GLYKEMICKÁ VARIABILITA

diabetologie

GLYKEMICKÁ VARIABILITA GLYCEMIC VARIABILITY JAN ŠOUPAL, MARTIN PRÁZNÝ

SOUHRN U pacientů s diabetes mellitus se setkáváme s chronickou setrvalou hyperglykémií i s akutním kolísáním glykémie. Chronická hyperglykémie aktivuje oxidační stres a vede k rozvoji mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu. Význam akutních změn glykémie – tzv. glykemické variability – je popsán méně. Krátkodobá glykemická variabilita je spojena pravděpodobně s aktivací oxidačního stresu, ale není jisté, zda vyšší glykemická variabilita vede ke zvýšení rizika rozvoje chronických komplikací diabetu. Dlouhodobá glykemická variabilita vyjádřená variabilitou glykovaného hemoglobinu se patrně podílí na rozvoji specifických komplikací u pacientů s DM 1. i 2. typu. Zvýšená glykemická variabilita je také významným prediktorem hypoglykémií. U kriticky nemocných pacientů bez diabetu, pouze se stresovou hyperglykémií, je vysoká glykemická variabilita spojena s vyšší mortalitou. Tento článek podává přehled současných poznatků o metodách stanovení a klinickém významu glykemické variability. Klíčová slova: glykemická variabilita, diabetes mellitus, HbA1C, mikrovaskulární komplikace SUMMARY Diabetes mellitus is characterized by chronic hyperglycemia and acute glycemic fluctuations. Chronic hyperlycemia activates the oxidative stress and leads to an increase in the risk of long-term complications. The role of acute changes of glycemia is less documented. Short-term glycemic variability is associated with activation of oxidative stress, however, it is not known whether increased short-term glycemic variability increases the risk of chronic diabetic complications. On the other hand, there is some evidence that long-term glycemic variability (HbA1C variability) may be related to specific microvascular complications in both type 1 and type 2 diabetes. Moreover, glucose variability is a significant predictor of hypoglycemia. A relationship between short-term glycemic variability and mortality has been demonstrated in non-diabetic critically ill patients. This article reviews the existing evidence regarding the clinical significance of glycemic variability and methods for its asessment. Key words: glycemic variability, diabetes mellitus, HbA1C, microvascular complications

ÚVOD Diabetes mellitus (DM) je metabolická porucha charakterizovaná hyperglykémií a vysokým rizikem rozvoje makroi mikrovaskulárních komplikací (Haluzík et al., 2009). Těsná kompenzace diabetu vede k redukci rizika rozvoje a progrese pozdních diabetických komplikací (UKPDS Group, 1998; Stratton et al., 2000). Za zlatý standard hodnocení kompenzace pacientů s  DM je považován glykovaný hemoglobin (HbA1c) (Gorus et al., 2006). V posledních letech však přibývají důkazy o tom, že HbA1C nemusí popisovat míru kompenzace pacientů s diabetem dostatečně komplexně (DCCT Group, 1995). HbA1C jako sumární parametr zejména neinformuje o krátkodobých změnách glykémie – glykemické variabilitě (obrázek 1). Za jeden z hlavních mechanizmů vzniku specifických komplikací DM je považován oxidační stres. Setrvalá hyperglykémie aktivuje oxidační stres zvýšením produkce superoxidu např. v mitochondriích a endoplazmatickém retikulu, což spouští kaskádu dějů vedoucích ke vzniku chronických komplikací DM (Brownlee, 2001). Podle některých studií je

162

oxidační stres aktivován také díky zvýšené glykemické variabilitě (GV) (Monnier et al., 2006). Dosud nezodpovězenou otázkou však zůstává, zda zvýšená GV ve svém důsledku zvyšuje i riziko rozvoje diabetických komplikací. Studie zabývající se touto problematikou jsou zatím rozporuplné, ale autoři těchto prací obvykle hodnotili GV buď nepřímo, nebo analýzou dat z rutinního selfmonitoringu glykémií (SMBG – Self-Monitoring Of Blood Glucose) (DCCT Group, 1993; Bragd et al., 2008). Výpočet GV z klasického glykemického profilu může být nepřesný (Siegelaar et al., 2010), neboť k řadě „poklesů“ a „vzestupů“ glykémie dojde bez povšimnutí i mezi měřeními (obrázek 2). Přesněji lze vypočítat GV analýzou kontinuálního záznamu glykémií (CGMS – Continuous Glucose Monitoring System). V  závislosti na typu senzoru je koncentrace glukózy v intersticiální tekutině v podkoží stanovena přibližně každých 5 minut (tj. přibližně 300 výsledků denně). S lepší dostupností a spolehlivostí CGMS se proto nyní rozšiřují možnosti  přesnějšího stanovení a hodnocení významu GV (Hirsch et al., 2007).

DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

diabetologie

Obr. 1: Záznam kontinuálního monitorování glukózy pomocí glykemického senzoru dokumentuje rezervy hodnocení kompenzace pacientů s DM 1. typu pouze dle HbA1c.

Obr. 2: Schéma jednodenního záznamu CGMS. Čtyři výrazné body označují glykémii zjištěnou glukometrem. Při SMBG není řada poklesů a vzestupů glykémie zaznamenána. Při CGMS je možno získat v závislosti na typu senzoru bezmála 300 měření denně.

METODY

STANOVENÍ GLYKEMICKÉ VARIABILITY

K hodnocení GV je možno použít několik metod, prozatím však není žádná akceptována jako univerzální (Siegelaar et al., 2010). K výpočtu GV je možno využít data získaná klasickým selfmonitoringem glykémií (SMBG) nebo nověji data získaná kontinuálním monitoringem (CGMS). Přehled některých způsobů stanovení GV je uveden v tabulce 1. Standardní odchylka (SD) a variační koeficient (CV) představují nejjednodušší a nejpoužívanější metody výpočtu GV (Siegelaar et al., 2010). Oba parametry je možné určit z běžného glykemického profilu, což usnadňuje jejich DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

použití v praxi. Nevýhodou však je, že i při frekvenci měření glykémie 5–7× denně zůstane mnoho vzestupů a poklesů glykémie nezjištěno, protože zůstanou skryty mezi jednotlivými měřeními (obr. 2). Lepší je tedy kalkulace ze záznamu CGMS, nicméně zajistit CGMS u všech pacientů s  DM není zatím technicky ani ekonomicky reálné. SD může jednoduše vypočítat běžný software používaný ke zpracování dat stažených z glukometrů a kontinuálních senzorů. M-index popsal v r. 1964 Schlichtkrull et al. Cílem bylo vypočítat především postprandiální GV a v  době, kdy nebyl znám HbA1c, kvantifikovat kompenzaci pacientů s  DM  1.  typu. Výpočet je založen na měření stability vzestupů a  poklesů glykémie v porovnání s ideální hodnotou

163

diabetologie Tab. 1: Přehled metod stanovení glykemické variability a vzorců jejich výpočtu Metoda stanovení GV

Název

Vzorec

SD

Standardní odchylka

Jednoduché stanovení Časté použití SMBG/CGMS

CV

Variační koeficient

Jednoduché stanovení SMBG/CGMS

M-value

M-index

Odhad celkové kompenzace DM, ne čistě stanovení GV

GCI

Michaelisův index (glykemický index)

LBGI HBGI

Index hypoa hyperglykémie

Přehlednost Nutnost sbírání velkého množství měření při SMBG

ADRR

Average Daily Risk Range

Riziko hypo i hyper SMGB Ne k intradenní GV

MAGE

Mean Amplitude of Glycemic Excursions

Často používaný Korelace s ox. stresem CGMS

CONGA

Continous Overlapping Net Glycemic Action

Specificky pro CGMS Intradenní variabilita Složitý výpočet

M + (Glumax - Glumin) x ½

glykémie. Volba ideální hodnoty glykémie je ponechána na stanovujícím lékaři, což ovšem znesnadňuje porovnání různých studií s  odlišnou volbou ideální hladiny glykémie. Hodnota 0–18 ukazuje dobrou kompenzaci, hodnoty od 19 do 31 odrážejí kompenzaci uspokojivou a konečně hodnoty nad 32 jsou považovány za neuspokojivé. Nevýhodou M-indexu je, že jeho hodnota stoupá nejen při zvýšení GV, ale také při horší kompenzaci obecně. Je tedy obtížné rozlišit pacienty, kteří mají spíše vysoké průměrné glykémie, od pacientů, kteří mají vysokou GV. M-index je navíc významněji ovlivněn hypoglykémií než hyperglykémií. Michaelisův index (glykemický index, GCI) byl poměrně hojně využíván především v osmdesátých letech dvacátého století. Sloužil nejen k  odhadu glykemické variability, ale také k odhadu celkové kompenzace. K výpočtu se využívají hodnoty získané z velkého glykemického profilu, obvykle 7–11 měření. Hodnota nižší než 10 odráží dobrou kompenzaci, hodnoty od 10 do 20 ukazují kompenzaci uspokojivou, neuspokojivou kompenzaci diabetu pak indikují hodnoty vyšší než 20. Mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) je často používaná metoda stanovení GV, kterou navrhli Service et al. v r. 1970. Pomocí MAGE lze vypočítat průměrnou velikost fluktuace glykémie mezi sousedními vzestupy a poklesy glykémie během dne. Jako referenční hodnota zde neslouží arbitrárně zvolená ideální hodnota glykémie, ale střední hodnota glykémie. MAGE ale uměle ignoruje exkurze glykémie menší než 1 SD. Může se tak stát, že nemusejí být zaznamenány menší, ale potenciálně důležité výkyvy glykémie. MAGE je v současné době využíván především ke stanovení GV z CGMS. Určitým nedostatkem MAGE může být arbitrární definice signifikantních vzestupů a poklesů glykémie, která

