Definice DM
Diabetes mellitus
• DM je skupina metabolických onemocnění
charakterizovaných hyperglykemií v důsledku dů l dk nedostatečného d č éh úči účinku k inzulinu i li
• porucha sekrece inzulinu (absolutní nebo relativní) • porucha citlivosti k inzulinu
• extrémně vysoká hladina glykemie může akutně ohrozit člověka na životě
• hyperosmolarita, dehydratace, porucha pH
• chronická hyperglykemie yp g y vede ke vzniku pozdních projevů (= diab. komplikací) • • • • 1
2
Regulace glykemie
Kontraregulace inzulin/glukagon
• hormonální • hlavní • inzulin • glukagon • modulující • glukokortikoidy • adrenalin • růstový hormon
• nervová • sympatikus • parasympatikus
3
sítnice lledviny d i nervy velké cévy
4
Diagnostika DM, PGT a HGN
Interpretace glykemie
• pro diabetes svědčí
12
• náhodná = kdykoliv během dne bez ohledu na poslední jídlo • symptomy zejm. polyurie a polydipsie
• (2) FPG (fasting plasma glucose) ≥7.0 mmol/l
• nalačno = min. 8 h od posledního jídla
• (3) 2-h PPG (postprandial glucose) ≥11.1 mmol/l během oGTT
• oGTT: odběr FPG, p pak vypití yp 75g g glukózy g y rozpuštěné p ve vodě, stanoveníí glykemie za 60 a 120 minut
• porušená glukózová tolerance (PGT, angl. IGT)
glyc cemia (mmol/L)
• (1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie ≥11.1 mmol/l (vše žilní plazma)
• vyloučení <7.8 mmol/l • 2-h PPG ≥7.8 - <11.1 mmol/l během oGTT
IGT 10
11.1
11.1
7.8
7.8
IFG 9
normal
8 7
7.0
6
• porušená (hraniční) glykemie nalačno (HGN,
5
angl. g IFG))
• diabetes vyloučen při FPG ≤5.6 mmol/l • FPG ≥5.6 – <7 mmol/l
5.6
4 3 FPG
5
60 min
120 min
6
Vzájemné přeměny látek v intermediárním metabolizmu • zopakovat!!!
játra svaly játra, G-1-fosfát
GLYKOGEN
glykogeneze, glykogenolýza glykolýza
GLUKÓZA
játra, ledviny, střevo glukoneogeneze
LAKTÁT, GLYCEROL LAKTÁT GLUKOGENNÍ AK
G-6-fosfát KETOLÁTKY ATP pyruvát
laktát
acetyly CoA
citrátový cyklus
ATP
CO2
dýchací řetězec a aerobní fosforylace
Coriho (laktátový) cyklus v játrech
β-oxidace
MASTNÉ É KYSELINY
7
diabetes
11
ATP
• intermediární metabolismus, citrátový cyklus ox cyklus, ox. fosforylace • glukoneogeneze není prostým obrácením reakcí glykolýzy glykolýza y ý • min. g je nezbytná pro metabolismus MK (a AK) • cyklus kl glukózy l kó a MK (Randlův) ve svalu • lipolýza • ketogeneze
Jak se dostává glukóza do buňky ???
