Gyógyszer bevitele a szervezetbe
Beviteli módok: enterális: tápcsatornán keresztül Parenterális: tápcsatorna megkerülésével Enterális bevitel Orális A hatást befolyásoló tényezők: pH, nyál mennyisége, viszkozitása a. Sublingualis: nyelv alatt nincs „First-Pass-Effect” (FPE) gyors hatás pl. nitroglicerin, ISDN b. Perlingualis szopogatva nyelvgyökről pl. Strepsils c. Buccalis pofalemezekről pl. Nicorette rtbl
Per os: szájon keresztül Befolyásoló tényezők: pH, enzimek, FPE Lipidoldékony, apoláros, gyenge savak szivódnak fel a gyomorból Motilitás: antacidok fokozzák a CO2 felszabadulás következtében atropin csökkenti a motilitást Étkezés: gyomortartalom mennyisége és hatása a pH-ra Emésztőnedvek, enzimek, inzulin, aktuális állapota Előnyei: kényelmes, gazdaságos, nem fájdalmas Hátránya: FPE, a beteg compliance, interakciók lehetősége, hatóanyag felszabadulása elhúzódhat. Pl. aszpirin, alkohol, aszkorbinsav Gyomor - Savas gyomornedv, pH = 1,3 - 2,5 - Savérzékeny gyógyszerek elbomlanak (pl.: benzilpenicillin), Bélben oldódó bevonatok segitségével védhetők meg a savérzékeny hatóanyagok - Fehérjebontó enzimet (pepszint) termel - Fehérje természetű anyagok elbomlanak (pl.: inzulin) Felszívódó szerek: alkoholok, nem disszociált elektrolitok (sok gyógyszermolekula ilyen), apoláros, zsíroldékony gyógyszerek Nem felszívódók: erős bázisok, melyek a savas pH-n disszociálódnak Kis mértékben felszívódók: gyenge bázisok Vékonybél Duodénum – neutrális pH (az epe lúgos) Rövid a felszívódáshoz, kb: 15-20 cm Jejunum – 1,1 m hosszú, bolyhos felszínű A szájon át (per os) bejuttatott gyógyszerek főleg itt szívódnak fel
Ileum – 1.5 m hosszú, bolyhos felszínű A szerek nagy része már felszívódott Megjegyzés: Gyomor motilitás fokozása növeli és gyorsítja, lassítása csökkenti és lassítja a vékonybélből való felszívódást és a hatás intenzitását! pl: hashajtók, hasmenést gátlók Vékonybélből jól felszívódnak: pKd (disszociációs egyensúlyi állandó = 3,0 -7,8 közötti szerek) Gyógyszerek zöme Vékonybélből nem szívódnak fel: Szulfátok – vizet tartanak meg – hashajtók Kétértékű kationok komplexei Megjegyzés: Vékonybélből felszívódó anyagok a vena portae-n keresztül a májba jutnak, így az első áthaladás során a májenzimek részben lebonthatják, mielőtt az általános keringésbe juthatnának és eljuthatnának a hatás helyére: first pass effect Vastagbél Sók, ionok, víz, vitaminok (B vit.) itt szívódnak fel. Végbél Végbél utolsó szakasza: 15 - 19 cm pH: 7,5 – 8 Kúp – szilárd rectalis készítmény Klizma – folyadék tartalmú rekrális készítmény Helyi és szisztémás hatás eléréséhez is alkalmazzák. Megjegyzés: utolsó harmadából felszívódó anyagok a vena cava inferioron át elkerülik a májat – nincs first pass effect. Fontos: eszméletlen beteg is kezelhető ilyen készítményekkel (kúp, klizma) Eszméletlen beteg szájon át (per os) nem gyógyszerelhető (félrenyelés veszélye)
