těhotenství u 6 % žen 6 % k předčasný porod Ahearn GS, Hadjiilidas D, Gover J at. Massive pulmonary embolism during pregnancy successfully treated with recombinant tissure plasminogen activator: a case report and review of treatment options. Arch Intern Med 2002;162:1221-27
Soubor 189 těhotných žen:
velké krvácení v 2,6 % případů nulová mateřská mortalita Gartman EJ. The use of thormobolytic therapy in pregnancy. Obstet Med 2013;6:105-11
ZAVEDENÍ KAVÁLNÍHO FILTRU (IVC filtr), u žen s opakovanými epizodami plicní embolie navzdory adekvátní antikoagulační léčbě u
žen
u kterých je antikoagulační kontraindikována
léčba
u těhotných, u kterých se objevila hluboká žilní trombóza krátce před porodem
Rizika: migrace kaválního filtru (> 20 % pacientů), zlomení filtru nebo velmi závažná perforace vena cava inferior (5 %)
TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE JAK SE ROZHODNOUT? Potvrzená plicní embolie
Zvaž trombolýzu
Ano
Hemodynamicky nestabilní pacient
Ne
Ano
< 2 týdny před porodem: i.v. heparin, zvaž IVC filtr 2 - 4 týdny do porodu: i.v. heparin, zastavení heparinu 6 hodin před porodem, opětovné zahájení i.v. heparinu po porodu > 1 měsíc před porodem přerušení podávání heparinu před zahájením indukce porodu, opětovné zahájení po porodu (doba zahájení po porodu dle balance risk vs. benefit
Očekávaný porod < 1 měsíc
Ne
Plná dávka LMWH po dobu 1 měsíce, monitorace anti-Xa
Ano
Vhodnost podání LMWH
Zvaž další postup
Redukce dávky o ¼, dále již bez anti-Xa monitorace
Pokračování podávání plné dávky LMWH, monitorace anti-Xa
Plánování indukovaného porodu
Antikoagulace nejméně 6 týdnů po porodu
Ne
i.v. UHF následně subkutánní, monitorace aPTT
2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)
ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Society of Gynecology (ESG), the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC), and the German Society for Gender Medicine (DGesGM)
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gordon H. Guyatt , MD, FCCP ; Elie A. Akl , MD, PhD, MPH ; Mark Crowther , MD ; David D. Gutterman, MD, FCCP; Holger J. Schünemann, MD, PhD, FCCP; for the American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel* CHEST 2012; 141(2)(Suppl):7S–47S
Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report Clive Kearon, MD, PhD; Elie A. Akl, MD, MPH, PhD; Joseph Ornelas, PhD; Allen Blaivas, DO, FCCP; David Jimenez, MD, PhD, FCCP; Henri Bounameaux, MD; Menno Huisman, MD, PhD; Christopher S. King, MD, FCCP; Timothy A. Morris, MD, FCCP; Namita Sood, MD, FCCP; Scott M. Stevens, MD; Janine R. E. Vintch, MD, FCCP; Philip Wells, MD; Scott C. Woller, MD;
ZÁVĚREČNÉ SHRNUTÍ KLÍČOVÉ BODY V DIAGNOSTICE A TERAPII HLUBOKÉ ŽILNÍ TROMBÓZY A PLICNÍ EMBOLIE U TĚHOTNÝCH:
Primární diagnostické techniky: Duplexní ultrasonografie Ventilačně perfúzní scan CT plicní angiografie Antikoagulační léčba:
LMWH preferenčně, UHF těsně před porodem Nepodávání kumarinů těhotným LMWH, UHF, kumariny mohou být podávány kojícím ženám
Délka trvání antikoagulační léčby 3-6 měsíců celkem, ale nejméně 6 týdnů po porodu Monitorace destiček pro riziko heparinem indukované trombocytopenie doporučené u žen s UHF a není třeba při terapii LMWH Trombolýza je rezervována zejména pro masivní, život ohrožující plicní embolii s hemadynamickou nestabilitou Kavální filtry je vhodné zvážit u žen s rekurentními trombózami navzdory terapeutické antikoagulační terapii, i když jejich benefit je nejistý, nebo u žen u nichž je antikoagulační terapie kontraindikována
Děkuji Vám za pozornost