8
Inzulin
Syntéza inzulinu
• exocytózou z B-bb LO do portální krve •
50% inzulinu (ale ne C-peptidu!!) odbouráno při prvním průchodu játry
• celková denní produkce u zdravého člověka ~20-40 U •
~1/2 tvoří bazální (postabsortivní) sekrece = pulzatilní (5 (5-15 15 min) • zásadní pro “vyladění” rychlosti produkce glukózy v játrech (glukoneogeneze) podle okamžité glykemie při poruše hyperglykemie nalačno
•
• ~1/2 stimulovaná á (postprandiální) á í = bifazická • časná fáze (hotový inzulin v sekrečních granulech)
• pozdní fáze (packing & syntéza de novo) • nutná pro norální odsun Glc do inzulindependentních tkání
• stimulace sekrece • • • •
9
<<
CAVE inzulin funguje rovněž jako periferní mediátor sytosti, dosahování sytosti po mastných jídlech je opožděno
C peptid
10
Vztah glykemie - sekrece inzulinu
• aktivita
• určité benefiční vaskulární efekty (oxid dusnatý)
• zejm. diagnostické využití
• ekvimolární insulinu • na rozdíl od insulinu C-peptid není degradován z portální krve játry • systémová koncentrace reflektuje fl kt j endogenní d í produkci insulinu
11
12
Stimulovaná sekrece inzulinu
Inkretiny – enteroinzulární osa
• bifazičnost sekrece inzulinu není zřejmě
• hormon GIT zvyšující sekreci inzulinu ještě
in vivo tak jednoznačná, záleží hlavně y a absolutní velikosti na rychlosti vzestupu glykemie • 1. fáze – Glc/KATP-dependentní • 2. fáze – ostatní sekretagoga
před vzestupem glykemie (= inkretinový efekt)
sekrece inzulinu po orální Glc >> po i.v. Glc • při hypoglykemii – pokud je pacient ještě při vědomí
•
– podat Glc per os
• “dopředný” p ý regulační g mechanizmus – anticipace vzestupu Glc
• 2 hl. inkretinové hormony produkované endokr. bb. tenk. střeva
GIP (glucose-dependent (glucose dependent insulinotropic peptide či gastric inhibitory peptide) GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
• •
• léčba inkretinovými analogy u T2DM (opožděný efekt f kt Gl Glc stimulace ti l na sekreci k i Inz) I )
• GLP-1 analog - exenatid (GLP-receptor agonista) • DPP-4 inhibitory (dipeptyl peptidáza 4 proteolytická degradace inkretinů) - gliptiny
zlepšení l š í Gl Glc-stimulované ti l é sekrece k inzulinu i li po jídle jídl suprese postprandiálního uvolnění glukagonu zpomalení vyprazdňování žaludku protekce β β-bb. bb. před apoptózou
• • • •
13
14
FFA a inzulinová sekrece
Inzulinový receptor
• FFA vstupují do buněk (vč. B-bb.)
• přímo difuzí přes membránu (MK s krátkým řetězcem) → metabolizace ((oxidace)) → ATP …. sekrece inzulinu
• prostřednictvím receptoru (GPR40) → rovněž potenciace sekrece (viz obrázek)
• ale dlouhodobá expozice NEFA, zejm. nasyceným
(palmitát), vede k supresi sekrece inzulinu a zániku B (palmitát) Bbuněk
•
inzulinový receptor je Tyr-kináza •
•
hlavní efekty v i-dependentních tkáních • •
15
16
signální g transdukce spočívá p v sérii fosforylací intracelulárních proteinů, ů aktivaci dalších kináz a konečně fosforylaci (tj. aktivaci či inhibici) přísl. enzymů
•
(1) (2) • • • (3) •
↑ “uptake” glukózy = translokace GLUT4 (ve svalových a tukových bunňkách) metabolický: IRS → PI-3-K → PDK → PKB (=Akt) → GSK (glykogen-syntáza-kináza) → ↑ glykogensyntéza → cAMP fosfodiestráza → inhibice lipolýzy ↓ glukoneogeneze
↑ gen. exprese (mitogenní) MAPK → transkripční faktory
Inzulinový receptor - detail
Z hlediska působení inzulinu rozeznáváme á á tkáně: tká ě • inzulin-nonsenzitivní
• inzulin-senzitivní
• všechny tkáně (vč. svalů, lů tuku k a jater) j )
• vychytávání glukózy
•
je realizováno facilitovanou difuzí pomocí GLUT1, 2, 3, 5, … permanentně l k l lokalizovaných ý hv membráně transport glukózy tak závisí na
• koncentračním
spádu • typu a hustotě transportérů • intenzitě glykolýzy
• (1) kosterní svaly a myokard + (2) tuk. tkáň
• v obou b integrace i t GLUT4 do d cytoplazmatické membrány
• facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba b zásob á b
• (3) játra
• metabolické účinky • stimulace glykogenolýzy • inhibice glukoneogeneze
17
18
Souhrn hlavních metabolických efektů ů inzulinu
Patofyziologie DM • DM je heterogenní syndrom charakterizovaný