164

Vysvětlení symbolů

M = průměrná glykémie Glumax = nejvyšší gl. Glumin = nejnižší gl.

Popis metody

Výpočet GV, ale především celkové kompenzace

je nekonzistentní mezi jednotlivými pacienty. U jednoho pacienta může být například jeden ze vzestupů glykémie nižší než 1 SD glykémie během sledovaného období, a proto je ignorován, zatímco u druhého pacienta může být numericky shodný vzestup již vyšší než hodnota 1 SD a proto je považován za signifikantní. V praxi to znamená, že ačkoliv budou různí pacienti vystaveni biologicky identické sledované situaci, u některých nebude tato událost zaznamenána. Continous overlapping net glycemic action (CONGA-n) vytvořili v r. 2004 McDonnell et al. k hodnocení intradenní GV ze záznamu CGMS. Je spočítán jako SD rozdílu mezi současnou hodnotou glykémie a glykémií, která předcházela o  n  hodin. Parametr CONGA je považován některými autory za objektivnější než parametr M-value nebo MAGE, protože nevyžaduje uměle určenou hodnotu glykémie, na které se výpočet zakládá. Obvykle je užívána CONGA-1, CONGA-2 a CONGA-4, ale není jasné, která hodnota by měla být preferována. Average daily risk range (ADRR) je parametr publikován v  r. 2006 profesorem Kovatchevem (Kovatchev et al., 2006) s cílem eliminovat nedostatky jiných parametrů (SD, M-index), které vyžadují normální distribuci glykémií. Rozsah hyperglykemického rozmezí (> 10–33 mmol/l) je přitom podstatně širší než rozmezí hypoglykemické (< 3,9 mmol/l). Proto bylo snahou popsat parametr, který bude srovnatelně citlivý pro vysoké i nízké hodnoty glykémie. Parametr ADRR je možno vypočítat z klasického selfmonitoringu glykémií prováděného po dobu asi 2–4 týdnů s frekvencí tři a více měření denně. Hodnoty ADRR < 20 jsou nízké, hodnoty 20–40 odrážejí zvýšenou GV a konečně hodnoty > 40 ukazují vysokou míru kolísání glykémií. V minulých letech byla publikována také práce využívající k odhadu GV 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) (Kishimoto et DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

diabetologie Tab. 2: Přehled studií zabývajících se vlivem glykemické variability na tkáňové kultury a zvířecí modely. Glykemická variabilita – přehled experimentálních studií na tkáňových kulturách a zvířecích modelech Studie na tkáňových kulturách Autoři

Tkáňová kultura

Závěr

Quagliardo et al., 2003 Piconi et al., 2006

Endotelové buňky lidské umbilikální vény

Vysoká GV zvyšuje oxidační stres a stimuluje apoptózu.

Takeuchi et al., 1995

Mesangiální buňky myších ledvin

Vysoká GV vedla ke zvýšení proliferace a produkce extracelulární matrix.

Jones et al., 1999

Proximální tubulární buňky a kortikální fibroblasty lidských ledvin

Vysoká GV i stabilní hyperglykemické prostředí vedlo k obdobnému zvýšení proliferace i produkce extracelulární matrix, ale v tkáňové kultuře vystavené GV byla vyšší produkce cytokinů účastnících se syntézy kolagenu, apoptózy a rozvoje diab. nefropatie.

Autoři

Design

Závěr

Horváth et al., 2009

Dvě skupiny: Neléčený DM DM léčený intermitentně inzulínem

U intermitentně léčených myší bylo zdokumentováno poškození funkcí endotelu.

