Fotoferezis a bőrgyógyászatban
Szakonyi József1, Marschalkó Márta1, Réti Marienn2 1. Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika 2. Egyesített Szent István és Szent László Kórház és Rendelőintézet
Fotoferezis a bőrgyógyászatban Kezdetek: Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma by Extracorporeal Photochemotherapy Richard Edelson, M.D. et al. N Engl J Med 1987; 316:297-303 →9/37 beteg >75% javulás
Extracorporalis photopheresis Apheresis + fotodinámiás terápia 1.leukapheresis 2.fotoaktiváció 3.reinfúzió
Leukapheresis ●
3x225 v 6x125 ml perif. vér
●
buffy coat izolálása
●
a perif. mononukleáris sejtek kb. 5%-a
●
heparin
●
fiziológiás sóoldat
Fotoaktiváció ●
8-methoxypsoralen
●
1 mm vastag folyadékfilm
●
UVA expozíció: kb 3 h, 2 J/cm2
•Therakos Uvar XTS •Therakos CellEX
Hatásmechanizmus Fotokemoterápia?
Fotoimmunoterápia!
●
kezelt lymphocyták apoptózisa (2-5%)
●
kezelt monocyták→”plég” DC-ek
●
apoptotikus testeket felvevő APC-k →tolerancia
●
antigén-specifikus Treg stimuláció (?)
●
Th1 →Th2 cytokin shift (↑IL-4, IL-10)
●
effektor T-sejtek aktiváció indukálta sejthalála
Javallatok ●
●
CTCL rejectio gátlás (szív-, tüdő-, vesetranszplantáció)
●
GVH
●
autoimmun betegségek
Javallatok ●
CTCL
•SSc – systemas sclerosis •MS – sclerosis multiplex •AD – atopiás dermatitis
●
●
●
rejectio gátlás •PV – pemphigus vulgaris (szív-, tüdő-, vesetranszplantáció) •EBA – epidermolysis bullosa GVH
aquisita
autoimmun betegségek:
•SLE – systemás lupus erythematodes •PM/DM - dermatomyositis •DM – I. típusú cukorbetegség •IBD – colitis ulc., Crohn •scleromyxoedema
Ellenjavallatok ●
8-MOP-ra való túlérzékenység
●
aphakia
●
thrombocytopenia
●
túlzottan magas trigliceridszint
Mellékhatások Ritka! Incidencia: <0,003% ●
hypotonia
●
syncope
●
hőemelkedés
●
nausea
●
szédülés
●
bőrpír fokozódása
●
fényérzékenység
●
anaemia
Primer cutan lymphoma (WHO 2008) T-sejtes
B-sejtes
●
SPTL (subcutan panniculitis szerű lymphoma)
●
Extranodalis marginalis zona lymphoma
●
Mycosis fungoides
●
Primer cutan folliculus centrum lymphoma
●
Sézary syndroma
●
Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek:
●
●
–
Primer cutan ALCL
–
Lymphomatoid papulosis
Adult T-sejtes leukemia/lymphoma
●
●
Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma legtype Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma
Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus ●
Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok ●
●
●
Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma
B-sejtes MF SS Egyéb
Primer cutan γ/δ T-sejtes lymphoma Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008
WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas and associated frequency and 5-year survival Frequency, %
Cutaneous T cell and NK cell lymphomas Indolent mycosis fungoides 44 Follicular mycosis fungoides 4 Pagetoid reticulosis <1 Granulomatous slack skin <1 CD30+ lymphoproliferative diseases Anaplastic large cell lymphoma 8 Lymphomatoid papulosis 12 Subcutaneous lymphoma
panniculitis-like T cell
1
CD4+ small/medium pleomorphic T cell 2 lymphoma Aggressive diseases Sézary syndrome 3
5-year survival, %
88 80 100 100 95 100 82 72
24
Cutaneous aggressive CD8+ T cell lymphoma
<1
18
Cutaneous γ/δ T cell lymphoma
<1
–
Cutaneous peripheral T cell lymphoma, unspecified
2
16
Cutaneous NK/T cell lymphoma, nasal-type
<1
–
MF staging Stage
Tumor
Node
Metastasis
Blood
Ia
1 (<10%)
0
0
0–1
Ib
2 (>10%)
0
0
0–1
IIa
1–2
1–2 (abnormális)
0
0–1
IIb
3 (tumor)
0–2
0
0–1
IIIa
4 (>80%)
0–2
0
0
IIIb
4
0–2
0
1 (>5%, de <1000 /ul Sézary sejt)
IVa1
1–4
0–2
0
0–2
IVa2
1–4
3 (destruált)
0
0–2
IVb
1–4
0–3
0–2
Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revision to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood2007; 110: 1713–1722.
