Fókuszban a méhnyakrák megelőzése: védőoltással a rák ellen Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.
A méhnyakrák megelőzésének aktuális kérdései Koiss Róbert dr. Egyesített Szent István és Szent László Kórház Nőgyógyászati Onkológiai Oszt.
Méhnyakrák Globálisan: minden 2. percben meghal egy nő (≈ 270.000 / év)
Európában: minden 18. percben egy nő hal meg (≈ 30.000 / év)
Magyarországon: ≈ 1200 új eset/év ≈ 450 nő hal meg méhnyakrák miatt
A HPV típusok előfordulása méhnyakrákban HPV 16/18 a méhnyakrákok ~72%-ban kimutatható
57.6% 71.7% 77.4% 81.3% 85.0% 87.9% 90.1% 91.8% 93.3% 94.6% 95.7%
16 + 18 + 45 + 31 +X + 33 + 52 + 58 + 35 + 59 + 56 0
20
40
Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med 2003; 348: 518–27.
60
80
100
Nőkben a HPV által okozott rákoknak > 90%-a méhnyakrák1 A méhnyakrák a 2. leggyakoribb daganatos megbetegedás a 15 - 45 éves korú nőkben2 Cancer Attributable to HPV: N of cases/year
% of all HPVattributable cancer
Attributable to HPV 16/18
Attributable to HPV 16/18 %
Cervix
492,800
93.5%
344,900
70%
Vulva, Vagina
16,000
3%
12,800
80%
Anus
14,300
2.7%
13,100
92%
Oropharynx
1,100
0.2%
1,000
91%
Mouth
2,900
0.5%
2,800
97%
TOTAL
527,100
374,600
(71%)
SITE
1.Table adapted from D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3 (2006) 2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002, IARC CancerBase 5(2.0), IARC Press, Lyon, France, 2004.
Az onkogén HPV fertőzés- méhnyakrák incidencia az életkor függvényében HPV fertőzést évtizedekkel később követi a méhnyakrák 1
20
20 18 16
A méhnyakrák incidenciája két csúcsú2
30%-a a méhnyakráknak 45 éves kor előtt jelentkezik2
Onkogén HPV, %
15
14 12
10
10 8 6
5
4 2
0
0
életév Cervix cc. incidencia Onkogén HPV infekció prevalence
1. Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55:244–265. 2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004.
A méhnyakrák életkor specifikus incidencia aránya, per 100,000
A HPV előfordulása a szexuálisan aktív korban
A HPV fertőzés előfordulása az életkorral csökken1,2
Az újbóli HPV fertőzés kockázata az életkorral együtt csökken •
Az új HPV fertőzéshez köthető CIN2/3 csökken1,2
A tartós HPV fertőzés gyakorisága nő2 •
A méhnyakrák kockázata nő
•
A HR-HPV törzsek „szelektálódnak”- HPV 16-18-45-31 törzsek prevalenciája nő
1. PaolaMenegazzi, Luisa Barzon, Giorgio Palu, Elisa Reho, Luigi Tagliaferro:Human Papillomavirus Type Distribution and Correlation with Cyto-Histological Patterns inWomen fromthe South of Italy Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologyVolume 2009, Article ID 198425, 4 pages doi:10.1155/2009/198425 2. Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, Sherman ME, Solomon D, Guillén D, Alfaro M, Morales J, Hutchinson M, Katki H, Cheung L, Wacholder S, Burk RD.:Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Natl Cancer Inst. 2010 Mar 3;102(5):315-24. Epub 2010 Feb 15
Életkor és az onkogén HPV infekció viszonya
Onkogén HPV incidencia magasabb a fiatal nőkben
A primer és az újrafertőződés lehetősége egész életen át megmarad 30
Hosszútávú védelem biztosítása
Incidenca arány %
25 20 15 10 5 0 15–19
20–24
25–29
30–34
35–39
40–44
45–48
Életkor specifikus incidenciája az onkogén HPV fertőzésnek legalább 14 hónapos nyomonkövetési idő alatt – Ontario (Canada) Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425.
