Mekanisme Penghantaran Obat pada Sediaan Patch Transdermal Prinsip dasar dari pengantaran sediaan patch transdermal adalah dengan cara difusi zat aktif menembus dermis kemudian masuk ke sirkulasi sistemik. Pertama-tama obat berdifusi keluar dari matriks atau melalui rate-controlling membrane ke stratum korneum. Kemudian, obat diabsorpsi oleh stratum korneum dan berpenetrasi melalui epidermis viable. Selanjutnya, di lapisan dermis tejadi proses uptake obat oleh sarafsaraf yang terdapat pada pembuluh darah. Kemudian, obat dihantarkan melalui sirkulasi sistemik dan akan memberikan efek terapi sesuai dengan zat aktif yang bersangkutan.
Gambar Skema Penghantaran Obat pada Sediaan Patch Transdermal (Sachan & Bajpai, 2013)
1
Contoh Sediaan Patch Transdermal yang Telah Beredar di Pasaran Tabel 2.1 Contoh Sediaan Patch Transdermal yang Telah Beredar di Pasaran (Allen, Popovich, & Ansel, 2011) Zat Berkhasiat Klonidin
Estradiol
Merk Dagang Catapres-TTS
Estraderm
Vivelle
Climara
Produsen Boehringer
Desain Patch dengan 4 lapisan:
Ingelheim
Novartis
a. Backing layer berupa film poliester terpigmentasi b. Reservoir yang terdiri dari minyak mineral, poliisobutilen, koloidal silikon dioksida c. Membran polipropilen mikropori untuk mengatur laju penghantaran obat d. Bahan adhesif Patch dengan 4 lapisan:
Novartis
a. Film poliester transparan b.Reservoir yang terdiri dari estradiol dan gel alkohol dalam HPC c. Membran etilen-vinil asetat kopolimer d.Formulasi bahan adhesif yang terbuat dari minyak mineral (light) dan poliisobutilen. Patch dengan 3 lapisan:
Berlex
a. Film etilen vinil alkohol kopolimer transluscent b. Estradiol dalam matrik adhesif poliisobutilen, etilen-vinil asetat c. Release liner dari poliester, dibuang ketika akan digunakan Patch dengan 3 lapisan: a. Film polietilen transluscent b. Matriks adhesif akrilat yang mengandung estradiol c. Protective liner dari silikon atau film poliester yang disalut fluoropolimer, dibuang
Fentanil
Duragesic
OrhoMcNeilJanssen
Nikotin
Habitrol
Basel Pharm
ketika akan digunakan Patch dengan 4 lapisan: a. Backing layer terbuat dari film poliester b. Reservoir dari fentanil, gel alkohol dalam HPC c. Rate-controlling membrane dari etilen-vinil asetat kopolimer d. Fentanil yang mengandung adhesif berupa silikon Patch multilayer yang berbentuk bulat: a. Backing film teraluminasi b. Adhesif PSA c. Larutan asam metakrilat kopolimer dari nikotin yang terdispersi dalam suatu pad dari
Nicoderm CQ
Nicotrol
Glaxo Smith
bahan nonwoven viscose d. Adhesif berupa akrilat e. Protective release liner teraluminasi, dibuang ketika patch akan digunakan Patch multilayer yang berbentuk segiempat:
Kline
a. Backing layer bersifat oklusif, terdiri dari polietilen, aluminium, poliester, etilen-vinil
McNeil
asetat kopolimer b. Reservoir berupa nikotin dalam matriks etilen-vinil asetat kopolimer c. Rate-controlling membrane berupa polietilen d. Adhesif poliisobutilen e. Protective liner, dibuang ketika patch akan digunakan Patch multilayer berbentuk segiempat:
Consumer Wyeth
a. Backing layer dari film poliester terlaminasi b. Rate-controlling adhesive, nonwoven material, nikotin c. Disposable liner, dibuang ketika patch akan digunakan Patch multilayer yang berbentuk bulat:
Schwarz
a. Beige foam tape, adhesif akrilat b. Backing foil, gelatin, low density polysthylene coating c. Nikotin dalam matriks gel d. Protective foil e. Release liner, dibuang ketika patch akan digunakan Patch dengan 3 lapisan:
Products Prostep
Nitrogliserin
Deponit
a. Foil penutup
2
b. Matriks nitrogliserin dengan adhesif poliisobutilen, plasticizier, membran pengontrol
Nitro-Dur
Key
penghantaran obat c. Foil pelindung, dibuang ketika akan digunakan Nitrogliserin dalam matriks seperti gel yang terbuat dari gliserin, laktosa, polivinil
Transderm-
Summit
alkohol, PVP, natrium sitrat dalam poliester, foil, polietilen Patch dengan 4 lapisan:
Nitro
Skopolamin
Transderm-
a. Backing layer terbuat dari plastik teraluminasi b. Reservoir yang terbuat dari nitrogliserin yang teradsorpsi dalam laktosa, koloid
Baxter