Sézary-szindróma ●
erythroderma
●
lymphadenopathia
●
keringésben Sézary-sejtek
●
incidencia: kb 3/106, férfi/nő arány: 2/1
●
átlag életkor: 55-60 év
●
átlagos túlélés: 32 hónap
SS prognózisa ●
a bőrben lévő tumorsejtek mennyisége
●
a bőrtünetek kiterjedése
●
nyirokcsomó-érintettség
●
a keringésben megjelenő lymphomasejtek.
Rossz prognózisra utal: ●
γδ-TCR fenotípus
●
csökkent CD8 arány
●
nagysejtes lymphoma irányába történő transzformáció
●
T-sejt klón megjelenése a perifériás vérben
●
follicularis mucinosis
●
60 év feletti életkor
MF/SS bőrre irányuló (skin-directed) kezelése Complete response korai
előrehaladott
Lokális szteroidok T1 – 63%, T2 – 25% (II-III hatáserősség, gyakran fototerápiával kombinálva) Mustár nitrogén (mechlorethamine - Mustargen)
72%
Carmustine
T1 – 84%, T2 – 37%
Retinoidok, rexinoidok (bexaroten)
21% (ORR: 63-75%)
Fototerápia (PUVA, nbUVB, excimer lézer)
71%
Fotodinámiás kezelés (PDT – ALA, MAL) Radioterápia (IIB. –től) •felületi sugárkezelés •TSEBT – 36 Gy Imiquimod Foszfokolin
40-98%
MF/SS szisztémás kezelése Complete response korai
előrehaladott
Interferon-α 3x3-9 ME/hét IIB→: 1. vonalbeli th. ORR: 29-74%
70%
30%
Retinoidok (acitretin) Rexinoidok (bexaroten) ECP
30% 60%
30% 60%
70%
20%
-
22-55%
-
50% 10%
Kemoterápia (MTX, chlorambucil, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposiden gemcitabin Fordesine, paralatrexate, temozolomid, Ensastraurin) MAB: alemtuzumab – a-CD52 zanolimumab – a-CD4 Histin acetylase inhibitors (Vorinostat, romidepsin, panobinostat) Toll-like receptor agonisták Immunotoxinok - denileukin difitox Vakcináció Vírus-mediálta kezelések Allogén haemopoeticus őssejt transzplantáció.
5%
10%
EORTC terápiás ajánlás MF kezelésében Stádium IA, IB, IIA
IIB.
III
IVA-B.
SS
1. választandó kezelés Observatio PUVA UVB Lokális szteroid RTG TSEB HN2 BCNU IFN-α + PUVA Retinoid + PUVA IFN-α + Retinoid TSEB, RTG IFN-α + PUVA IFN-α MTX TSEB, RTG HN2 v. BCNU ECP Retinoid + PUVA Kemoterápia TSEB, RTG Bexaroten Denileukin difitox IFN-α Alemtuzumab Low dose MTX ECP IFN-α Denileukin difitox Chlorambucil + prdenisolon
2. választandó kezelés Bexaroten IFN-α, IFN-α+retinoid Denileukin difitox Low dose MTX IFN-α + PUVA Retinoid + PUVA Bexaroten + PUVA Bexaroten Kemoterápia Denileukin difitox Bexaroten Kemoterápia
Bexaroten Kemoterápia Alemtuzumab MTX
ECP szerepe CTCL kezelésében Disease stagea aThere
Most effective
Least effective
were no data for stages IIa and IV.
