Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából 1.
2016. szeptember 8.
1
A tervezett tematika • Bevezetés – agyi érbetegségek (Bari F) • Az agyi vérkeringés vizsgáló módszerei • Az agyi értónus szabályozása- endotheliális mechanizmusok & az agyi érsimaizom élettana • Az agyi vérkeringés idegi és humorális szabályozása • Az agy metabolizmusa és vérellátása • A vér-agy gát • A dura mater vérellátásának szabályozása • Az újszülött agy vérellátása • Stroke • A neurovaszkuláris csatolásról • Az öregedés és a demencia agyi vaszkuláris vonatkozásai • Vizsga
2
Céljaink: • Áttekinteni az agyi vérkeringés szabályozó mechanizmusait – Neurális, humorális, miogén
• Képet adni a jelenleg legfontosabbnak tartott kutatási irányokról – Alapkutatások, alkalmazások
• Megismertetni a legfontosabb vizsgáló módszeretekkel, azok elméletével • Pathofiziológiai vonatkozások: perinatális hipoxiás károsodások migrén, demencia 3
A stroke-ról • A harmadik leggyakoribb halálok • A rokkantság legfontosabb oka • Stroke után a betegek 53%-a nem tud segítség nélkül élni • 12%-ban intézeti elhelyzés kellene 1 év után is • (Anglia: a biztosítók által finanszírozott ágyak 12%-án stroke-os beteg fekszik • (az idősek otthonainak lakói 25%-ban stroke betegek) 4
Mi a stroke? • „fokális vagy globális neurológiai deficittel járó állapot, amely 24 óránál tovább áll fenn vagy halált okoz, és amelynek hátterében egyéb ok, mint az agyi érrendszerben kialakult elváltozás, nem bizonyítható”
5
Az agyi érbetegségekkel összefüggő halálozások
6
7
8
BNO az egészségügyben használt, a betegségek nemzetközi osztályozására szolgáló kódrendszer rövidítése. A nemzetközi szakirodalom a kódrendszert ICD-nek rövidíti
9
10
Stroke előfordulása Magyarországon • a stroke prevalenciája meredeken emelkedik az életkorral, • a 45–54 éves férfiak 0,5–2%-a, illetve a nők 0,5–1,5%-a elszenvedett már életében stroke-ot. • Az arányok a 65–74 éves korra elérik a 2,5–9, illetve a 1,5–5%-ot.
11
Nagyon jelentős a halálozás veszélye • Az USA-ban évente 700 000 friss stroke esetet regisztrálnak • Évente ~150 000 ember hal meg stroke következtében • A stroke-on átesett betegek száma összesen: kb. 5 400 000
• Magyarországon évente kb. 40-50 000 akut esetet regisztrálnak • Stroke következtében évente 16 000 ember hal meg.
12
Az agyi érkatasztrófák kórok szerinti osztályozása • •
•
A stroke lehet vérzéses Állományvérzéses Subarachnoidalis vérzéses (Ez az ún. pókhálóhártya alatti vérzést jelenti.) Lehet azonban érelzáródásos stroke is Ischaemiás stroke
kb. 10% kb.5%
kb. 85%
Az orvosi beavatkozás lehetőségei az érelzáródásos stroke esetén a kedvezőbbek.
13
Érelzáródásos stroke felvétele
14
Állományvérzéses stroke felvétele
15
Pókhálóhártya alatti vérzéses stroke
16
Mi az érelzáródás?
Az érelzáródás megakadályozza, hogy a vér az agyba áramoljék.
17
A lerakodások elszakadhatnak a helyükről, eljuthatnak az agyállományba, és megakadályozhatják a véráramnak az agyba jutását.
18
A stroke gyógyítása ma • A legnagyobb szerepe nézetünk szerint a megelőzésnek van. • A másodlagos prevenció is nagyon fontos: szükséges az életmódváltás, a rizikófaktorok egyéni és orvosi kezelése, gyógyszeres terápiával és ha szükséges, sebészeti beavatkozással is. (Pl. preventív érműtét) • Nagy előrelépést jelent, hogy az akut stroke ellátásban ma már a sürgősségi szemlélet érvényesül.
19
Riasztó adatok: az 50-es, 60-as években a hazai stroke-halálozás megegyezett az európai átlaggal, addig ma Magyarország az áldozatok számát tekintve az élen áll. Ráadásul ezek az áldozatok átlag 10 évvel fiatalabbak, mint nyugat-európai sorstársaik;
– Az adatok szerint a betegek mindössze 37 százaléka kerül 6 órán belül, és 32 százalékuk 24 órán belül a stroke-betegek ellátására specializálódott osztályokra. Az ideális pedig legfeljebb három óra lenne.