Studie na myších modelech

al., 1995). 1,5-AG je polyol, jehož plazmatická koncentrace je stabilní při glykémii pohybující se ve fyziologickém rozmezí. Jeho zpětné vstřebávání v ledvinách je inhibováno při zvýšené exkreci glukózy do moči, při hyperglykémii se tedy plazmatická koncentrace 1,5-AG snižuje. Glykosurii detekujeme při glykémii v  rozmezí 8,8–10,5 mmol/l, proto 1,5-AG není vhodný k  určení krátkodobých změn glykémie oscilujících pod touto hranicí. Z tohoto důvodu je stanovení koncentrace 1,5-AG využitelné pro určení významnějších hyperglykemických exkurzí. Například postprandiální GV u  pacientů s  HbA1C vyšším než 65 mmol/ mol. V  ostatních případech se použití tohoto ukazatele ukazuje jako nepřesné a využívá se velmi málo (Siegelaar et al., 2010).

GLYKEMICKÁ

VARIABILITA A OXIDAČNÍ STRES

Současná hypotéza o patogenezi chronických komplikací DM předpokládá, že nejdůležitější úlohu sehrává chronická setrvalá hyperglykémie. Ta vede k aktivaci oxidačního stresu zvýšením produkce superoxidu zejména elektronovým transportním řetězcem (dýchacím řetězcem) v mitochondriích. Nadměrná produkce superoxidu inhibuje klíčový enzym glykolýzy – glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázu (GAPDH). Inhibicí GAPDH je zahájena kaskáda dějů vedoucích ke spuštění čtyř hlavních škodlivých mechanizmů tkáňového poškození. Těmito mechanizmy jsou zvýšení aktivity polyolové dráhy, zvýšení intracelulární produkce prekurzorů AGE (Advanced Glycation End products), aktivace proteinkinázy C (PKC) a zvýšení aktivity hexosaminové dráhy (Brownlee, 2001). V několika studiích vedla zvýšená GV k aktivaci oxidačního stresu. Patofyziologické studie na zvířecích modelech a tkáňových kulturách lidských buněk prokazují vyšší DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

aktivaci oxidačního stresu při zvýšené GV v porovnání s  hyperglykémií setrvalou. Tyto závěry ale často nebyly u pacientů s DM potvrzeny klinickými studiemi (Siegelaar et al., 2010). Účinky vysoké GV na tkáňové kultury se zabývala řada experimentálních studií. Tyto práce porovnávaly tři skupiny tkáňových kultur. Dvě skupiny byly vystavené roztokům glukózy o neměnné koncentraci (hyperglykemické, euglykemické médium) a u třetí skupiny se v pravidelných intervalech měnila dvě média o různé koncentraci glukózy. Přehled některých studií provedených na tkáňových kulturách a zvířecích modelech je uveden v tabulce 2. V několika studiích byla zkoumána souvislost oxidačního stresu a GV vypočítané ze záznamu CGMS. K výpočtu GV posloužil MAGE, jako marker oxidačního stresu byla měřena 24hodinová exkrece specifického isoprostanu 8-iso-PGE2α v  moči. První studie prokázala významnou korelaci mezi GV a oxidačním stresem u pacientů s DM 2. typu (Monnier et al., 2006). Tento výsledek ale nebyl navzdory předpokladům potvrzen u pacientů s DM 1. typu (Wentholt et al., 2008), přestože DM 1. typu bývá spojen s  vyšší GV. Porovnání obou prací je však problematické, protože v každé studii byl použit odlišný způsob stanovení isoprostanu v moči. Za časný ukazatel rizika aterosklerotického postižení tepen je považována endotelová dysfunkce (Horová et al., 2009; Beckman et al., 2001). K dysfunkci endotelu může vést také náhlé kolísání glykémie především po jídle (Ceriello et al., 2002). V současné době je postprandiální hyperglykémie považována za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění (Ceriello et al., 2005). Vysoká míra kolísání glykémií nemusí poškozovat organizmus pouze aktivací oxidačního stresu, dalším patogenetickým mechanizmem může být například i reaktivní zvýšení kontraregulačních hormonů (adrenalin, noradrenalin) při hypoglykémii. Tyto hormony mohou způsobit

165

diabetologie vasokonstrikci a zvýšení agregace trombocytů (De Fronzo et al., 1980) a zvyšovat tak kardiovaskulární riziko.

