7.12.2015
HEMOSTÁZA
Antiagregační a antitrombotická
léčba
MUDr. Olga Bartošová, Ph.D.
udržení volného cévního řečiště zástava krvácení při poranění cévní stěny. •1. Primární hemostáza- krevní destičky (trombocyty ) a cévní stěna •2. Plasmatická koagulace- koagulační faktory a jejich inhibitory •3. Fibrinolytický systém
Hemostáza
PORANĚNÍ CÉVNÍ STĚNY
• 1.vazokonstrikce cév Kontrakce (reflexní)
• 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus)
• 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)
Adheze destiček
Kontrakce přímá (vlivem uvolněných látek z trombocytů)
inaktivuje irreversibilně cyklooxygenázu 7 až 10 dnů - 30-100 mg působí antiagregačně (v průměru 7dní), - 0,5-0,6 g má účinek antipyretický - 0,5-1 g analgetický (tj. 2-6 g denně)
Aktivace koagulace
Agregace (reverzibilní)
Agregace (ireverzibilní) bílý destičkový trombus
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY Aspirin (kyselina acetylosalicylová)
Tkáňový tromboplastin
Kolagen
Trombin
Definitivní hemostatická zátka (červený trombus)
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY Nežádoucí účinky acetylosalicylové kyseliny - CNS - „salicylismus“ - hučením v uších, zvýšením prahu sluchu a závratěmi - hyperpnoi - zlepšení nálady – toxikománie? - krvácení z GIT (hematemeza, meléna) - analgetické nefropatie. - Reyeův syndrom - paracetamol a ibuprofen. - provokace astmatu
Pozor – plánovaný výkon – přerušit terapii 7 dnů před
- alergickým reakcím s nejrůznějšími klinickými projevy. - Dávky > 2g/den mohou vést k hypoprotrombinémii (s následným antikoagulačním efektem) - návyk
1
7.12.2015
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
Ticlopidine, Clopidogrel
Gp IIb / IIIa
- selektivně a irreverzibilně blokují vazbu na destičkové receptory a tím brání ADP – dependentní aktivaci komplexu G IIb / IIIa, hlavního fibrinogenového receptoru na destičkovém povrchu.
Abciximab – monoklonální protilátky - irreverzibilně syntetické preparáty, které lze podávat perorálně (lamifiban, tirofiban, fradafiban, orofiban, xemilofiban, sibrafibam, iamifiban a další ).
Přehled vybraných inhibitorů receptoru PY12
Tiklopidin
Apo-Tic
250 mg 2x/den
Klopidogrel
Plavix Trombex
600mg úvodní dávka 75 mg/den
Prasugrel
Efient
60 mg úvodní dávka 10 mg/den 5 mg/den při tělesné hmotnosti ˂ 65 kg u starších ˃75 let KI.: CMP, TIA v anamnéze
Tikagrelol Přímý reverzibilní inhibitor
Brilique
180 mg úvodní dávka 90 mg 2x/den
Zahájení antikoagulační léčby • Pomalé – při chronické profylaktické indikaci
• Rychlé – – při akutní trombóze – při chronické indikaci, chceme - li dosáhnout rychle cílového INR
Ideální antikoagulační lék
vysoká specificita účinku v koagulační kaskádě rychlý a spolehlivý účinek široká terapeutická šíře parenterální i perorální aplikace fixní dávka bez nutnosti složité titrace bez nutnosti pravidelné monitorace bez lékových a potravinových interakcí možnost rychlého ukončení účinku ( antidotum ) příznivá ekonomika
Pomalé zahájení léčby: • Začínáme dávkou 1,5 – 3 mg warfarinu denně • INR kontrolujeme po 5-7 dnech • Dále zvyšujeme denní dávku o 1,5 mg každých 5-7 dní do dosažení cílového INR Výhody: • Předávkování je velmi vzácné • Není nutná aplikace LMWH Nevýhody: • Cílového INR je dosaženo později
2
7.12.2015
Rychlé zahájení léčby • Léčbu zahajujeme plnou dávkou LMWH. • Současně nebo s odstupem 1-2 dní zahájíme podávání warfarinu v dávce 5 mg denně. • Od 3. dne léčby warfarinem kontrolujeme INR denně. • Další dávkování warfarinu řídíme podle dynamiky hodnot INR.