silikon dioksida, cairan silikon c. Membran etilen-vinil asetat kopolimer d. Adhesif berupa silikon Patch dengan 4 lapisan:
Alza
a. Backing layer terbuat dari film poliester teraluminasi b. Reservoir terbuat dari skopolamin, minyak mineral, poliisobutilen c. Membran polipropilen mikropori d. Bahan adhesif berupa poliisobutilen, minyak mineral, dan skopolaminn Patch dengan 3 lapisan:
Androderm
a. Backing layer terbuat dari PET b. Lapisan film matriks dari testosteron dan kopolimer etilen-vinil asetat c. Lapisan adhesif dari poliisobutilen, koloid silikon dioksida Patch dengan 5 lapisan:
Scop
Testosteron
Testoderm
Androderm
a. Backing film terbuat dari etilen-vinil asetat kopolimer, dan poliester terlaminasi b. Reservoir terdiri dari terstosteron, alkohol, gliserin, gliseril monooleat, gel metil laurat dalam asam akrilat kopolimer c. Membran polietilen mikropori d. Adhesif akrilat e. Adhesif poliester terlaminasi
3
Penggunaan Vesikel pada Sistem Penghantaran Transdermal Sistem penghantaran transdermal juga memiliki kekurangan atau hambatan dalam hal penetrasinya ke dalam lapisan kulit. Kulit yang berfungsi sebagai barier alami tubuh memiliki struktur yang cukup rapat dan terdiri dari berbagai lapisan sehingga kulit memiliki laju permeasi yang cukup lambat. Untuk mengatasi masalah kecepatan hambatan permeasi yang ditemukan pada sistem penghantaran transdermal, saat ini banyak digunakan vesikel untuk meningkatkan permeasi dan penetrasi zat aktif menembus lapisan kulit. Vesikel merupakan partikel koloid yang terdiri dari lapisan luar lipid bilayer (hidrofobik) dan bagian dalamnya merupakan air (hidrofilik). Penggunaan vesikel pada sistem penghantaran transdermal ditujukan untuk: 1. Bertindak sebagai pembawa untuk menghantarkan zat aktif yang terperangkap di dalamnya menembus lapisan kulit. Vesikel ini dapat menghantarkan zat aktif dengan berat molekul yang besar untuk dapat menembus kulit. 2. Bertindak sebagai peningkat penetrasi dari senyawa hidrofobik ke stratum korneum. Vesikel ini dapat ‘mengacaukan’ susunan lipid di stratum korneum sehingga dapat meningkatakan kecepatan zat aktif untuk menembus lapisan kulit. 3. Bertindak sebagai depot untuk obat-obat sustained release atau untuk obat-obat yang memang ditujukan untuk pengobatan pada kulit. 4. Bertindak sebagai barier membran yang dapat mengontrol kecepatan pelepasan zat aktif. Terdapat beberapa vesikel yang biasa digunakan dalam sistem penghantaran transdermal, diantaranya: Liposom Liposom merupakan suatu sistem penghantaran obat yang berbentuk vesikel tertutup, sferis, dan akan terbentuk secara spontan apabila fosfolipid di dispersikan di air. Liposom terdiri dari lapisan lipid bilayer pada bagian luar dan pada bagian tengahnya terdapat kompartemen hidrofilik. Lapisan lipid bilayer ini merupakan fosfolipid
yang
ethanolamine,
terdiri
dari
phosphatidyl–choline
phosphatidyl–glycerol,
(lecithin),
phosphatidyl–serine,
dan
phosphatidyl– phosphotidyl–
ionositol. Liposom dapat menyelubungi obat yang bersifat hidrofil dan kemudian dapat meningkatkan kemampuan absorpsi obat melalui membran sel, karena fosfolipid yang berada pada lapisan luar liposom lebih mudah berinteraksi dengan struktur ekstraseluler antar sel pada stratum korneum dan dapat mengubah permeabilitas stratum korneum. 4
Penghantaran obat dengan liposom dapat dijelaskan melalui beberapa mekanisme, yaitu: • Mekanisme obat sebagai zat aktif yang bebas Pada kondisi ini, obat akan masuk menembus kulit setelah obat keluar dari liposom • Mekanisme peregangan struktur lapisan subkutan kulit Lapisan lemak yang ada pada liposom akan berpenetrasi masuk ke dalam lapisan subkutan secara mendalam dan akan bergabung dengan lipid yang ada pada kulit dan dapat menyebabkan peregangan struktur lapisan kulit sehingga zat aktif dapat masuk dengan mudah menembus kulit • Adsorpsi dan fusi dengan stratum korneum Liposom akan di adsorbsi oleh permukaan startum korneum yang kemudian diikuti dengan perpindahan zat aktif dari liposom menuju kulit. Liposom juga dapat berfusi dengan matriks lipid dari stratum korneum dan meningkatkan partisi zat aktif menuju kulit.