GLYKEMICKÁ

VARIABILITA A JEJÍ SOUVISLOST

S CHRONICKÝMI KOMPLIKACEMI DIABETU

Bez ohledu na patofyziologické mechanizmy je pro klinickou praxi nejdůležitější otázka, zda GV ovlivňuje morbiditu a mortalitu pacientů s DM. Souvislost GV se specifickými komplikacemi DM se začala diskutovat především poté, co byly publikovány výsledky studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (Siegelaar et al., 2010). Studie DCCT byla randomizovaná retrospektivní studie, do které bylo zahrnuto 1441 pacientů s DM 1. typu. První analýzy ukázaly rozdílný výskyt mikrovaskulárních komplikací u pacientů s  podobnou hodnotou HbA1C, léčených konvenčním nebo intenzifikovaným inzulínovým režimem (DCCT Group, 1993). Rozdíl mezi oběma skupinami byl přičítán odlišné GV. O 10 let později však statistici studie DCCT přehodnotili své předchozí závěry a vztah vyšší glykemické variability a retinopatie označili za nesignifikantní. I přesto nebyla hypotéza o možné souvislosti GV s aktivací oxidačního stresu a chronickými komplikacemi DM opuštěna (Lachin et al., 2008). Další subanalýza studie DCCT ukázala, že dlouhodobá GV, vyjádřená např. variabilitou HbA1C, pravděpodobně souvisí s rizikem rozvoje diabetické retinopatie a nefropatie (Klipatrick et al., 2008). Zajímavou prospektivní studii na kohortě 100 pacientů s DM 1. typu publikovali Bragd et al. (Bragd et al., 2008). GV zde byla vypočítána ze SMBG. Výskyt mikrovaskulárních komplikací včetně periferní neuropatie byl hodnocen po dobu jedenácti let. Studie prokázala pozitivní korelaci mezi výskytem periferní neuropatie a GV vyjádřenou pomocí SD. Je tedy možné, že periferní nervový systém by mohl být vůči GV citlivější. Tyto závěry však nebyly potvrzeny další retrospektivní analýzou dat studie DCCT (Siegelaar et al., 2009). V roce 2011 byla publikována studie, ve které se hodnotila souvislost GV s přítomností a závažností ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů s DM 2. typu (Su et al., 2011). Do studie bylo zařazeno 344 pacientů s DM 2. typu a bolestí na hrudi, pro kterou byla indikována selektivní koronarografie (SKG). Před SKG byl pacientům nasazen glykemický senzor a z výsledků pak vypočítána GV. Ve studii se ukázalo, že nemocní s ICHS měli signifikantně vyšší GV vypočítanou pomocí MAGE a PPGE (postprandial glucose excursion). Také závažnost postižení koronárního řečiště, stoupala s mírou GV. Důležité je, že mezi oběma skupinami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly v  hodnotě HbA1C a hodnotou glykémie nalačno. Výsledky této studie tedy ukazují na možnou souvislost GV s přítomností a mírou aterosklerotických změn.

GLYKEMICKÁ

VARIABILITA

U KRITICKY NEMOCNÝCH PACIENTŮ

U kriticky nemocných je velice častým nálezem tzv. stresová hyperglykémie (hyperglykémie kriticky nemocných).

166

V minulosti byla stresová hyperglykémie mylně považována za protektivní a adaptační reakci organizmu na akutní stres. V roce 2001 se však ukázalo, že hyperglykémie je u akutních stavů spojena s vyšší morbiditou a mortalitou a že intenzivní inzulínová terapie vede u vybrané skupiny pacientů k jejich snížení (van den Berghe et al., 2001). Několik velkých studií (Egi et al., 2006; Krinsley et al., 2008) také potvrdilo, že zvýšená GV je u kriticky nemocných pacientů významným prediktorem mortality nezávislým na tíži kritického stavu a výši průměrné glykémie (Siegelaar et al., 2010). Překvapivě se ukázalo, že mortalita je zvýšená pouze u podskupiny pacientů bez anamnézy DM. Tyto nálezy naznačují, že nemocní s DM jsou na akutní fluktuace glykémie možná lépe adaptovaní.