ANTIKOAGULANCIA
LMWH vysazujeme nejdříve tehdy, jsou - li 2 za sebou jdoucí hodnoty INR, odebrané s odstupem 24 hodin v léčebném rozmezí. Při přetrvávání klinických známek floridní trombózy překrýváme LMWH a warfarin déle.
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Rozdělení heparinů
STANDARDNÍ (nefrakcionovaný) H.
Heparin Antikoagulační léčba standardními a nízkomolekulárními hepariny
ANTIKOAGULANCIA - Heparin
endogenní - v intracelulár. granulích bazofilů a žírných buněk v játrech, plicích a v kůži exogenní - získává se z různých zvířecích sliznic
NÍZKOMOLEKULÁRNÍ H. (LMWH = low molecular weight heparins)
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Složení heparinu
Standardní heparin
Nefrakcionovaný heparin je přirozená heterogenní směs mukopolysacharidů s rozdílnou mol. hmot. (5 000 - 30 000 Da) Za antikoagulační a antitrombotickou aktivitu zodpovídají různé části hepar. molekuly Koncentrace a zastoupení těchto dvou složek ve vyráběných heparinech může ovlivňovat jejich účinek
3
7.12.2015
The in vitro contact system (intrinsic pathway)
The in vivo pathway (extrinsic pathway)
Contact (e.g. with glass)
Tissue damage Tissue factor VIIa PL Ca2+
XIIa XIa
IXa
XII XI Platelets
IX
VIIIa, PL, Ca2+
+
Xa
X
+
Va, PL, Ca2+
+
XIII Ca2+
IIa (Thrombin)
II (Prothrombin
XIIIa Fibrinogen
Fibrin
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Farmakodynamika 1) Antikoagulační kofaktor antitrombinu III - alfa2 – globulin syntetizovaný v játrech inhibitor trombinu (F IIa) a dalších faktorů (F IXa, Xa, XIa) irreverzibilní komplex. 2) Antitrombotický - dán inhibicí Xa po vazbě s přirozeným inhibitorem antitrombinem III (AT III) inhibice trombinu samotným AT III je velmi pomalá, heparin ji urychluje až 1000x in vivo heparin indukuje tvorbu dalšího inhibitoru trombinu - heparin kofaktoru II
Stabilised fibrin
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Farmakokinetika
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Indikace - terapeutické užití
nutné parenterální podání i.v. podání - rychlý nástup účinku T1/2 kolem 1,5 hod., po 6 hod. koncentrace v krvi nízká s.c. podání - pozvolná absorpce s retardací účinku s.c. lze podat i LMWH, které mají výhodu delšího T1/2 a stačí je aplikovat 1x denně
Prevence a léčba hlubokých žilních trombóz Embolizace a. pulmonalis Infarkt myokardu (nebyla-li možná z jakýchkoli důvodů léčba trombolytická)
!!! nelze doporučit i.m. podání - nebezpečí vzniku hematomů v místě vpichu !!!
Prevence a léčba DIC a trombembolických komplikací (pacienti na JIP, ARO atd.)
Heparin je vylučován ledvinami, neprochází placentární bar., neobjevuje se v mléce
U mozkových cév. příhod indikován jen u opak. trombóz, ale vždy kontraindikován u starších lidí s hypertenzí
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Dávkování 1) Trvalá kapénková infuze v začátku podáváme bolus 5 000 - 10 000 U heparinu i.v., následuje udržovací infuze v dávce asi 1 000 U/hod. celková denní dávka je tedy 20 000 - 30 000 U po zlepšení klin. stavu se přechází na antikoagul. (warfarin) nebo antiagregační léčbu
2) Nízké dávky heparinu s.c. zejména při prevenci trombembol. komplikací 2-3x denně 2 500 - 5 000 U s.c.
