Haemopathologia
Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt
Pre-B
Pre-NK
Ba myelo blast
Eo myelo blast
Myelo (mono) blast
Megakaryoblast
Pronormoblast
T ly-blast
B ly-blast
B ly
Pre-T
Trilinearis myeloid őssejt
NK sejt
T ly
Ba gr
Eo Ne Mo gr gr
Mega- Erythkaryo- rocyta cyta
Granulocyták, lymphocyták, NK sejtek, vvt-k vérlemezkék
Vérszegénység (anaemia) A vvt tömeg és a Hb tartalom csökkenése a vérben
Az anaemia kivizsgálása • Haemoglobin koncentráció (norm. érték: férfi, 2,2-2,8 mmol/L; nő, 1.9-2.5 mmol/L)
• Haematocrit
(norm. érték: férfi, 39-49 %; nő, 33-43 %)
• Vvt-k átlagos térfogata
(mean corpuscular volume [MCV]; haematocrit/vvt szám)
• Reticulocyta szám • Perifériás vérkenet
Anaemiák a vvt-t nagysága szerint
• Normocytás • Microcytás - kis vvt-k • Macrocytás - nagyobb vvt-k
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 - 100 fL 1. Heveny vérvesztés 2. ⇓ képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 - 100 fL 1. Heveny vérvesztés 2. ⇓ képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma
3. ⇑ pusztulás haemolysis miatt
autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.
Haemolysis bizonyítékai •
Sárgaság
•
Serum: a konjugálatlan bilirubin szint ⇑; a vvt-k rupturája miatt kiszabadul és emelkedetté válik az LDH szint; a haptoglobin szint ⇓ (a vvt-kből kijutó haemoglobin a haptoglobinhoz kötődik, a complexet a máj kivonja a keringésből)
•
Vizelet: az urobilinogen ⇑ (a bilirubin lebomlás a bélben ⇑)
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80 - 100 fL 1. Heveny vérvesztés 2. ⇓ képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma, myelofibrosis
3. ⇑ pusztulás haemolysis miatt
autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.
4. ⇓ erythropoietin szintézis kétoldali idült vesebetegségben
5. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis
6. Hypo/hypermetabolikus állapotok hypothyreosis, hypopituitarismus, mellékvese elégtelenség; hyperthyreosis
Microcytás anaemia Kenet: kisebb vvt-k; MCV < 80 fL 1. Vashiány - occult vérvesztés: tápcsatornai fekély/cc, nőgyógyászati betegség, veserák
- fokozott felhasználás terhességben - csökkent felszívódás 2. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis
3. Thalassaemiák (a globin lánc genetikai
defectusai)
-
Macrocytás anaemia Kenet: nagy vvt-k; MCV: >100 fL • Megaloblastos csv: B12, folsav hiány • Normoblastos csv: alkoholisták, májbeteg, stb.
Reticulocyta A vvs érés egyik stádiuma, a csontvelőben (csv-ben) és a vérben egyaránt jelen lévő sejtalak. Reticulocytosis ( ⇑ reticulocyta szám): jelentős vérzés után, haemolyticus anaemiákban A csv sms-t küld: „… üzenem, hogy reagálok a vvt vesztésre….” A csv 6x-8x-ra képes fokozni a vvt képzést (erythroid hyperplasia) a vörös csv ⇒expandál
Anaemia aplastica • Nem szerencsés elnevezés • A trilinearis myeloid őssejt suppressiója miatt létrejövő csv elégtelenség ⇒ pancytopenia
Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt
Pre-B sejt
Pre-T sejt
B ly-blast
T ly-blast
B ly
T ly
Anaemia aplastica: aplastica a myeloid őssejtek supprimáltak
Ba myelo blast
Ba gr
Eo myelo blast
Myelo (mono) blast
Eo Ne Mo gr gr
Megakaryoblast
Pronormoblast
Mega- Erythkaryo- rocyta cyta
Granulopenia, thrombopenia, anaemia
Pathogenesis • Idiopathiás - 65%
- őssejtek autoimmun T-sejtes suppressiója - őssejtek intrinsic rendellenessége - a haemopoiesist serkentő mikrokörnyezet károsodása
• Másodlagos - cytotoxikus szerek (fluorouracil,
metotrexát, doxorubicin) - kémiai anyagok (benzén, rovarölő szerek) - vírusfertőzés (hepatitis, HIV, EBV, CMV) - egésztest besugárzás