hyperglykemií způsobenou funkční deficiencí úč účinku inzulinu, a to buď v důsledku ů • jeho úplného chybění = absolutního deficitu
• destrukce β buněk Langerhansových ostrůvků • relativného deficitu
• • • •
abnormální molekula inzulinu (mutace v inzulinovém genu) defektní přeměna preproinzulínu na inzulin cirkulující protilátky proti inzulinu nebo receptoru inzulinová rezistence v cílové tkáni + sekundární selhání β buněk Langerhansových ostrůvků
• receptorový defekt (mutace v genu) • post-receptorová porucha
• prevalence l DM • v celkové populaci cca 5% • nad ad 65 let e je to o již j >20% 0% • roste celosvětově 19
20
Prevalence (%) diabetu (populace 20-79 let)
Klasifikace DM 1. Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) ~5%
2010 – 4.3 bil. (ze 7 bil.) lidí 285 mil. il diabetiků di b tiků 0.75 mil. diabetiků v ČR
2030 – 5.6 bil. (z 8.5 bil.) lidí 438 mil. diabetiků ů 1.2 mil. diabetiků v ČR
[IDF Diabetes Atlas, 4th ed. ©International Diabetes Federation, 2009 ]
21
T1DM (dříve IDDM) •
selektivní autoimunitní destrukce β-bb LO u geneticky disponovaných jedinců • • •
•
2. Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) ~90% 90% 3. Jiné specifické typy: a. genetické g defekty y B-bb - monogenní DM typu MODY (1 - 6) - mutace mitochodndriální DNA b. genetické defekty způsobující inzulinovou rezistenci - inzulinová rezistence typu A, leprechaunismus, Rabson-Mendenhalův syndrom, lipoatrofický DM c. nemoci exokrinního pankreatu p - pankreatitida, tumor pankreatu, cystická fibróza, hemochromatóza d. endokrinopatie - Cushingův g syndrom, y , akromegalie, g , feochromocytom, y , hypertyreóza yp y aj. e. iatrogenní DM genetické syndromy y y asociované s DM f. jjiné g - Downův, Klinefelterův, Turnerův syndrom, …
22 4. Gestační diabetes mellitus
T1DM • spouštěcí faktory autoimunity • virová infekce
• nejč. nejč zarděnky, zarděnky spalničky spalničky, coxsackie B, B CMV, CMV EBV, enteroviry, retroviry
chrom. 6 – HLA II. třídy • DR3-DQ2 a DR4-DQ8 chrom. 11 - gen pro inzulin • délkovýý polymorfizmus p y v obou případech je důsledkem nedostatečná delece autoreaktivních Tlymfocytů v thymu a tedy nedostatečné navození imunologické tolerance
• mechanizmus není jasný
• cytolytické (9 sekvestrace antigenů) • vytvoření neoantigenů • molekulární mimikry nebo superantigeny
• zevní faktory – epidemiologická evidence – nárůst meziroční incidence 3% příliš pro genet změny genet.
• časné expozice cizorodým proteinům, zejm.
cytotoxická autoimunita (Th1) zprostředkovaná Ty yy lymfocyty • •
•
23
30% víc 54% víc 60% víc
časné stadium – zánět (insulitis), poté kompletní destrukce β-bb. tvoří se také protilátky proti β buňkám (ICA, (ICA IAA, IAA GAD) – jsou ale pouze markerem insulitidy (mají diagnostický význam) častá asociace T1DM s jinými autoimunitami a toim nitami (celiakie, thyreopatie, Addisonův syndrom)
proteiny kravského mléka (bovinní inzulin) • funguje také experimentálně u BB krys • ↓ vitamin i i D – důvod dů d pro severojižní již í gradient? • toxiny (dieta, voda, bakterie) • gluten??? g
• dynamika
24
• manifestace obvykle v dětství • v naprosté p většině p případů p autoimunita dokončena, č absolutníí závislost á na exogenním inzulinu
Dynamika T1DM
Inzulinová rezistence … T2DM • citlivost k inzulinu • • •
= jaký efekt na glykemii vyvolá určitá dávka inzulinu spojitá jitá veličina liči s interindividuální i t i di id ál í variabilitou dá se testovat: • hyperinzulinemický euglykemický clamp
• počítané indexy (na zákl. vztahu glykemie a inzulinemie nalačno nebo při oGTT) – např. HOMA, QUICKI, …
•
mění se u celé řady stavů = inzulinová rezistence • fyziologicky v těhotenství • patologicky např. při obezitě, zánětu aj. j
• pokud by bylo možné
rostoucí inzulinovou rezistenci nekonečně kompenzovat rostoucí sekrecí inzulinu, nikdy by nedošlo k vzestupu glykemie •
ale kapacita kompenzatorně zvyšovat sekreci inzulinu bb bbbuňkami je zjevně omezená
25
26
T2DM (dříve NIDDM)
Patogeneze T2DM
•
základní patofyziologickým faktorem T2DM je nerovnováha mezi sekrecí a účinkem inzulinu •