3) Heparinizace při hemodialýze provádí se větš. celková heparinizace, případně regionální při průtoku krve do přístroje, při výstupu je krev neutralizovaná protaminem
ANTIKOAGULANCIA - Heparin Kontrola léčby trombinový čas, aPTT (v nouzi Lee-White - rutinně se neprovádí) účinná heparinizace prodlužuje koagul. dobu těchto koagul. testů na 2 – 2,5 násobek kontrolních časů normálu
Faktory měnící odpověď organizmu na heparin 1) Slabý účinek při nedostatku AT III vrozeném či získaném (cirhóza, DIC) 2) Farmaceutická inkompatibilita s gentamycinem a tetracyclinem 3) Synergismus s kys. acetylosalicylovou 4) Intoxikace projevující se krvácením (antidotum - protamin sulfát, 1mg protaminu/100 U heparinu i.v.)
4
7.12.2015
ANTIKOAGULANCIA - Heparin
ANTIKOAGULANCIA – LMWH Heparin
Nežádoucí účinky 1) Krvácení (retroperitoneální) jde o zvýšené krvácení při standard. léčbě heparinem, a to zejm. u starších osob, u alkoholiků s jater. cirhózou. U žen je riziko 2x vyšší než u mužů
2) Osteoporóza při dlouhodobé léčbě (terapie > 6 měsíců)
Nízkomolekulární hepariny
3) Vzácně alergické reakce, hyperkalémie, hyperaldosteronismus
4) Paradoxním N.Ú. je tvorba trombóz s trombocytopenií, tzv. sy. bílého trombu - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%.
ANTIKOAGULANCIA – LMWH Heparin
ANTIKOAGULANCIA – LMWH Heparin Indikace 1) Prevence pooperačních žilních trombóz
Složení LMWH tvoří menší frakce heparinu o m.h. 3 500 - 8 000 Da
Farmakodynamika 1) Hlavním místem působení je faktor Xa, který působí v koagul. kaskádě dříve než trombin 2) LMWH nepůsobí tak výrazně antikoagulačně mj. proto, že vzhledem ke krátké molekule neblokují tolik trombin je zde proto menší riziko krvácení než u běžného heparinu
stejný nebo lepší účinek než při použití tzv. nízkých dávek heparinu s.c.
2) Léčba žilní trombózy překvapivě lepší účinek než standard. hep.
3) Léčba a prevence arteriálních trombóz zde indikovány zejm. pro menší tendenci vyvolat poheparinové trombocytopenie
4) Při hemodialýze 5) Prevence a léčba tromemb. nemoci během těhotenství (neprocházejí plac. bar.)