A HPV életciklusa A vírus 2-24 óra alatt jut be a bazális sejtbe.
cervix felszín érett laphám-sejtek laphám réteg
parabazális sejtek
.
.
.
.
.
.
.
bazális (ős) sejtek bazális membrán
hámsérülés helye
normál epithelium
fertőzött epithelium
az új vírusokkal teli epitheliális sejtek lelökődése új vírusok összeépülése (L1, L2) virális DNS replikáció (E6, E7) a vírus DNS a sejtmagba jut (E1, E2 / E6, E7) bazális sejtek fertőzése (E1, E2)
Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.
HPV életciklusa és az immunrendszert „kijátszó”képessége1 Cervixnyakcsatorna
• A HPV életciklus -intraepitheliális • Nincs viraemia • Nincs sejtelhalás
Cervixepithelium
• Nincs gyulladás
A nők mindössze 50%-nál alakul ki mérhető immunválasz egy HPV fertőzés után2,3
Azon nőknél, ahol mérhető antitestszint emelkedés jelentkezik a természetes infekció után, ez az antitestszint alacsony2
Az alacsony antitestszint nem biztosít védelmet az újrafertőződéssel szemben2 1. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 1):S1/16–S1/22, 2. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 3. Carter J. et al. J Infect Dis. 2000; 181:1911-19.
A HPV életciklusa : fejlett mechanizmusok az immun-védelem kijátszására1-4 Gyenge expozíció az APC-k részére
a vírus részecskék a nyálkahártya felszínéről a külvilág felé ürülnek 1-4 1-4 nem a HPV-k okozzák a/ keratinocyta halálát Nincs gyulladás mediátorok / erős immun-inger
a bazális epitheliális sejtek DNS-ébe integrálódik 1-4 1-4 Lokális immunosuppressio sejten belül replikálódik, mindvégig intraepithelialis marad 1-4
a fertőzés lokális1-4 az epitheliumot micro-abrasiokon át fertőzi 1-4 Nincs viraemia
1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
Cervarix™: tartósan magas anti-HPV 16/18 neutralizáló antitestek* több mint 8 éven át HPV 16 (GMT, ED50)
100000 100 % seropozitivitás
10000
A természetes fertőzésnél több mint 7x magasabb ellenanyagszintek
1000 100 10 1
PRE
[M7]
[M18]
HPV 18 (GMT, ED50)
100000
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
[M57M62]
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
[M95M101]
Első oltás után eltelt idő hónapokban 100% seropozitivitás
10000
A természetes fertőzésnél több mint 4x magasabb ellenanyagszintek
1000 100 10 1
PRE
[M7]
HPV-001
[M18]
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
[M57M62]
HPV-007
PRE = pre-vaccination; * By PBNA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010;
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
HPV-023
[M95M101]
Első oltás után eltelt idő hónapokban
Szisztémás ellenanyagszint emelkedés lokális ellenanyagszint emelkedést jelent !!! Az im. vakcináció szérum antitestek képződését indukálja A vakcina-indukálta szérum antitestek transzudációval jutnak az infekció helyére 1-4 A CVS-ben levő antitestek képesek csak meggátolni a vírus bejutását a sejtbe 7,8 Minél magasabb a szérum ellenanyagszint, annál magasabb a CVS-ben 5,6
1. Parr EL et al. J Virol 1997;71(11):8109-15, 2. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95(15):1128-37, 3. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol 2004;2(4):343-7, 4. Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol 2008;15(1):60-4, 5. Stanley et al. Vaccine 2006; 24 Suppl 3, S106, 6. Poncelet et al. ESPID, Porto, Portugal 2007; Abstract 37, session ES2, 7. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16, 8. Einstein M, Cancer Immunol Immunother 2007; 57(4):443-51.