Ia
Psoralen + UVA light therapy
Topical corticosteroids
Ib
Psoralen + UVA light therapy
Topical corticosteroids
IIb
Total skin electron beam
Methotrexate
III
Extracorporeal photopheresis
Total skin electron beam
Treatments rated as most and least effective in cutaneous T cell lymphoma in a US nationwide survey*
* Introcaso CE, Leber B, Greene K, et al. Stem cell transplantation in advanced cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol2008; 58: 645–649.
A várható eredmény általában kedvezőbb az alábbi feltételek teljesülésekor: ●
2 évnél rövidebb fennállás
●
előzetes kemoterápia hiánya
●
20 000 alatti fehérvérsejtszám
●
Sézary-sejt < mononukleáris sejtek10-20% -a
●
nagy mértékű lymphadenopathia v. szervérintettség hiánya
●
normális (v. közel normális: >15%) CD8+ arány
●
normális (v. közel normális) NK aktivitás
●
<10-15% BSA
A kezelés praktikus kivitelezésére vonatkozó ajánlás ●
●
●
●
Havi 2 alkalommal, 6 hónapig Nem kielégítő javulás esetén: gyakoriság növelése, vagy kombinációs kezelés (IFNa) Javulás esetén: ciklusok ritkítása 6-8 hétre, CR esetén abbahagyás kilátásával Beteg kiválasztás szempontjai: erythroderma (T4), biopsziával igazolt CTCL, periferiás klón +, 10 % -nál több Sézary sejt (B2)
McKenna KE et al: Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Brit J Dermatol 2006, 154,7
Kezelési algoritmus 3 hónap Rutin labor FACS sWAT score Pruritus score Nycs UH Fotó
6 hónap Rutin labor FACS sWAT score Pruritus score Nycs. UH Fotó
Továbbkezelés 3 kezelés 2 havonta 3 kezelés 3 havonta
Kombináció: IFNα bexaroten MTX
Részleges remisszió >50% Progresszió: >25% javulás < 25% javulás
Kombináció: IFNα bexaroten MTX
CR Kezelés vége
●
●
●
Szisztémásan nem kezelt betegek: Szisztémásan kezelt beteg:
monoterápiaként monoterápiaként, vagy kombinációban
3. hónap: mSWAT <25%
→kombinált th.
6. hónap: CR PR, ∆mSWAT <25% ∆mSWAT 25-50% ∆mSWAT >50%,
kezelés elhagyása (???) elhagyása. v. komb. folytatása kombinációban monoterápia folytatása ritkítás kombinált kezelés.
Tapasztalatok ●
●
●
●
A kezelés első 6-8 hónapjában tapasztalt kedvező terápiás válasz esetén megnő a hosszú távú túlélési esély. A fotoferezis jó állapotú immunrendszer esetén a leghatékonyabb, ezért a kezelés a szisztémás kemoterápia megkezdése előtt javasolt. 12 hónapon túli kezelés mindig egyedi elbírálás alá esik. Egyedileg elbírálandó a II. stádiumban, ill. előrehaladott betegségben végzett ECP. A protokolltól eltérő kezelések dokumentációja kiváltképp fontos adatgyűjtés céljából
Egyéb bőrgyógyászati indikációk •Sclerodermák •AD – atopiás dermatitis •PV – pemphigus vulgaris •EBA – epidermolysis bullosa aquisita •SLE – systemás lupus erythematodes •Erozív lichen •scleromyxoedema Fig. 6. Clinical efficacy of extracorporeal photopheresis. **: There is fair evidence by randomized controlled trial, *: There is poor evidence by randomized controlled trial. For the other diseases there is no evidence by randomized controlled trial.
ECP hatása systemas sclerosisban Gyulladáscsökkentő ●
CD4+CD25+Treg↑ → Tr1 (IL-10) ↑, → Th17↓ → IL-1Ra↑ (IL-1 gátló)
Fibrogenesis gátlása: ●
↓TGF-beta, ↓ CCL-2 ↓ HGF
„ECP has never been proved to offer any survival advantage in a context of a randomized trial and the above-mentioned limitation also affects the accuracy of many biological modifications observed during ECP” Martino M. Fedele R. Cornelio G. Moscato T. Imbalzano L. Ressa G. Massara E. Bresolin G., Hematology and Bone Marrow Transplant Unit, Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, 89100 Reggio Calabria, Italy.
[email protected]