ANTIKOAGULANCIA – LMWH Heparin
ANTIKOAGULANCIA – LMWH Heparin 1) LMWH lze profylakticky podávat 1x denně
Porovnání hlavních vlastností standardních a nízkomolekulárních heparinů
2) Protože LMWH neblokuje trombin, není jeho účinek možno labor. sledovat pomocí aPTT či trombinového času – monitorování se neprovádí 3) U LMWH menší riziko krvácení opět z důvodu menší blokády trombinu 4) LMWH slabě reagují s trombocyty, méně často tedy indukují imuno-alergickou trombocytopenii 5) Z ekonomického hlediska je podání LMWH výhodnější (vyšší cena, ale méně komplikací, opakovaných trombóz, možnost ambul. podání)
5
7.12.2015
ANTIKOAGULANCIA – HEPARINY
ANTIKOAGULANCIA - Warfarin
Přehled registrovaných přípravků 1. Nefrakcionovaný heparin CALCIPARINE (heparinum calcicum) HEPARIN BIOCHEMIE, HEPARIN LÉČIVA, HEPARIN RETARD LÉČIVA (heparinum natricum)
Warfarin (Pelentan)
2. Nízkomolekulární hepariny CLEXANE (enoxaparin) FRAGMIN (dalteparin) FRAXIPARINE (nadroparin) FLUXUM (parnaparin) CLIVARIN (reviparin)
ANTIKOAGULANCIA - Warfarin Dekarboxylované formy F II, F VII, F IX, F X
Karboxylované formy F II, F VII, F IX, FX
-karboxyláza
CH2 CH2 OH COOH
KH2
CH3 O R
R OH
-
O CH3
Tissue factor VIIa PL Ca2+
KO
XIIa XIa
IXa
-
X
O
R ONa
Platelets
IX + +
Xa Va, PL, Ca2+
O
II (Prothrombin
+
XIIIa Fibrinogen
dynamika : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h kinetika : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní biodegradace: metabolizmus v játrech
XIII Ca2+
IIa (Thrombin)
Warfarin
ANTIKOAGULANCIA - Warfarin
XII XI
VIIIa, PL, Ca2+
R
O
Contact (e.g. with glass)
Tissue damage
O
vitamín K epoxid reduktáza
vitamín K chinon reduktáza
CH2 CH COOCOO-
O CH3
The in vitro contact system (intrinsic pathway)
The in vivo pathway (extrinsic pathway)
Fibrin
Stabilised fibrin
ANTIKOAGULANCIA - Warfarin Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu Farmakokinetika absorpce z GIT vazba na bílk. eliminace přestup placentou do mateřského mléka
warfarin rychlá kompletní >90% ledviny + játra + -
Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) přetrvávání účinku (h)
36-48 h 42-96 h
Pelentan rychlá kompletní asi 90% ledviny + +
12-24 36-48 h
prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka
6
7.12.2015
ANTIKOAGULANCIA - Warfarin Monitorování účinku warfarinu (inter i intraindividuální variabilita účinku) protrombinový čas - INR, obvykle 2-3 Faktory ovlivňující účinek warfarinu: účinku • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) účinku • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)
ANTIKOAGULANCIA – Warfarin, Pelentan Dávkování záleží na INR a riziku pro nemocného kolik? iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávky podle INR jak dlouho? Doba léčby závisí na přetrvávání rizik: (vrozené poruchy koagulace, dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu)
při absenci rizik obvykle 3 měsíce
je-li třeba rychlého nástupu účinku, pak předchází heparin
ANTIKOAGULANCIA – Warfarin, Pelentan
Nežádoucí účinky: • krvácení podle naléhavosti vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory záv. na vit K • nekróza měkkých tkání (prsu, stehna) trombózou venul inhibicí tvorby proteinu C (při vrozeném nedostatku) • teratogenní účinky
(viz OF)
Dávkování warfarinu • Velké interindividuální rozdíly • 1,5 mg ob den až 17,5 mg denně – genetické rozdíly – stravovací návyky – věk – polymorbidita a lékové interakce
Dávkování warfarinu • Dlouhý poločas (S - warfarin 33 hod.; R warfarin 45 hod.) jedna nerozdělená denní dávka Dávka v jednotlivých dnech nemusí být (a zpravidla není) stejná - přípustné rozdíly do 2,5 mg zapomene-li pacient užít dávku, může si ji vzít i později (event. až druhý den)
Změny dávkování warfarinu • Při rozhodování bereme v úvahu: 1. absolutní hodnotu INR i rozdíl mezi minulou a současnou hodnotou 2. dosavadní stabilitu antikoagulační léčby 3. možné příčiny předávkování či poddávkování 4. důvod antikoagulační léčby
7
7.12.2015
Změny dávkování warfarinu
Změny dávkování warfarinu
• Při významném poddávkování (více než 0,4 INR pod léčebné rozmezí) zvýšit dávku o 35 mg/týden • další kontrola pak za týden ! • Při předávkování s hodnotou INR 4,0-6,0 vynechat 1-2 dny warfarin, pak pokračovat 1-2 dny cca poloviční denní dávkou a zkontrolovat INR • další kontrola tedy 3.-5. den, nejpozději za týden !