Parenterális bevitel Injekciók fajtái: intracután subcután intramusculáris intravénás Ritkán alkalmazott fonnák: intraarteriális:/érgörcs kezelése/ intracardiális:/tonogén 200-300ug/ intrathecalis:lumbális anaesthesia! intraperitonealis: intraarticularis: izületi tokba Követelmények:
isotonia a szövetnedvekkel isohydria . ne okozzon fájdalmat, szövet elhalást ne okozzon véralvadást, vagy hemolysist legyen steril legyen pyrogénmentes
Intracutan injekció
0,05–0,1ml lassú felszívódás allergiás próbák, BCG Subcutan injekció 1 – 2 ml
Előnyei: gyors (vizes); egyenletes felszivódás. (inzulin, heparin), minimális képzettség szükséges a beadáshoz Hátránya: fájdalom, kis mennyiségek, szöveti irritáció, Beadás helyén a felszívódás sebessége, mértéke módositható Hialuronidáz hozzáadása gyorsitja a felszivódást, Érszűkítők hozzáadása elnyújtja a felszivódást Pl: mikrokristályos injekció alkalmazása, implantációs tabletta alkalmazása
Intramuscularis injekció: 5 – 10 ml
Kismolekulák felszivódása venulákba történik Makromolekulák a nyirokerekbe, majd a vénákba kerülnek Adható: olajos, mikrokristályos, szuszpenziós injekciók is: retard hatás érhető el. Előnye: gyors felszabadulás, minimális képzettség Hátránya: fájdalom, változó hasznosulás A felszívódás lassítható: Érszűkítők (lokális) Csapadékképzés Mikrokristályos szuszpenzió Nehezen oldódó só, vagy észter Olajos injekciók
Intravenás injekció
Bólus injekció, infúzió Nem adható: olajos, mikrokristályos, viszkózus Előny: gyors hatás, pontos dózisbevitel, jól titrálható. Hátrány: fájdalom, szakképzettség, toxicitás pl. morfin, terbutalin, oxitocin Intraateriás injekció Ach – értágítás citosztatikumok kontrasztanyagok szakértelem szükséges! Intracardialis injekció 200-300 µg adrenalin – szívmegállás esetén. Intraperitonealis injekció
veszélyes, fájdalmas, nagy fertőzésveszély ritka radioterápia
Intrathecalis injekció
általában helyi érzéstelenítők, kemoterápia, morfin szakértelem! Intraarticularis injekció
ízületi gyulladások hosszú hatású szteroidok (pl. metilprednizolon-acetát) nem-szteroid gyulladásgátlók
Pulmonáris 2x90 m felület,
szisztémás: N2O, halotán, nikotin lokális: asztma (tiotropium, salmeterol), füst, por: 2, 2 - 5 µm Előny: gyors hatás, jól szabályozható Hátrány: COPD – inhaláció nem megfelelő
Percutan (tapasz, kenőcs)
faggyúmirigyek, verejtékmirigyek (iontoforézis) Előny: minimális szisztémás mellékhatás, nincs FPE, egyenletes adagolás Hátrány: bőrproblémák, gyulladás esetén gyorsabb a felszívódás nikotin, ösztradiol, diclofenac (tapaszok)
Percutan
iontoforézis (2-3 mA, 5-10 V, egyenáram!) hidrofil, töltéssel rendelkező molekulák számára diclofenac Nyálkahártyák Nazális: nazális dekongesztánsok, kokain, ADH Előny: gyors, lokális hatás (kivéve pl. ADH) Hátrány: irritáció, szisztémás hatás jelentkezhet Conjunctiva: lokális hatás, fertőzésveszély, irritáció Urogenitális rendszer: vagina, húgycső: compliance?