20
• • • • •
Az 1950-es években a hazai stroke halálozás 140/100.000 lakos körüli értékkel az európai átlaghoz tartozott. a 80-as évek második feléig, nemzetközi viszonylatban is kiugró mértékű romlás következett be. Az ekkora elért 240/100.000 lakos értékkel Magyarország Európában a legutolsó helyre került, Jelenleg a halálozások aránya 180/100 000 fő, ami még mindig az európai országokban mért agyi éreredetű halálozás kétszerese. A nemek közötti megoszlás: a nők esetében a halálozási mutatók lényegesen kedvezőbbek, 120/100.000 fő, a 25-54 éves férfi korcsoportokban ez a mutató elfogadhatatlanul magas. Szélütés szempontjából az aktív kereső korú férfi lakosság ma Magyarországon rendelkezik a legrosszabb életkilátásokkal Európában.
•
A roncsoló agyvérzés vagy az agytrombózis okozta agykárosodás 30 napon belül mintegy 12-20%-ban, egy éven belül pedig 25-30%-ban vezet halálhoz. A szélütés bekövetkeztétől számított várható élettartam valamennyi szélütéses beteget figyelembe véve 2-3 év. A stroke esetek mintegy 60-70%-a nem a megfelelő profilú osztályra kerül. Itt az akut halálozás mintegy 4%-kal magasabb, ami évi 1000-1500 elkerülhető halálozást jelent.
•
Az agyi érbetegségek további következménye az összes eset mintegy 60%ban megjelenő maradandó egészségkárosodás, ami nemcsak testi tünetekben (pl. mozgáskorlátozottság, beszédképtelenség, nyelésképtelenség) jelentkezik, de az esetek mintegy 20%-ában elbutulás és 40%-ban depresszió is kialakul. Ez az életminőség súlyos romlását idézi elő. Az időskori életminőség romlás legfontosabb tényezője az agyi 21 érbetegségek okozta károsodás.
HELSINGBORGI DEKLARÁCIÓ A STROKE ELLÁTÁSRÓL (2006)
A stroke ellátásának öt fő aspektusát vitatták meg: • A stroke ellátás megszervezése • Akut stroke ellátás • Prevenció • Stroke-ot követő rehabilitáció • A kezelésben elért eredmények értékelése és a minőség ellenőrzése
22
Alapkövetelmények Primer prevenció Az egész társadalmat átfogó kezdeményezés, hogy megelőzzük, felismerjük, kezeljük a krónikus betegségek fő rizikófaktorait és meghatározó tüneteit.
Stroke esetében a legfontosabb a hypertensio , a dohányzás, a fizikai aktivitás hiánya, a pitvarfibrilláció és a diabetes. Szekunder prevenció Minden olyan egészségügyi intézménynek, amely stroke betegek akut fázisban történő ellátásával foglalkozik, szervezett programmal kell rendelkeznie a szekunder prevenciós eljárások megkezdésére. Azon egészségügyi szolgáltatóknak, amelyek a stroke betegek hosszú távú követéséért felelősek (általában háziorvosok), azoknak szervezett prevenciós programmal kell rendelkezniük az újabb cardiovascularis események megelőzésére. Azon betegeknél, akik újabb stroke-ot szenvednek, ismét át kell vizsgálni a háttérben levő okokat, ez a másodlagos prevenció stratégiáját megváltoztathatja. 23
Életmód változtatások Társadalmi programokat kell indítani az egészséges életmódra való ösztönzés céljából, különösen a dohányzás abbahagyása, az egészséges étkezés, a túlsúlyosság és elhízás és az ezt kísérő magas vérnyomás, magas koleszterinszint és csökkent glükóztolerancia megelőzése és a rendszeres fizikai aktivitás érdekében. Ennek megfelelő rendelkezéseket kell hozni minden országban. Ajánlott, hogy az egészségügyi szolgáltatók személyzete evidenciákon alapuló módszereket alkalmazzon az egészséges életmódnak a jelenleginél sokkal nagyobb mértékű elterjesztésére. Ez magában foglalja a rövid, strukturált tanácsadást és dohányosok esetén a nikotinhelyettesítő terápiákat. Ezeket a módszereket a primer és szekunder prevencióban is alkalmazni kell.
24
A megelőzés lehetőségei • • • •
A magas vérnyomás kezelése Véralvadásgátlók szedése Magas koleszterintszint gyógyszeres csökkentése Preventív érműtétek (Általában 70%-nál nagyobb mértékű szűkületnél kerül szóba.)