GLYKEMICKÁ

VARIABILITA

JAKO PREDIKTOR ZÁVAŽNÉ HYPOGLYKÉMIE

Hypoglykémie je hlavním limitujícím faktorem léčby diabetu (Cryer et al., 2003). Riziko hypoglykémie roste při snaze o co nejlepší kompenzaci diabetu (DCCT Group, 1993). Častěji se s ní setkáváme u pacientů s DM 1. typu (DCCT Group, 1997), ale s novými možnostmi léčby a častějším používáním inzulínu stoupá její výskyt i u pacientů s DM 2. typu (Henderson et al., 2003). Odhadnout riziko hypoglykémie je poměrně obtížné. Výskyt hypoglykémie stoupá s mírou kolísání glykémií, proto jsou parametry popisující GV dobrým prediktorem závažné hypoglykémie (Kovatchev et al., 2000; Jeha et al., 2005; Kudva et al., 2007). V roce 1994 publikovali Cox et al. studii, ve které zjistili, že GV je významnějším prediktorem závažné hypoglykémie než HbA1C. Zatímco podle hodnoty HbA1C lze predikovat přibližně 8 % závažných hypoglykémií (DCCT Group, 1997), parametry popisující GV umožňují predikci až 40–50 % hypoglykémií (Kovatchev et al., 1998; Kovatchev et al., 2002). Podle Americké diabetologické asociace (ADA) poskytuje predikce hypoglykémie založená na hodnotě HbA1C a výskytu závažné hypoglykémie v anamnéze horší výsledky ve srovnání s predikcí založené na GV. Více než 50 % závažných hypoglykémií může být predikováno výpočtem GV již z dat získaných pouhým rutinním měřením glykémií (ADA Workgroups on Hypoglycemia, 2005).

MOŽNOSTI

SNÍŽENÍ GLYKEMICKÉ VARIABILITY

U kriticky nemocných nediabetických pacientů je ke korekci hyperglykémie metodou volby kontinuální nitrožilní infuze inzulínu lineárním dávkovačem, eventuálně doplněná bonusy. K  léčbě se používá pouze krátkodobě působící (krystalický) inzulín. Nutností je použití kvalitního inzulínového protokolu umožňujícího pružně reagovat na mnohdy extrémní výkyvy glykémie (Šoupal et al., 2011). Snížení GV variability u pacientů s DM není  v klinické praxi jednoduché. U nemocných, kteří prodělali závažnou hypoglykémii, je nutné snížit dávky inzulínu. Je ovšem třeba mít na mysli, že snížení dávek může potencionálně vést ke zhoršení kompenzace (DCCT Group, 1996). Cílem léčby je proto zvolit bezpečné cílové pásmo glykémie, při kterém DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

diabetologie je v rovnováze terapeutická snaha o normoglykémii a riziko výskytu hypoglykémie. Z několika prací je patrné, že léčba dlouhodobě působícími inzulínovými analogy snižuje u pacientů s DM 1. i 2. typu glykemickou variabilitu i výskyt hypoglykémií (Riedle et al., 2003; Hermansen et al., 2006; White et al., 2009). Obdobně vede zejména u pacientů s DM 2. typu léčba krátkodobě působícími inzulínovými analogy, k redukci GV, především díky snížení postprandiální hyperglykémie (Anderson et al., 1997; Kang et al., 1991). U pacientů s DM 2. typu byla také srovnávána léčba GLP-1 agonistou exenatidem s dlouhodobě působícím inzulínovým analogem glarginem. Léčba exenatidem vedla při srovnatelném HbA1C, k vyšší redukci GV (McCall et al., 2009). U pacientů s  DM 1. typu lze také dosáhnout významného snížení GV převedením nemocných z  intenzifikovaného inzulínového režimu na kontinuální infúzi inzulínovou pumpou (Bruttomesso et al., 2008; Alemzadeh et al., 2007), i když i v tomto ohledu nejsou klinické studie jednoznačné. V současné době proto nelze s jistotou tvrdit, zda snížení GV přináší u této skupiny nemocných také snížení rizika vzniku specifických komplikací diabetu. Ukazuje se však, že z použití inzulínové pumpy profitují zejména pacienti s vysokou GV, kteří pak dosahují také lepších hodnot HbA1C (Pickup et al., 2006).