• Při poddávkování či předávkování do 0,1-0,2 INR nad nebo pod léčebné rozmezí u jinak stabilního pacienta dávku možno ponechat, Další kontrola pak nejpozději za 14 dní! • Při mírném poddávkování (do 0,4 INR pod léčebné rozmezí) či předávkování do INR 4,0 změna o 1,5-5 mg za týden, další kontrola pak za 1-2 týdny!
Změny dávkování warfarinu • • • •
Při předávkování s hodnotou INR 6,0-9,0 Zastavit podávání warfarinu. Pokud jsou rizikové faktory krvácení, podat p.o. vitamin K 1 - 2 mg. Kontroly INR á 2 dny, při podání vitaminu K denně. Při poklesu INR pod 3,5 restartovat warfarin v nižší dávce
Změny dávkování warfarinu • • • •
Při předávkování s hodnotou INR>9: Zastavit podávání warfarinu. Podat p.o.vitamin K 2,5-5 mg Kontrolovat INR denně Při poklesu INR pod 3,5 restartovat warfarin.
Warfarin
Warfarin
• Iniciální dávka warfarinu je klasickými postupy nepredikovatelná a dávkování je v populaci vysoce variabilní • Největší význam pro klinické využití predikce iniciálních dávek mají variantní alely v genech CYP2C9 a VKORC1 • → změna kapacity metabolické přeměny warfarinu na hlavní metabolit • → zpomalení recyklace oxidované formy vitaminu K1 na redukovanou formu
8
7.12.2015
Na variabilitě lékové odpovědi se podílí: • 30% VKORC gen • 40% kombinace CYP2C9 + VKORC u kavkazské populace x pouze 20% u africké populace • 55% kombinace CYP2C9 + VKORC + věk, pohlaví, lékové a potravinové interakce, výška, váha • CYP 450: 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 a 3A4
Důsledky významných polymorfismů CYP2C9 Genotyp Snížení celkové Snížené průměrné v případě warfarinové terapie: clearance udržovací dávky CYP2C9 *1/*3 CYP2C9 *3/*3 CYP2C9 *1/*2 CYP2C9 *2/*2
warfarinu
warfarinu (oproti *1/*1 genotypu)
↓60%
↓40%
↓90%
↓90%
↓15%
↓20%
↓40%
neuvedeno
– 2C9 hlavní izoenzym ovlivňují antikoagulační aktivitu – Varianty 2C9 *2, *3 snižují in vitro enzymatickou aktivitu v hydroxylaci S - warfarinu
Polymorfismus VKORC1 • Nejčastěji zjištěné polymorfismy jsou C1173T v intronu 1 a G1639A v promotorové oblasti. • Důsledky významných polymorfismů VKORC1 v případě warfarinové terapie: • homozygotní genotyp 1173T – významné snížení průměrné udržovací dávky warfarinu • • homozygotní genotyp 1639A – významné snížení průměrné udržovací dávky warfarinu
Dávky warfarinu [mg/den] doporučené FDA v závislosti na genotypu CYP2C9 a VKO CYP CYP CYP CYP CYP CYP VKORC1 RC1 - 1639
Přímé inhibitory koagulace
2C9* 2C9* 2C9* 2C9* 2C9* 2C9* 1*1 1*2 1*3 2*2 2*3 3*3
GG
5 – 7 5 – 7 3 – 4 3 – 4 3 – 4 0,5 – 2
GA
5 – 7 3 – 4 3 – 4 3 – 4 0,5 – 0,5 – 2 2
AA
3 – 4 3 – 4 0,5 – 0,5 – 0,5 – 0,5 – 2 2 2 2
Přímé inhibitory faktoru Xa: Apixaban Rivacoxaban = Xarelto Otamixaban Přímé inhibitory trombinu: Bivalirudin Dabigatran = Pradaxa
9
7.12.2015
Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií mechanismus účinku nástup účinku maximiální efekt poločas
Dávka