Csv: sejtszegény; a velőűrökben alig vannak, v. hiányzanak a vérképző sejtek, jobbára csak zsírsejtek és néhány ly
Klinikum • Bármely életkorban előfordul • Fokozatosan anaemia ⇒ gyengeség, a bőr és a kötőhártyák sápadtsága, nehézlégzés + thrombopenia ⇒ ha <20.000/mm3, spontán vérzések: petechiák, ecchymosisok, fogínyvérzés +
granulopenia ⇒ bacterialis fertőzések: fekélyes gingivitis/pharyngitis, pneumonia, álhártyás colitis, cystitis
Pancytopenia: a halált heveny álhártyás colitis okozta
Klinikum • Nincs splenomegalia • Nincs reticulocyta Kórjóslat: változó; csv átültetés, ill. immunosuppressiv th eredményes lehet Diff. dg.: pancytopenia egyéb okai: - csv-i terekben áttétek - csv-i terekben lymphomás infiltratio - acut aleukaemiás leukaemia - myelodysplasiás sy, stb.
Myelophtisis • A csontvelői vérképzést kiszorítja - áttét (emlő, tüdő, prostata, stb.) - myelofibrosis • Pancytopenia • + extramedullaris vérképzés a lépben, a májban
Myeloid daganatok Malignus clonalis betegségek, a csv-ben keletkeznek; a másodlagos haemopoietikus szervekre terjednek (lép, máj, nycs-k) Járhatnak leukaemiás vérképpel: az fvs szám > 40000/ul Acut myeloid leukaemia Idült myeloproliferatív betegségek Myelodysplasiás sy-k
Acut myeloid leukaemia (AML)
Pathogenesis Myeloid őssejt mutáció ⇒ a vérképző sejtjek között daganatos myeloblastok jelennek meg, melyeket transzlokációk, deléciók, monoszómiák érnek ⇒ kiérésre nem/alig képes daganatos myeloblastok foglalják el a csv-i tereket
A leukaemiás myeloblastok beszűrik a csontvelői tereket és elnyomják a nem-mutálódott myeloid őssejteket
A velőűrt a femur diaphysisében normálisan sárga csv tölti ki (alul); leukaemiában a sárga csv helyén tumoros vörös csv jelenik meg (fenn)
AML, csv: monoton, myeloperoxidáz-poz. blastos beszűrődés
AML Haemopoietikus őssejt Lymphoid őssejt
Mutálódott myeloid őssejt
Daganatos myeloblastok a infiltrálják a csontvelőt
Daganatos myeloblastok árasztják el a vért
Következmények Perifériás vér: • Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok) • Anaemia • Thrombopenia
AML. Vérkenet: nagyszámú blast
Következmények Perifériás vér: • Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok) • Anaemia • Thrombopenia Lehet pancytopenia (aleukaemiás leukaemia: ilyenkor nincsenek blastok a perifériás vérben)
Morfológia és klasszifikáció • Csontvelő: blast 20% - 100% • 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján • M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van • M4 és M5: monocytás diff. jelei • M6: erythroid diff. jelei • M7: megakaryocytás diff. jelei
Morfológia és klasszifikáció • Csontvelő: blast 20% - 100% • 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján • M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van • M4 és M5: monocytás diff. jelei • M6: erythroid diff. jelei • M7: megakaryocytás diff. jelei • A leggyakoribbak M1 - AML M2 - AML M4 - acut myelomonocytás leukaemia
Prognosztikai csoportok a cytogenetikai eltérések alapján Kedvező
Fúziós gén
AML t(8;21) AML inv(16)
AML1/ETO CBFβ/MYH 11
Köztes AML t(15;17)
RARα/PML
Kedvezőtlen AML t(11q23)
különféle MML gének
Epidemiológia • Főként középkorú felnőttekben alakul ki • Gyermekekben és idősekben is előfordul
Klinikum • Fáradékonyság, láz, spontán vérzések (gingiva, húgyutak, serosai felszínek, a bőrön petechia, ecchymosis) • Fertőzések (fekélyes gingivitis, pneumonia, cystitis, colitis) • A máj, a lép és a nycs-k enyhe leukaemiás beszűrődése