ZÁVĚR

A DOPORUČENÍ PRO KLINICKOU PRAXI

Na základě doposud publikovaných studií lze konstatovat, že: • zatím nemáme k dispozici standardní metodu pro stanovení GV, • krátkodobá GV je spojena s aktivací oxidační stresu in vitro, dále v experimentálních studiích na zvířecích modelech a také v některých studiích u pacientů s DM 2. typu, • ve většině studií nebyla prokázána jednoznačná souvislost mikrovaskulárních komplikací a krátkodobé GV vypočítané z dat získaných rutinním měřením glukometry, • výpočet GV z glykemického profilu je nepřesný, protože k řadě potenciálně důležitých poklesů a vzestupů glykémie dojde mezi jednotlivými měřeními, • GV je podstatně silnějším prediktorem další závažné hypoglykémie než HbA1Cc nebo anamnéza proběhlé závažné hypoglykémie, • zvýšená GV je významně spojena se zvýšením mortality u kriticky nemocných pacientů bez diabetu, • GV vypočítaná z dat získaných z CGMS je u pacientů s DM 2. typu spojena s přítomností a závažností ICHS. Možnosti ovlivnění glykemické variability: • léčba dlouhodobě působícími inzulínovými analogy snižuje GV u pacientů s DM 1. i 2. typu, • krátkodobě působící analoga snižují postprandiální GV zejména u pacientů s DM 2. typu, • léčba agonistou receptoru pro GLP-1 exenatidem vede ve srovnání s inzulínem glarginem k vyšší redukci GV při stejné hodnotě HbA1C, • u pacientů s  DM 1. typu a vysokou GV lze dosáhnout významného snížení GV použitím kontinuální infuze DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

inzulínovou pumpou, tito nemocní pak většinou dosahují také nižších hodnot HbA1C.

LITERATURA 1. Alemzadeh R, Palma-Sisto P, Holzum M, Parton E, Kicher J. Continuous subcutaneous insulin infusion attenuated glycemic instability in preschool children with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Technol Ther 2007; 9:339-347. 2. American Diabetes Association Workgroups on Hypoglycemia: Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1245-1249. 3. Anderson Jr JH, Brunelle RL, Keohane P, Koivisto VA, Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Multicenter Insulin Lispro Study Group. Arch Intern Med 1997; 157:1249-1255. 4. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans, Circulation 2001; 103: 1618-1623. 5. Bragd J, Adamson U, Backlund LB, Lins PE, Moberg E, Oskarsson P. Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring, predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade? Diabetes Metab 2008; 34:612-616. 6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414:813-820. 7. Bruttomesso D, Crazzolara D, Maran A, Costa S, Dal Pos M, Girelli A, Lepore G, Aragona M, Iori E, Valentini U, Del Prato S, Tiengo A, Buhr A, Trevisan R, Baritussio A. In type 1 diabetic patients with good glycaemic control, blood glucose variability is lower during continuous subcutaneous insulin infusion than during multiple daily injections with insulin glargine. Diabet Med 2008; 25:326-332. 8. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes 2005; 54:1-7. 9. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, Quagliaro L, Piconi L, Bais B, et al. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short- and long-term simvastatin treatment. Circulation 2002; 106:1211-1218. 10. Cox DJ, Kovatchev BP, Julian DM, Gonder-Frederick LA, Podonsky WH,Schlundt DG, Clarke WL. Frequency of severe hypoglycemia in insulin-dependent diabetes mellitus can be predicted from self-monitoring blood glucose data. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1659-1662. 11. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1902-1912. 12. De Fronzo RA, Hendler R, Christensen N. Stimulation of counterregulatory hormonal responses in diabetic man by a fall in glucose concentration. Diabetes 1980; 29:125–131. 13. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G. Variability of blood glucose concentration and shortterm mortality in critically ill patients. Anestesiology 2006; 105:244–252. 14. Gorus F, Mathieu C, Gerlo E. How should HbA1c measurements be reported? Diabetologia 2006; 49:7-10. 15. Haluzík M a kolektiv. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá Fronta, 2009; 361.