•
při manifestním T2DM je současně přítomná inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu
co je první - “slepice” nebo “vejce” ???? •
inz. rezistence • vrozená složka – soubor “nevýhodných”
•
•
genetických variant zejm. zejm v genech kódujících součásti signální kaskády inz. receptoru (tzv. “střádavý genotyp”) získaná složka
• • • •
kompetice glukózy a NEFA!!! (dieta) efekt adipokinů z tukové tkáně (obezita) ↓ mobilizace bili GLUT4 při ři fyzické f i ké inaktivitě i kti itě down-regulace inz. receptorů
• •
menší množství B-bb. (~20-40%) porucha první fáze sekrece inzulinu (~80% redukce)
inz. sekrece • vrozená složka
•
získaná složka
•
•
– gluko- a lipotoxicita pro B-bb.
komplexní nemoc se vším všudy •
genetická dispozice • familiární agregace, neúplná penetrance,
•
významný efekt faktorů zevního prostředí!!!
fenokopie, genetická heterogenita (lokusová i alelická), polygenní dědičnost
• • 27
manifestace ve stř. stř a vyšším věku 90% jedinců obézních – metabolický syndrom
28
Dynamika T2DM
Sekundární selhání β buněk • hyperglykemie indukuje • oxidativní stres • stres endoplasmatického retikula
• vysoká koncentrace
volných mastných kyselin (NEFA) způsobuje ů b j lipotoxicitu li t i it • krátkodobě NEFA stimulují sekreci inzulinu • dlouhodobá expozice NEFA, zejm. nasyceným (palmitát), (p ), vede k supresi p sekrece inzulinu a zániku B-buněk • ↑ ceramid → apoptóza p p
29
30
Stres endoplazmatického retikula
Inzulin- a “sport”-dependentní t translokace l k GLUT4
• soubor všech možných vlivů, které vyvádějí ER z homeostázy, což se projeví zejména hromaděním proteinů, které neprošly „ „foldingem“ g • vč. inzulinu v β-buňkách
• jako odezva se spustí signální dráhy, které se souhrnně označují jako unfolded protein response (UPR) • výsledkem je zpomalení translace mRNA, degradace malfoldovaných proteinů, zvýšení ý exprese p chaperonových p ý genů ů a udržení oxidativního prostředí v ER • v případě selhání regulačních mechanismů a ů jje spuštěna pu a apoptóza
• 2 intracelulární “pooly” pooly GLUT4 • inzulin-dependentní (viz kaskáda Inz-receptoru ) • Ca2+ / NO / AMPK?-dependentní
• tento mechanizmus zodpovídá za zlepšení inzulinové senzitivity 31
32
u fyzicky aktivních jedinců
Další typy DM •
•
Shrnutí - základní charakteristiky T1DM T2DM a MODY T1DM,
LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults ) = slow-onset T1DM • • • • •
diagnóza > 30 let věku, zpravidla mylně jako T2DM zpočátku p dobře kontrolovatelný ý dietou a PAD,, nevede k diabetické ketoacidóze postupně však závislost na inzulinu (měsíce – 1 rok) positivní protilátky (autoimunita), nízký C-peptid negativní rodinná anamnéza T2DM
•
skupina monogenních diabetů s familiárním výskytem a dobře definovaným mendelistickým způsobem dědičnosti (zpravidla AD), časnou manifestací (dětství, adolescenci či časná dospělost) a bez vztahu k obezitě cca 6 typů (MODY1-6) patofyziologie: t f i l i geneticky ti k podmíněná d í ě á dysfunkce d f k β b ěk ale β-buněk l dl dlouhodobě h d bě měřitelný ěřit l ý C Cpeptid bez známek autoimunity dvě podskupiny • MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2)
MODY ((Maturity-onset y diabetes of the y young) g) – cca 5% T2DM
• • •
• •
g glukokináza = “glukózový g ý senzor” (vázne ( uvolňování a produkce p inzulinu)) lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací
• •
těžké defekty β-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulinu a proliferace a diferenciace β-buněk
Gen. predispozice d
• MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů)
MODY 1 2 3 4 5 33 6
lokus 20q 7p 12q q 13q 17q 2q32
gen HNF4A GCK TCF1 C ((HNF1A)) IPF1 TCF2 (HNF4B) NEUROD1
produkt hepatocyte nuclear factor-4α glukokináza hepatocyte epatocyte nuclear uc ea factor-1α acto α insulin promoter factor-1 hepatocyte nuclear factor-1β NEUROD1
prim. defekt pankreas pancreas/játra pancreas/ledviny pa c eas/ ed y pancreas pancreas/ledviny pankreas
závažnost vysoká mírná vysoká yso á vysoká vysoká vysoká
Nástup
komplikace časté vzácně časté ? renální ?