Klinikum • Kezelés nélkül gyorsan halálos • Az esetek egy része nehezen kezelhető (chemoth, csv Tx) • Halálok: thrombocytopeniás vérzés (KIR, tüdő, tápcsatorna) vagy bakteriális, ill. gombás fertőzés
Idült myeloproliferatív betegségek • • • •
Chronicus myeloid leukaemia (CML) Polycythaemia vera (PV) Essentialis thrombocytosis (ET) Myelofibrosis (MF)
Pathogenesis: őssejt károsodás CML: haemopoietikus őssejt ⇒ CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2 régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1 régióban lévő ABL gén (Abelson leukaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22); a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású 210 kDa molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist Kumar et al. Pathologic Basis of Disease, Elsevier, 2005
Pathogenesis: őssejt károsodás • CML: haemopoietikus őssejt ⇒ CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2-es régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1-es régióban lévő ABL gén (Abelson lekaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22) a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású, 210 kDa molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist
• PV, ET és MF: myeloid őssejt
JAK2 tirozin kináz mutáció: serkenti a sejtproliferációt
Az idült MPB-ek jellegzetességei • A daganatos őssejtklón beszűri a csv-t, supprimálja a normális vérképzés őssejtjeit • A daganatsejtek képesek a kiérésre ⇑ haemopoiesis: a vérben a sejtszám ⇑ • A daganatos őssejtek megtelepszenek a másodlagos haemopoieticus szervekben, főként a lépben (splenomegalia) • Idővel vagy AML-ba transzformálódnak, vagy „kiégnek” ⇒ csv fibrosis, pancytopenia
CML • Túlnyomórészt a felnőttek betegsége • Gyakoriság csúcsa: 45-55 év • Philadelphia kromoszóma pozitivitás [t(9:22)]
Morfológia • Csv: igen sejtdús; főként a granulopoiesis sejtjei szaporodtak fel; zsírsejtek Ø • Vér: 300000 fvs/ul (quali: ng-k, metamyelocyták, myelocyták és <10% myeloblast), anaemia • Daganatos extramedullaris vérképzés jelentős splenomegalia (vérképzés a vörös pulpában), hepatomegalia (vérképzés a sinusoidokban), + lymphadenomegalia
Kórlefolyás • Idült fázis (évekig tart): fogyás, fáradékonyság, rossz közérzet, láz, izzadás; splenomegalia (~ 3000 g is lehet; a bal hasfelet kitölti, a kismedencéig ér, benne infarctusok) ⇒ bal felső kvadránsban fájdalom • Akcelerálódás: súlyosbodó anaemia és thrombopenia; a csv-ben és a vérben a myeloblastok ⇑ • Blastos krízis: AML jellegzetességei
Kórlefolyás • Halál: fertőzés vagy thrombopeniás vérzés miatt • Átlagos túlélés kezelés nélkül: 5 év • Jó hír: a tirozin kinázt gátló Glivec fordulatot hozott a kezelésben
Polycythaemia vera • Csv-ben: a vvt-, a granulocyta- és a megakaryocytaképzés elemei ⇑ • A vérben: erythrocytosis (polycythaemia, haematocrit > 60%), granulocytosis, thrombocytosis (> 0.5 M/mm3) • A klinikai tünetek többségéért a fokozott vvt-tömeg a felelős
Klinikum 60 év körül kezdődik Bőr: lividvörös (plethora); viszketés ⇑ vérviszkozitás: főfájás, szédülés Splenomegalia Hypertensio (a betegek 70%-ában) Rögösödés veszélye az alsó végtag mélyvénáiban, az agyburki sinusokban, a koszorúerekben • Orr- és ínyvérzés • Gyakori a peptikus fekély
• • • • • •
Kórjóslat • Átlagos túlélés 10 év • Myelofibrosisba vagy AML-ba megy át • Szívelégtelenség a hyperviscositas miatt
Essentialis thrombocytosis • ⇑ megakaryopoiesis
• Csv: nagyszámú, kórosan nagy megakaryocyta • Vér: thrombocytosis (1-3 M/ul) • Évekig tünetmentes • Paradox módon vérzéses szövődmények • Myelofibrosis-ba torkollhat
Crista Bx: kóros megakaryocyták