Minél magasabb az ellenanyagszint a szérumban, annál magasabb a CVS-ben Cervarix (HPV-014 vizsgálat) - 15-55 éves nők
24 hónap Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS
Anti-HPV-16 2.5
2
15-25 years
R=0.9031
26-45 years
R= 0.7280
46-55 years
R=0.8753
1.5
1
0.5
0
-0.5
-1 -0.5
Anti-HPV-18
3
2.5
15-25 years
R = 0.9114
26-45 years
R = 0.8235
46-55 years
R = 0.9328
2
1.5
1
0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
2.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
Presentation by T. Schwarz – Eurogin 2007 Schwarz TF. et al. Immunogenecity and tolerability of an HPV 16/18 AS04 adjuvanted prophylactic cervica lcancer vaccine in women aged 15-55 years Vaccine 27 (2009) 581-587)
3
A méhnyakrák elleni oltás milyen védettséget biztosít a rákmegelőző állapotokkal szemben ?
Évről évre bizonyított 100%-os védelem a HPV-16/18 okozta CIN2+ ellen
HPV 16/18 okozta
CervarixTM
kontroll
CIN2+
n
n
%
95% CI
Vakcina hatékonyság
Vizsgálat
HPV-001
27 hó 1
0
3
100
NA
A kezdeti hatékonysági vizsgálat és az utánkövetés kombinált analízise
4,5 év 2
0
5
100
-7.7 - 100
5,5 év 3
0
7
100
32.7 - 100
6,4 év 4
0
9
100
51.3 - 100
1.Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. 2.Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 3.Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007, abstract 4900 4.GSK Vaccine HPV 007 Study Group, Lancet 3.Dec.2009.,
n = number of subjects reporting at least one event in each group
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében (TVC naive csoport)
HPV DNA típus a lézióban HPV-16/18
VE (95% CI)
99.0 (94.2, 100)
TVC-naïve cohort = total vaccinated cohort of HPV-naïve women. At Month 0: Normal cytology; HPV DNA negative for 14 oncogenic types; Seronegative for HPV 16 and 18.N = 11,641; ≥ 1 dose; Case counting ≥ 1 day post-Dose 1.
Paavonen J et al for the PATRICIA study group. 26th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN2+ megelőzésében ATP-E Cohort: HPV Type Assignment
End-of-study:
Vaccine Efficacy (95% CI) Endpoint
Group
N
n
Vaccine
7338
1
Control
7305
92
Vaccine
6296
0
Control
6160
79
Vaccine
6789
1
Control
6739
19
CIN2+ HPV-16/18
CIN2+ HPV-16
CIN2+ HPV-18
%
LL
UL
P-value
98.9
93.8
100
<0.0001
100
95.3
100
<0.0001
94.8
67.2
99.9
<0.0001
ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 18 - 314
Hatékonyság a HPV 16/18-hoz köthető CIN3+ megelőzésében ATP-E Cohort: HPV Type Assignment End-of-study:
Endpoint
CIN3+ HPV-16/18
CIN3+ HPV-16
CIN3+ HPV-18
Group
N
n
Vaccine
7338
0
Control
7305
22
Vaccine
6296
0
Control
6160
20
Vaccine
6789
0
Control
6739
3
Vaccine Efficacy (95% CI) %
LL
UL
P-value
100.0
81.8
100.0
<0.0001
100.0
80.2
100.0
<0.0001
100.0
-140.0
100.0
0.1236
ATP cohort for efficacy: Subjects seronegative, DNA negative at baseline for the corresponding type; N = number of evaluable women in each group; n = number of evaluable women reporting at least one event in each group; 1. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 19 - 314
A vártnál jobb eredmények súlyos fokú cervikális léziók megelőzésében1,2 TVC-naïve Cohort
CIN2+
CIN3+
csoport
N
n
Függetlenül a lézióban található törzstől
vaccine
5466
61
control
5452
172
Függetlenül a lézióban található törzstől
vaccine
5466
3
control
5452
44
Vakcina hatékonysága % (96.1% CI)
p érték
64.9 (52,7; 74,2)
< 0.0001
93,2 (78,9; 98.7)
< 0.0001
HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52%3