Gambar 2.16 Mekanisme Penghantaran Liposom. (A) Zat aktif bebas, (B) Mekanisme sebagai penetration enhancer, (C) Mekanisme fusi dengan stratum korneum (El Maghraby, G. M. 2008) 2.4.1 Transfersom Transfersom merupakan pengembangan dari liposom dimana vesikel ini bersifat elastik sehingga dapat mengalami deformasi dan dapat meningkatkan absorbsi zat aktif. Transfersom tersusun atas lapisan campuran fosofolipid dan surfaktan yang hidrofilik yang memiliki kemampuan deformasi yang tinggi. Pengembangan transfersom dilakukan karena liposom konvensional tidak dapat menembus kulit hingga bagian 5
yang lebih dalam karena adanya keterbatasan elastisitas atau karena ukuran molekulnya yang masih terlalu besar.
Gambar 2.17 (a) Liposom, (b) Transfersom (Loan Honeywell-Nguyen, P.2005) Agregat pembawa terdiri dari setidaknya satu amphiphat (seperti fosfatidilkolin), yang dalam pelarut air mampu merakit diri ke dalam lipid bilayer yang menutup ke dalam vesikel lipid sederhana. Dengan penambahan setidaknya satu komponen penghalus bilayer (seperti surfaktan biokompatibel atau obat ampifilik) fleksibilitas dan permeabilitas bilayer lipid akan meningkat. Transfersom yang dihasilkan dioptimalkan untuk fleksibilitas dan permeabilitas, sehingga bentuknya dapat beradaptasi dengan kondisi sekitar dengan mudah dan cepat dengan cara menyesuaikan konsentrasi dari masing-masing komponen bilayer. Karena penyusun dasarnya mirip dengan liposom, Transfersom berbeda dari vesikel konvensional terutama oleh “kehalusannya" dan lebih deformable. Mekanisme penghantaran dari transfersom ini dijelaskan dengan adanya gradien hidrasi pada transdermal yang menimbulkan suatu tekanan yang cukup kuat untuk menyebabkan deformasi dari vesikel ini (transfersom) yang kemudian akan dapat masuk ke dalam stratum korneum dan epidermis. Hal ini dapat terjadi karena adanya hidrofilisitas dari fosofolipid pembentuknya yang cenderung menghindari tempat yang mengalami pengurangan jumlah air, sehingga transfersom ini akan terus bergerak ‘mencari’ air dan masuk ke dalam lapisan kulit yang cukup dalam.
6
Gambar 2.18 Mekanisme Penghantaran Transfersom (Kumar, G.P. 2012) Vesikel Transfersom disusun dengan cara yang sama seperti liposom, kecuali bahwa tidak ada pemisahan obat vesikel-terkait dan obat bebas
yang diperlukan. Contohnya
termasuk sonicating, ekstrusi, low shear rates mixing (liposom multilamellar), atau high highshear homogenisation (unilamelar liposom) dari suspensi vesikel menta.
Dafpus Allen, L. V., Popovich, N. G., & Ansel, H. C. (2011). Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 9th Edition. Philadelpia: Lippincot Williams & Wilkins. El Maghraby, G. M, Barry, B. W, and Williams, A. C. 2008. Liposomes and skin: From drug delivery to model membranes European Journal of Pharmaceutical Sciences 203-22. Kumar, Ritesh dan Anil Philip. 2007. Review Article ‘Modified Transdermal Technologies: Breaking the Barries of Drug Permeation via the Skin’. Nigeria: Tropical Journal of Pharmaceutical Research March, 2007; 6 (1): 633 - 644 Loan Honeywell-Nguyen, P., Joke A. Bouwstra. 2005. Vesicles as a Tool for Transdermal and Dermal Delivery Journal of Drug Delivery and Nanotechnology. USA : Pfizer, Inc. Sachan, R., & Bajpai, M. (2013). Transdermal Drug Delivery System: A Review. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences, Vol. 3, No. 1 , 748-765.
7