Myelofibrosis Két altípusa van: • Idiopathiás: 50 évnél idősebbekben, lappangva kezdődő, idülten zajló forma • Másodlagos: PV vagy ET „kiégő” fázisban
Jellegzetességek • Daganatos myeloid őssejt klón ⇒ a csv-i fibroblastokat aktiválja ⇒ csv fibrosis ⇒ a fibrotikus velőűrök csontosodnak (osteosclerosis) • Klinikai jel: a sternumból nem lehet csv-t aspirálni • Crista Bx: változó sejtdússágú velőűrökben reticulinrost szaporulat ⇒ kollagénlerakódás követi
Myelofibrosis: a reticulinrostok ⇑
Jellegzetességek • A vérképzés a lépbe és a májba helyeződik (myeloid metaplasia) ⇒ splenomegalia és hepatomegalia • Vér: Anaemia, kóros vvt-alakok (dacrocyták); Normális vagy csökkent fvs szám (quali: granulocyta és erythroid prekurzorok [leukoerythroblastosis]); Nagy vérlemezkék, később thrombocytopenia
Kimenetel Transfusiókkal néhány éves túlélés
Myelodysplasiás syndromák (MDS) Mutáns pluripotens őssejt klónból származó sejtek részben vagy egészben elárasztják a csv-t Bár a sejtek képesek vvt, granulocyta és megakaryocyta differenciálódásra, az érési folyamat funkcionálisan nem megfelelő
Formái • Idiopathiás: 50 év feletti egyéneknél, lappangva alakul ki • Therapia utáni (t-MDS): myelosuppressiv kezelés vagy besugárzás után 2-8 évvel
Morfológia • Csv: hypercellularis vagy normocellularis, a sejtek dysplasiásak: - gyűrűs sideroblastok (erythroid sejtek, mitochondriumaikban vas [Berlini-kékkel a sejtmag körül gyűrűszerűen szemcsék])
- a megakaryocytákban egy kerek mag - gyéren szemcsézett, alig szegmentált magvú neutrophilek • Vér: pancytopenia
Kórlefolyás • Pancytopeniás tünetek: gyengeség, fertőzések, vérzések • Átlagos túlélés idiopathiás MDS: 9 - 29 hónap t-MDS: 4 - 8 hónap • A betegek 10-40%-ában AML alakul ki, halál: vérzés vagy fertőzés miatt
Lymphoid daganatok Szőrös sejtes leukaemia
Plasmocytoma
Lymphoma Nem-Hodgkin
Hodgkin
Szőrös sejtes leukaemia • Ritka; középkorú fehér férfiakban alakul ki • Fáziskontraszt mikroszkóppal a daganatos ly-k felszínén szőrre emlékeztető nyúlványok • Beszűri a lépet ⇒ nagy splenomegalia • Ráterjed a csv-re ⇒ pancytopenia • A nycs-kat, a májat nem szokta beszűrni • Lassú lefolyású, kemoth-ra kiválóan reagál
Szőrössejtes leukaemia: nagy lép
Nem-Hodgkin lymphomák (nHL) • A nyirokszövet malignus daganatai • Létrejönnek nyirokcsomókban (nodalis lymphomák) lymphoid szövetet tartalmazó szervekben: csv, lép, mandula, tápcsatorna, bőr, tüdő, KIR (extranodalis lymphomák)
Klinikai megjelenés • Nem-specifikus tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás • Nodalis lymphomák - fájdalmatlan nycsnagyobbodás, gyakran > 2 cm • A lymphadenomegalia lehet egy v. több anatomiai regiót érintő, ill. generalizált
Non-Hodgkin lymphoma: hatalmas paratrachealis és hilusi nycs-k (a betegnek generalizált lymphadenomegaliája volt)
A nHL-k eredete • A többségük (80-85%) B-sejt eredetű • A T-sejt eredetű lymphomák nem gyakoriak • Az NK-sejt, ill. a histiocyta eredetű lymphomák igen ritkák
A lymphomás B-, ill. T-sejtek a nyirokcsomóban kezdetben a nem-daganatos B-, ill. a T-zónát infiltrálják B-sejtek (CD20+) folliculusok (c. germinativum + köpenyzóna) és a marginalis zona T-sejtek (CD3+) paracorticalisan
CD20
CD3
B-sejtes lymphomák 1. Lassú lefolyás
1.1. Chronicus lymphoid leukaemia (CLL) 1.2. Köpenyzóna lymphoma 1.3. Follicularis lymphoma 1.4. Marginális zóna lymphoma
2. Gyors, agresszív lefolyás
1.1. CLL • A leggyakoribb leukaemia • Kicsiny, kerek B-ly-k szűrik be a nycs-kat, a lépet, a májat, a csv-t és a vért • Kromoszóma-eltérések: 12-es trisomia, 13q14 deléció, stb.