Gyógyszerek megoszlása a szervezetben Megoszlás fogalma: A megoszlás az a folyamat, melynek során a gyógyszer a keringésből a szövetekbe, a hatás helyére jut. Lehet: a) pillanatszerűen gyors b) hosszabb folyamat. A gyógyszerek a szervezet víztereiben oszlanak el. zsírszövet sejten belüli tér (intracelluláris) sejteken kívüli (transzcelluláris) sejtközötti tér (intersticiális) plazmatér: érpályán belüli tér Vízterek: 70 kg-os felnőtt testtömeg 60%-a intracelluláris: 41%, 29 liter extracelluláris: 17%, 12 liter - intravazális extracelluláris (plazma): 3 liter - extravazális extracelluláris (intersticiális): 9 l - transzcelluláris (belek, vese lumene, liquor) - nehezen hozzáférhető (szem, csont, fibrozus szövetek) Megoszlási térfogat A gyógyszerek megoszlását befolyásoló tényezők: -kapillárisok permeabilitása (áteresztő képessége) -a szövetek vérellátása -a gyógyszerek vérfehérjékhez és szöveti fehérjékhez való kötődése -helyi szöveti pH -szövetekbe vivő transzport mechanizmusok -szöveti vagy sejtmembránok áteresztő képessége
Vér-agy gát
lipidoldékony molekulák liquorba adott szerek könnyen bejutnak a KIR-be (központi idegrendszer) atropin: KIR mellékhatások– metilhomatropin nem jut be a KIR-be gyulladt agyhártya áteresztőképesség megnő! penicillinek, vankomicin, fluorokinolonok Placenta
Könnyen átjárható még a nagyobb gyógyszermolekulák számára is Az első harmad különösen fontos, ezért gyógyszert lehetőleg ne!! Akut hatások: aszpirin, morfin Krónikus hatások: morfinizmus, szexuál szteroidok, alkohol, nikotin
Vérfehérjék A vérben a gyógyszerek nagy része fehérjéhez kötve szállítódik. Vérfehérjék pl.: albumin, szteroid-kötő globulin (SHBG), tireoida kötő fehérje (TBG), transzferrin, és lipoprotein
A fehérjekötés jelentősége: Szabály: Mindig csak a fehérjéhez nem kötött, szabad gyógyszer frakció a hatásos. A fehérjék depóként szolgálhatnak, a hatóanyagok a fehérjéről diszociálva tudják csak kifejteni a hatásukat. Ha másik, egyidejűleg adott gyógyszer szintén ugyanahhoz a fehérjéhez kötődne, versengés alakul ki a fehérje kötődési helyeiért, ami megváltoztathatja a szabad gyógyszer koncentrációját. Nagy fehérjekötéssel bíró gyógyszerek: orális antikoagulánsok pl. acenokumarol SYNCUMAR orális antidiabetikumok pl. glibenclamid GLIBENCLAMID A kötő fehérjék mennyisége csökkenhet, ezzel zavart okoznak a gyógyszer vérkoncentrációjának kialakulásában. Pl. májelégtelenségben (csökken a fehérjeszintézis) veseelégtelenségben (fokozódik a fehérjevesztés) égett, többszörösen sérült betegek komoly vérveszteség esetében: ilyenkor a gyógyszerek dózisát módosítani kell.
Gyógyszerek eliminációja Hatékony koncentráció csökkenése Metabolizmus Kiválasztás Raktározódás Metabolizmus Kémiai átalakulások – fő szerve a máj cél: vízben oldódó, poláros metabolitok keletkezése! I. Fázis: Biotranszformáció: oxidáció, redukció, hidrolízis, stb. kevésbé specifikus enzimek Célja: a polaritás fokozódása: inaktív és aktív metabolitok is keletkezhetnek
Mikroszomális biotranszformáció
Endoplazmatikus retikulum (máj) Jelentős egyéni eltérések lehetnek Cytochrome P450 (CYP450) interakció lehetősége Enzimindukció: etanol, omeprazol, fenobarbitál, dohányzás Enziminhibítorok: cimetidin, eritromicin, kinidin, grapefruit lé
Nem mikroszomális biotranszformáció Máj, bélfal, vérplazma, tüdő, bőr is lehetséges helyszin. Nem indukálható enzimek alkohol-dehidrogenáz aromatáz aldehid-oxidáz amin-oxidáz Jelentős egyéni eltérések lehetnek!
II. Fázis: Konjugáció Kapcsolódás más főként endogén molekulákhoz a polaritás további növelése érdekében Cél: vízoldékonyság fokozása, ezzel a hatóanyag alkalmassá válik arra, hogy eltávozzon a vízterekből.