25
A magas vérnyomás a legnagyobb rizikó
26
A magas vérnyomás kezelése Hazánk a világ élvonalában van a megfelelően beállított betegek arányát tekintve
27
Újszülöttkori agyérbetegségek • évente a világon 5 millió gyermek hal meg újszülött korban, és ezen belül 1 millió a szülés közben elszenvedett oxigénhiányos állapot (asphyxia) miatt • Neurológiai károsodások • Agyi vérkeringés szabályozásaneuroprotekció
28
Az élet másik végén Az idős betegek agyi erei (a koponyán belüli erei) elmeszesednek, az erek alkalmazkodóképessége, áteresztőképessége csökken, kis gócok alakulnak ki az agyállományban. Ennek lehet következménye a feledékenység, a szédülés, a fülzúgás, a fejfájás.
29
Nagy populáció, gondos statisztikai elemzés: ismert, befolyásolható rizikófaktorok • hipertenzió (6x kockázat), antihipertenzív terápia 40% kal ↓ • dohányzás (2x) egy éven belül 40%, 5 év után normális • diabetesz független kockázati tényező (2-6X), hipertenzió és glükóz szint-mikrovaszkuláris elváltozások (inzulin tolerancia) • Aszimptotikus karotisz szűkület (férfi 10%, nő 7%) • Pitvar fibrilláció (Warfarin 68% ↓, aszpirin 23%) • elhízás • Hiperlipidémia (2-3x), statinok 20-30% ↓ • Életkor • Nem (ffi: 93 vs nő 79/100 000) • Genetikai prediszpozíció + szinergista hatások 30
31
A stroke-kal kapcsolatos tudományos közlemények alakulása a nemzetközi szakirodalomban
"Stroke" közlemények száma
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0 1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
2010
2015
32
Mi az, amit kutatnak •
Update on the Genetics of Stroke and Cerebrovascular Disease (ischemic stroke no single locus-genetic markers for complex diseases: coronary artery disease, type-2 diabetes etc)
•
Advances in Emerging Therapies (free radical traping agent-animal studies+, human trials-; proteolysis:desmoteplase – number of patients? And follow up iv vs. intra art. Administration, stenting devices)
•
Advances in Prevention and Health Services Delivery (primary and secondary prevention- anticoagulation therapy atrial fibrillation, aspirin, warfarin- TIA followed by stroke)
•
Advances in Critical Care and Emergency Medicine (front line in the battle against stroke-time window tPA)
•
Advances in Health Policy (Stroke prevention and treatment, stroke guidelines) 33
Advances in Interventional Neuroradiology (intracranial angioplasty and stenting, aneurisms, vasospasms etc) Advances in Stroke Regenerative Medicine (reprograming fibroblast to make stem cells, Epo, VEGF etc) Advances in Imaging (stoke diagnosis, management, CT, MRI, fMRI) Advances in Vascular Cognitive Impairment Advances in Population Studies Advances in Neuronal Cell Death Advances in Emerging Nondrug Therapies for Acute Stroke
34
Néhány téma a számok tükrében: •
Ion csatornák és az agyi artériák: – 259 cikk Edvinsson L, Uddman R. Neurobiology in primary headaches. Brain Res Brain Res Rev. 2005 Jun;48(3):438-56.
•
Az agyi erek simaizma: – 1258 cikk Wilkerson MK, Heppner TJ, Bonev AD, Nelson MT. Inositol Trisphosphate Receptor Calcium Release is Required for Cerebral Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Aug 19; Az agyi erek endotheliuma: – 6301cikk Weksler BB, Subileau EA, Perriere N, Charneau P, Holloway K, Leveque M, Tricoire-Leignel H, Nicotra A, Bourdoulous S, Turowski P, Male DK, Roux F, Greenwood J, Romero IA, Couraud PO. Blood-brain barrier-specific properties of a human adult brain endothelial cell line. FASEB J. 2005 Sep 1;
•
•
Agyi metabolizmus és agyi vérkeringés: – 12518 cikk Nishikawa T. Metabolism and Functional Roles of Endogenous D-Serine in Mammalian Brains. Biol Pharm Bull. 2005;28(9):1561-1565.