167

diabetologie 16. Henderson JN, Allen KV, Deary IJ, Frier BM. Hypoglycemia in insulin-treated type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Diabet Med 2003; 20:1016-1021. 17. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P, Home P, on behalf of the Levemir Treat-to-Target Study Group. A 26-week, randomized, parallel, treat-totarget trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:1269-1274. 18. Hirsch IB, Brownlee M. The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30:186-187. 19. Horová E, Prázdný M. Endothelial dysfunction: Cause, Consequences and methods assessment. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2009; 139-147. 20. Jeha GS, Karaviti LP, Anderson B, Smith EO, Donaldson S, McGirk TS, Haymond MW. Insulin pump therapy in preschool children with type 1 diabetes mellitus improves glycemic control and decreases glucose excursions and the risk of hypoglycemia. Diabetes Technol Ther 2005; 7:876-884. 21. Kang S, Creagh FM, Peters JR, Brange J, Vølund A, Owens DR. Comparison of subcutaneous soluble human insulin and insulin analogues (AspB9, GluB27; AspB10; AspB28) on meal-related plasma glucose excursions in type I diabetic subjects. Diabetes Care 1991; 14:571-577. 22. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. A1c variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes: data from the DCCT. Diabetes Care 2008; 31:2198-2202. 23. Kishimoto M, Yamasaki Y, Kubota M, Arai K, Morishima T, Kawamori R, Kamada T. 1,5-Anhydro-D-glucitol evaluates daily glycemic excursions in well-controlled NIDDM. Diabetes Care 1995; 18:1156-1159. 24. Kovatchev BP, Cox DJ, Farhy LS, Straume M, Gonder- Frederick L, Clarke WL. Episodes of severe hypoglycemia in type 1 diabetes are preceded and followed within 48 hours by measurable disturbances in blood glucose. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4287. 25. Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Clarke WL. Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2002; 4:295-303. 26. Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Young-Hyman D, Schlundt D, Clarke WL. Assessment of risk for severe hypoglycemia among adults with IDDM: validation of the low blood glucose index. Diabetes Care 1998; 21:1870-1875. 27. Kovatchev BP, Otto E, Cox D, Gonder-Frederick L, Clarke W. Evaluation of a new measure of blood glucose variability in diabetes. Diabetes Care 2006; 29:2433-2438. 28. Krinsley JS. Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critical ill patients. Crit Care Med 2008; 36:3008-3013. 29. Kudva YC, Basu A, Jenkins GD, Pons GM, Vogelsang DA, Rizza RA, Smith SA, IsleyWL. Glycemic variation and hypoglycemia in patients with well-controlled type 1 diabetes on a multiple daily insulin injection program with use of glargine and ultralente as basal insulin. Endocr Pract 2007; 13:244-250. 30. Lachin JM, Genuth S, Nathan DM, Zinman B, Rutledge BN, for the DCCT/EDIC Research Group. Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the Diabetes Control and Complications Trial–Revisited. Diabetes 2008; 57:995-1001.

168

31. McCall AL, Cox DJ, Brodows R, Crean J, Johns D, Kovatchev B. Reduced daily risk of glycemic variability: comparison of exenatide with insulin glargine. Diabetes Technik Ther 2009; 11:339-344. 32. McDonnell CM, Donath SM, Vidmar SI, Werther GA, Cameron FJ. A novel approach to continuous glucose analysis utilizing glycemic variation. Diabetes Technol Ther 2005; 7:253-263. 33. Monnier L, Mas E, Ginet C, Michel F, Villon L, Cristol JP, Colette C. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006; 295:1681-1687. 34. Pickup JC, Kidd J, Burmiston S, Yemane N. Determinants of glycaemic control in type 1 diabetes during intensified therapy with multiple daily insulin injections or continuous subcutaneous insulin infusion: importance of blood glucose variability. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22:232-23. 35. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The Treat-to-Target Trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26:30803086. 36. Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW, Ackerman E, Gatewood LC, Tailor WF. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes 1970. 19:644-655. 37. Schlichtkrull J, Munck O, Jersild M. The M-value, an index of blood sugar control in diabetics. Acta Med Scand 1965; 177:95102. 38. Siegelaar SE, Frits Holleman, Joost B. L. Hoekstra, J. Hans De Vries. Glucose Variability; Does it matter? Endocrine Reviews 2010; 31:171-182. 39. Siegelaar SE, Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL, Hoekstra JB, Devries JH. Glucose variability does not contribute to the development of peripheral and autonomic neuropaty in type 1 diabetes: data from the DCCT. Diabetologia 2009; 52:2229-2232. 40. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405-412. 41. Su G, Mi S, Tao H, Li Z, Yang H, Zheng H, Zhou Y, Ma C. Association of Glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology 2011 10:19. 42. Šoupal J., Prázný M. Kontrola glykémie u pacientů s akutním infarktem myokardu. Interv Akut Kardiol 2011; 10(2);67-71. 43. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986. 44. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996; 45: 1289-1298. 45. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1995; 44:968-983. 46. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997; 46:271-286. 47. U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared

DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

diabetologie with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853 48. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367. 49. Wentholt IM, Kulik W, Michels RP, Hoekstra JB, DeVries JH. Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in type 1 diabetes patients. Diabetologia 2008; 51:183-190. 50. White NH, Chase HP, Arslanian S, Tamborlane WV. Acomparison of glycemic variability associated with insulin glargine and intermediate-acting insulin when used as the basal component

DMEV • ROČNÍK 15 • 2012 • ČÍSLO 3

of multiple daily injections for adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32:387-393.

MUDr. Jan Šoupal III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U Nemocnice 1 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected]

169