Glükuronid konjugáció: leggyakoribb forma, - enzime a glükuroniltranszferáz (májban), a konjugátum az epével kiválasztódk a bélbe és a bélfalban megtalálható a glükuronidáz enzim, ami lehasíthatja a gklükuronidot, így a farmakon újra szabaddá válik, és ha arra alkalmas, újra felszívódhat: ez az enterohepatikus körforgás A metabolizmus speciális esetei: - Amikor az átalakított termék a hatásosabb: prodrug: hatástalan előanyag, amelyből a szervezet állítja elő a hatásos farmakont pl. enalapril, perindopril (vérnyomáscsökkentők) - Amikor a metabolit toxikusabb, mint az eredeti vegyület etil-alkoholból acetaldehid, ecetsav metil-alkoholból formaldehid, hangyasav - Amikor az enterohepatikus körforgás miatt az egyszer már eliminált anyag újra a keringésbe kerül: benzodiazepinek, melatonin Gyógyszerek kiválasztása Vese, tüdő, széklet, bőr, nyál, anyatej… Renális kiválasztás Függ: vizelet pH-ja, mennyisége, vérkeringés aktuális állapota Glomeruláris filtráció (GF): fehérjéhez nem kötött, szabad molekulák választódnak igy ki a plazmából. szerves ionok, kreatinin, glükóz, inulin fehérjék, anionok számára nem átjárható
Plasma clearance: az a plasmamennyiség amit a vese időegység alatt egy bizonyos anyagtól megtisztít. gyógyszer cc a vizeletben x vizelet térfogata/ml/perc/ PC= ---------------------------------------------------------------gyógyszer cc a plasmában
GFR értéke: 130 ml/perc (187,2 l/nap) Effektiv filtrációs nyomás: szisztolés vny < 70 Hgmm: GFR= 0 Tubuláris szekréció Nem filtrálódó anyagokra jellemző, pl. röntgenkontrasztanyagok, szerves savak (penicillin, szalicilátok), bázisok (tolazolin). Fehérjéhez kötött farmakonok is kiválasztódnak Energiaigényes folyamat, mely telíthető folyamat – kompetíció lehetősége! -Passzív diffúzió anionok konjugálva: penicillin, probenicid kationok: hexametónium, hisztamin -Aktív transzport anionok: aminosavak, indometacin, fenilbutazon kationok: kinin, dopamin, hisztamin, neosztigmin Epével történő kiválasztás Naponta 1 l epe ürül a nyombélbe Széklettel távozik, vagy visszaszívódik epesavak, penicillin (nem szívódnak vissza) szteroid hormonok (konjugátumok, részben választódnak ki) Passzív diffúzió, és aktív transzport is lehetséges (telíthető a kapacitása ) Entero-hepatikus körfogás Fokozzák az epével való ürülést: spironolakton, fenobarbitál, ioncserélő gyanták Nyál Hg, szacharin, acetaminofen, lidokain, Li, Mérhető: acetaminofen, Li, lidokain, prokainamid, teofillin, koffein, digoxin Anyatej: nikotin, koffein, antikoagulánsok, aszpirin, etanol, tetraciklinek, heroin veszélyesek: véralvadásgátlók, antibiotikumok, kábítószerek
Bőr Verejték- és faggyúmirigyek Verejtékmirigyek: víz, NaCl, húgysav, illóolajok kezdetben Faggyúmirigyek: illóolajok (rendszeres fogyasztás) Tüdő Gőzök, gázok (halotán, N2O, CO2, stb.) Befolyásoló tényezők: -Vér-alveoláris levegő közötti megoszlási hányados -Megoszlási térfogat -Légzési perctérfogat -Tüdő keringés intenzitása
Az eliminációs folyamatok változásai az életkorral
1. Metabolizmus - Újszülöttek és csecsemők mája még éretlen, az enzimek aktivitása kisebb (de minden enzimük megvan!) lassabban tudják hatástalanítani a gyógyszereket vagy a mérgeket, ezért a testsúly kg-ra számított dózis itt alacsonyabb kell, hogy legyen, mint a gyermek- és felnőttkori dózisok. A fázis I. reakciók jók, de lassan konjugálnak - Idősekben a máj enzim termelése csökken, lassabbá válnak a metabolizáló reakciók, mint a felnőttekben A fázis I. reakciók lassulnak, a konjugáció jó: olyan szert kell adni, ami nem metabolizálódik intenzíven, ha ez nem lehetséges, akkor az adagot csökkenteni kell.
2. Kiválasztás (vesefunkció) - Újszülöttek GFR-je alacsony, de a csecsemőkorban gyorsan nő, legmagasabb értéket 1 éves kor körül éri el, utána csökken
3. Gyógyszerek raktározódása A hatóanyag a szervezet valamely képletében felhalmozódik, csökkentve annak hatékony koncentrációját. Végleges: As, Pb Átmeneti: iv narkotikumok (tiopentál), lacidipin