Dabigatran ( Pradaxa )
Rivoraxaban ( Xarelto )
Apixaban ( Eliquis )
inhibice trombinu
inhibice Xa
inhibice Xa
30-60 minut
30-60 minut
30-60 minut
2-3 h
2-4 h
2-4 h
12 - 14 h
7 - 11 h
12 h
Ortopedie:1 x 220 mg, 1 x 150mg
Ortopedie : 1 x 10 mg
Ortopedie 2 x 2,5 mg
Fibrilace síní 2 x 150 mg nebo 2 x 110 mg
Fibrilace síní : 1 x 10 mg nebo 1 x 15 mg
Fibrilace síní : 2 x 5 mg nebo 2 x 2,5 mg
Žilní tromboza : 2 x 15 mg 3 týdny potom 1 x 10 mg
Renální vylučování
80% ( dialyzovatelný )
35% (dualní )
Pradaxa – dávkování • Doporučená denní dávka pro většinu pacientů : 2 x 150 mg • Redukce dávky na 2 x 110 mg - U starších pacientů nad 80 let - Užívajících verapamil - Vyšší riziko krvácení - Vysoké náklady ( 2 200 Kč/1M vs. 50-80 Kč/1M )
25% (dualní )
Xarelto : dávkování
NOAC : přechod z LMWH
• U fibrilace síní - 1 x 20 mg - 1 x 15 mg pří snížené funkci ledvin (15 -50 ml/min ) - Užívat s jídlem U žilní trombozy : 3 týdny 2 x 15 a dále 1 x 20 mg
Přechod z warfarinu na NOAC
-2 - 0 hodiny
NOAC
Podat 0 - 2 hod. před časem, na který připadá následující dávka alternativní léčby
Přechod na parenterální antikoagulační léčbu z NOAC
Přerušit léčbu warfarinem, přípravek Pradaxa/ Xarelto podat jakmile je hodnota INR < 2,0
Warfarin
INR< 2
NOAC
NOAC STOP
12 hodin (24 hodin)
10
7.12.2015
FIBRINOLYTIKA
FIBRINOLYTICS Plasminogen Activation Various stimuli + Blood Blood + proactivator activator urokinase +
FIBRINOLYTIKA (trombolytika) rozpouští již vytvořený trombus. ideální účinek: působení místní bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci.
Inhibition
trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza,
-
nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze
Antiactivators
trombolytika 2. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu - tPA a jeho rekombinantní formy: rt-PA a Altepláza Anistrepláza (ASPAC)
-
Streptokinase Activator Proactivator
t-PA Anistreplase Degradation products
+
Plasmin +
acetylovaný komplex - působí selektivně
+
Thrombin Fibrinogen Fibrin
Fibrin split products
nutnost včasného podání během několika hod po vzniku obtíží (lýza je tím horší, čím je trombus starší)
FIBRINOLYTIKA Nežádoucí účinky • krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%) • alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza) Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek) normální hodnoty. TČ není spolehlivě predikujícím bioindikátorem!
FIBRINOLYTIKA Kind: stejná jako u antikoagulancií • aktivní krvácení z traumatu, při vaskulárních poruchách při nádoru • závažná hypertenze a jiné riziko krvácení
Ind: Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, tj. vytipovat nemocné, kteří budou mít z terapie jednoznačný prospěch při minimálním riziku
k obnovení tkáňové perfúze při emboliích a trombozách • při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální
okluzi • při akutním IM
Děkuji Vám za pozornost
11