•
A vér agy gát: – 19628 cikk Kuribayashi M, Wang J, Fujiwara O, Doi Y, Nabae K, Tamano S, Ogiso T, Asamoto M, Shirai T. Lack of effects of 1439 MHz electromagnetic near field exposure on the blood-brain barrier in immature and young rats. Bioelectromagnetics. 2005 Sep 2;
•
Stroke: – 95297 cikk Nys GM, van Zandvoort MJ, Algra A, Kappelle LJ, de Haan EH. Cognitive and functional outcome after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment in patients with a first symptomatic 35 brain infarct. J Neurol. 2005 Sep 12;
Az előzmények
Sherrington 1932-ben kapott orvosi Nobel-díjat ””These facts seem to us to indicate the existence of an automatic mechanism by which the blood-supply of any part of the cerebral tissue is varied in accordance with the activity of the chemical changes which unlderlie the functional action of that part”
1905-ben, Carl Wiggers az Am. J. Physiol.-ban a következőt írta „Perhaps no other organ of the body is less adapted to an experimental study of its circulation than the brain”
36
Az emberi agy vérellátásának jellemzői • Az agy a test tömegének ~ 2%-a (1400-1500 g) • A rajta átfolyó vér mennyisége 700 -750 ml/perc (a szív által kipumpált vér ~15%-a) • test teljes O2 felhasználásának 20% -át fogyasztja • 3x annyi oxigént kap, mint amennyit felhasznál (35% extrakció)• 7x annyi glükózt-először hipoxia alakul ki
37
Az agynak nagy a metabolikus aktivitása test teljes O2 felhasználásának 20% -át fogyasztja a KIR nagyon keveset tud tárolni- a vérből kell biztosítani a KIR-ben nincs vagy alig van anaerob metabolizmus- glikogén raktár alig a neuronok anyagcseréje nagy és gyorspumpák és ionáramok fenntartása hatalmas az ATP igény kicsi a max és min vérellátás közötti hányados 3x annyi oxigént kap, mint amennyit felhasznál (35% extrakció)7x annyi glükózt-először hipoxia alakul ki a vérellátás zavara 4-8 sec- öntudatvesztés 5-10 perc után irreverzibilis károsodások
38
kompartmentek 88% agyszövet
8% liquor 4-5% vér együttesen a koponyaűrt kitöltik Monroe-Kelly elv bármely kompartment változása hatással van a többire
az intrakraniális nyomás jelentősége Az effektív perfúziós nyomás- Peff= MAP-ICP minimálisan 50 Hg mm-nek kell lenni lehetőleg ennél magasabb 70-80 Hgmm a kívánatos a vénás áramlás gátolt- fokozódik az ICP
ördögi kör
39
Az agy artériás rendszere
40
Az emberi agy érhálózata
Az agytérfogat 25-30%-át az erezet képezi A kapillárisok 6-7μm átmérő, egymástól 40 μm –re összes hosszuk ~650 km Zlokovic and Apuzzo: Neurosurgery, 43.: 877-878 1998.
41
Az ereket belülről egymáshoz szorosan illeszkedő sejtek (endothelium) borítják az emberi agyban összfelülete ~12 m2 funkciója: a védelem (vér-agy gát), a szelektív átjárhatóság, szabályozott folyadék és anyagtranszport
42
Mit mérünk, ha az agy véráramlását mérjük ? 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Ér átmérőt és áramlást (elektromágneses érzékelő) Agyi véráramlást (be- és ki) Agyi vértérfogatot Az agyon átfolyó vér oxigenizáltságát Az agy glükóz metabolizmusát Az agy oxigén metabolizmusát
43
Az agyi vérkeringésre vonatkozó korai vizsgálatok • Paul Broca, 1861: első sorban a beszéddel kapcsolatos vizsgálatai során
hőmérőkkel mérte a koponya hőmérsékletét (6 vagy több higanyos hőmérő) 1-3 C-os emelkedést mért (epilepszia, agyvérzés stb. kapcsán)- termo encefalográfia
• Angelo Mosso, 1881: koponya sérülteket vizsgált és nézte a pulzálást- arra következtetett, hogy az agyi vérkeringés az idegi aktivitással együtt változik
• D
Direkt mérések szinte lehetetlenek:
44
Az agyi vérkeringésre vonatkozó korai vizsgálatok Roy and Sherrington,
1890: alapvető megfigyelés- a neurovaszkuláris
csatolás metabolikus teóriája
Leonard Hill , 1896: kiváló fiziológus arra a következtetett,hogy nincs összefüggés az agy aktivitása és az agyi vérkeringés között