1.Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 – 314 2.: 2.Paavonen J et al.:End-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress 2010 3.:Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16
A vártnál jobb eredmények cervikális súlyos fokú léziók megelőzésében1,2 TVC-naïve Cohort
CIN2+
CIN3+
csoport
N
n
Függetlenül a lézióban található törzstől
vaccine
5466
61
control
5452
172
Függetlenül a lézióban található törzstől
vaccine
5466
3
control
5452
44
Vakcina hatékonysága % (96.1% CI)
p érték
64.9 (52,7; 74,2)
< 0.0001
93,2 (78,9; 98.7)
< 0.0001
HPV 16/18-hoz kötött súlyos fokú léziók (CIN2/3) becsült prevalenciája 52%3
vaccine Cervixen végzett terápiás beavatkozások csökkenése
control
5449 5436
1.Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 – 314 2.: 2.Paavonen J et al.:End-of-study results of PATRICIA, Abstract presented on IPV Congress 2010 3.:Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16
26 83
68.8 (50.0; 81.2)
< 0.0001
Méhnyakrák megelőzés – secunder prevenció A méhnyakrák szűrés – morbiditás és mortalitás jelentős csökkenése, KORLÁTAI:
Nem előzi meg a HPV fertőzést és az infekció által indukált carcinogenesist1
Gyorsan progrediáló eset - nem lehet időben kiszűrni 2
Korai std adenocarcinomát nehéz detektálni 3
Méhnyakrák szűrés nem mindenhol elérhető ( anyagi, tárgyi személyi feltételek) 4
1. Cancer Research UK 2008. Available at: http://info.cancerresearchuk.org/healthyliving/screening/cervicalcancerscreening/ 2. Holowaty P, et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91:252–258; 3. Krüger Kjaer S, et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498 4. Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi:10.1371/journal.pmed.0050132.
Méhnyakrák megelőzés - primer prevenció
HPV elleni védőoltás, mint primer prevenció - jelentős védelmet biztosít a méhnyakrák ellen1,2
A vakcináció nem biztosít 100%-os védelmet minden onkogén HPV törzzsel szemben - a szűrést tovább kell folytatni3
A HPV teszt elvégzése az oltás előtt nem szükséges*
A vakcináció optimális ideje a HPV fertőzés előtti életkor3 (a szexuális élet megkezdése előtt);
AZONBAN: A nők egész életük során ki vannak téve a HPV fertőzésnek4 – egyéni nyereség az oltástól
1. Schiffman M. Lancet 2007; 370:890–907; 2. Walboomers JMM et al. J Pathol 1999; 189:12–19; 3. Stanley M. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–113; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813–819. * ACOG 2010.08. ajánlás
Szexuálisan aktív lányok oltása
Érdemes-e oltani a szexuálisan aktív lányokat? Igen. A vakcináció minden szexuálisan aktív nőnek ajánlott, mert minden nemi életet élő nő ki van téve az onkogén HPV-vel való fertőzésnek és újrafertőződés veszélyének.
Lehet-e oltani, ha korábban HPV-fertőzést vészelt át egy lány? Igen. Különösen azért, mert ilyen esetben a fertőzéssel szembeni fokozott fogékonysággal kell számolni.
Lehet-e oltani, ha HPV DNS pozitivitást találnak egy lánynál? Igen. A HPV 16 és 18 törzsekkel való együttes fertőződés esélye igen kicsi (3%), így az aktuális fertőzésben jelen nem levő lévő törzs ellen teljes védelmet nyújt a védőoltás. A keresztvédettség miatt pedig a vakcinában nem lévő onkogén törzsek ellen is bizonyos fokú védelem alakul ki.
Mikortól kell a fiatal lányoknak szűrésre járni? A Magyar Nőgyógyász Szakmai Kollégium javaslata szerint a rendszeres szexuális élet megkezdését követően egy évvel javasolt az első méhnyak szűrés, majd ezt követően évente javasolt ennek ismétlése. Általában a 21 éves életkort jelölik meg.
Köszönöm a figyelmet !