1.1. CLL • A betegek többsége 60 év feletti; férfi túlsúly • Morf.: az eredeti nycs szerkezet helyén diffúz beszűrődés [kis lymphocytás lymphoma], kis lymphocytás infiltratio a májban a portalis mezőkben, a lépben a fehér pulpában ill. a csv-ben • Vérben leukaemiás lymphocytosis (200000/ul)
Vérkenet: érett kis ly-k okozta leukaemiás kép
Klinikum I • Gyakran tünetmentes • Fáradékonyság, fogyás, étvágytalanság • Lymphocytosis és generalizált nycsnagyobbodás évekig • A betegség előrehaladtával gyakran jelentős splenomegalia és hepatomegalia, a csv-re terjedés következményeként anaemia, thrombocytopenia
Klinikum II • Bakteriális fertőzésekre fogékonyság • Hypogammaglobulinaemia, autoantitestek (autoimmun haemolyticus anaemia vagy thrombopenia) • Átlagos túlélés 7-10 év
CLL/SLL átmehet • Prolymphocytás leukaemiába (nagyobb és kevésbé érett ly-k); Halál a dg-t követő 2 éven belül • Diffúz nagy B-sejtes lymphomába (Richter sy): immunoblastos átalakulás, láz, hepatosplenomegalia, az összes nycs gyors növekedése Halál a dg-t követő 3 hónapon belül
1.2. Köpenyzóna lymphoma • Cyclin D-poz. kis és kp. nagy sejtek alkotják, a köpenyzóna lymphocytáira emlékeztetnek • A betegek többsége 60 év körüli; férfi túlsúly • Mo-on viszonylag gyakori
Klinikum • Generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia • A csv-re terjed 50%, leukaemiás vérképet okoz 25% • Átlagos túlélés 3-5 év
1.3. Follicularis lymphoma • A centrum germinativum sejtjeiből indul ki, daganatos folliculusokat képez, melyeket nem övez köpenyzóna • t(14;18) transzlokáció ⇒ bcl-2 gén túlzott kifejeződése ⇒ apoptosis gátlás ⇒ hosszú életű lymphomás sejtek • Középkorúakban fordul elő; Európában aránylag ritka, az USA-ban gyakori
Klinikum • Generalizált lymphadenopathiát és splenomegaliát okoz • A csv-re terjed az esetek 40-80%-ban • Terminálisan nagy B-sejtes lymphomába mehet át
1.4. Marginalis zóna lymphoma • Jobbára extranodalis (MALT-lymphoma) • A parafollicularis zóna (=marginális zóna) sejtjeiből indul ki • Felnőttekben jelentkezik; csúcs a 60. év körül
Morphologia • Kiindulási hely: gyomor, nyálmirigy, pajzsmirigy • Megelőző állapotok: - Helicobacter pylori-idült gastritis - Sjögren sy - Hashimoto thyreoiditis • A daganatsejtek a reaktív nyiroktüszők mellett, a köpenyzónát megkímélve terjednek, beszűrik a hámot (lymphoepithelialis laesio)
Marginalis zóna lymphoma részeként lymphoepithelialis laesio Sjögren sy-s parotisban
Klinikai jellegzetességek • Lassú lefolyás, sokáig lokalizált • Nagy B-sejtes lymphomába alakulhat • Sugárérzékeny