T2DM dospělost
MODY mládí
ano (oligogenní)
ano (polygenní)
ano (monogenní) pozvolná
Klinická manifestace
často akutní
A t i Autoimunitní it í proces
ano
pozvolná či náhodné zjištění ne
Inzulinová rezistence
ne
ano
ne
Závislost na inzulinu
ano
ne
ne
ne
ano
ne
Spojení s obezitou
34
Diabetický “triumvirát” ???
35
T1DM mládí (výjimečně v dospělosti LADA)
36
ne
Akutní manifestace a dlouhodob důsledky (komplikace) ( p ) diabetu
Jaký efekt má rostoucí hladina glukózy v plazmě ???
37
38
Klinický obraz manifestního DM
Diabetická ketoacidóza
• důsledkem vzestupu
osmolarity krve, osmotické diurézy a dehydratace • klasické příznaky
• • • • •
polyurie (nokturie) žízeň polydipsie únavnost a malátnost přechodné poruchy zrakové ostrosti
• další p příznaky y
• časté infekce močového
ústrojí a kůže • zvýšená kazivost chrupu a paradentóza
• extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l)
• diabetická ketoacidóza
• hyperketonemie,
metabolická acidóza a hyperglykemie
• hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie
• hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy
• laktátová acidóza
• terapii biguanidy (typ
perorálních antidiabetik)) p
• přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání)
39
40
Pozdní projevy (komplikace) DM • mikrovaskulární – specifické
Chronická hyperglykemie
• diabetická retinopatie • diabetická nefropatie • diabetická neuropatie p • senzorická, motorická, autonomní
• makrovaskulární – nespecifické • akcelerace nemoci velkých tepen • ICHS, ICHDK, COM
• kombinované k b é • diabetická noha
• další ší • parodontitida, katarakta, glaukom, makulární edém 41
42
Patogeneze komplikací
Pokročilé produkty glykace (AGEs)
AKTIVACE PROTEIN KINÁZY C
DHAP
glycerol-P
methylglyoxal Sc Schiffova o a báze
f kt fruktosamin i
DAG
PKC
NAD(P)H oxidáza idá eNOS
• zesíťovatění
NEENZYMATICKÁ GLYKACE
AGEs
•
(1) zesíťování extracel. proteinů (2) modifikace intracel. intracel proteinů (ubiquitin / proteasom) (3) vazba na receptory a aktivace signálních drah
extracelulárních proteinů modifikace intracelulárních proteinů a DNA • ubiquitin/proteasom bi iti / t
• vazba na receptory a aktivace signálních drah
43
44
Maillardova reakce – AGEs v di tě• AGEs jsou podobné produktům Maillardovy reakce dietě
Kinetika AGEs v organizmu
(MRP) vznikajícím při tepelné úpravě potravin • cukr + bílkovina
• Louis Camille Maillard (1878 - 1936) • popsal reakce probíhající při tepelné úpravě potravy ((“browning”) browning ), která vede k tvorbě MRP (=AGEs)
•ovlivňují chuťové vlastnosti, vzhled, vůni, životnost • biologické vlastnosti MRP
•pozitivní – melanoidiny, melanoidiny polyfenoly •negativní – akrolein (karcinogen)
45
46