John Fulton, 1928: egy beteg látókérgét tudta hallgatózással megfigyelni és ha vizuális stimulációt alkalmaztak, akkor nagyobb volt a zörej (arteriovenózus malformáció és turbulencia)
Kety, 1955: kifejlesztette az első olyan módszert, amellyel kvantitatív méréseket lehetett végezni emberen (véráramlás és metabolizmus)
Ingvar & Risberg, 1965: bebizonyították, hogy embereben az agyi aktivitás lokális véráramlás változással jár 45
46
47
Módszerek • Mikroszkópia (érátmérő) • Inert gázok (kimosódás) • Doppler eljárások (carotis, trascraniális) • Radioaktív jelölés (felhalmozódás) • CT (érzékeny fénykép) • MRI (folyadék terek) • SPECT (izotóp) • PET
Louis Sokoloff
48
Diffúzibilis nemesgázok
49
A piális és a parenchia ereinek átmérője (intravitális mikroszkópia) • Állandó perfúziós nyomás- érátmérő 4. hatványa • Agyi ablak technika • Zárt és nyitott ablak • Előnyök és hátrányok Mi figyelhető meg: érdenzitás - artériák, vénák száma, nagysága, szögek, elágazások, színek (oxigén extrakció) Szisztémás hatásokra bekövetkező változások (pl. hipovagy hipertenzió, hypoxia, hypercapnia, asphyxia) Lokális hatások Mesterséges cerebrospinális folyadék (ionösszetétel, gázösszetétel, pH stb)- lokálisan ható gyógyszerek 50
51
Ischaemiát követően gátolt a hypercapnia agyi értágító hatása 5% CO2
40
Azérátmérő változása (%)
35
*
10% CO2
30 25 20
*
* *
*
* *
15 10
*
5
*
0
kontroll
1ó
2ó
4ó Ischaemia után
52
Az NMDA az agykérgen dózis-függő értágulatot hoz létre (m)
10 mol/L NMDA
50 mol/L NMDA
100 mol/L NMDA
160 140 120 100 160
250 µm
140 120 100 5
10
15
20
25
53 min
Angiográfia 1927 óta ismert az orvoslásban 1 mm körüli érátmérőig Időbeli felbontás 1 s Sugárterhelés!!! Ma már gyakran computer tomográfia angiográfia
54
Cerebral Angiography – Case Report The cerebral angiogram of an 87-year-old man with acute onset left hemiplegia. A: preoperatively, middle cerebral artery occlusion (no collateral supply) B: after intra-arterial thrombolysis. One segment has recanalized with restoration of blood flow to the superior division, but a persistent occlusion in the inferior division
short arrow: right internal carotid artery long arrow: middle cerebral artery arrowhead: anterior cerebral artery
55
Cerebral Angiography – Case Report The cerebral angiogram of a 67year-old woman presenting with acute onset unresponsiveness and quadriparesis. A: occlusion at the mid-basilar level with absent flow to the distal basilar artery as well as the distal branches of the basilar artery B: post-thrombolysis, complete recanalization of the basilar artery
short arrow: left vertebral artery long arrow: basilar artery arrowhead: posterior inferior cerebellar arteries white arrow: posterior cerebral arteries 56 white arrowhead: superior cerebellar arteries
CT angiogramm-részletesen (3D vizsgálhatók az agyi erek) Lent carotis aneurizma
57
Ér malformáció
58
Vazospazmus angiográfiás képe A véráramlás sebességének meghatározása 59
Hogyan tehetők láthatóvá az erek • A mágneses tulajdonság alapján a kontrasztanyag lehet paramágneses és ferromágneses. A paramágneses kontrasztanyagok makromolekulákhoz kötött gadolínium (Gd) tartalmú kelátok (az első, kereskedelmi forgalomban kapható kontrasztanyag a Gd-DTPA) • jódtartalmú röntgen kontrasztanyag. Az erekbe fecskendezve a vérárammal eloszlik a szervezetben. A jód elnyeli a röntgen sugarakat, és ezáltal megjeleníti az ereket, valamint a vérrel ellátott belső szerveket. 60
MCA Stenosis
61
Computer tomográfia (CT) • Röntgen képekből (sík vetületekből) rekonstruálja az anatómai viszonyokat • Xenon-segítségével fokozhatók a kontrasztok Xenon-enhanced Computed Tomography (XeCT)
62
A diagnosztika fizikai háttere • Legyen akkor CT A komputertomográfia (Computed [Axial] Tomography, CT vagy CAT) a szakirodalomban gyakran számítógépes tomográfia a radiológiai diagnosztika egyik ága. A tomográfia szó a szeletelésre utal. A tomográfiás felvételeken a vizsgálat tárgya képzeletbeli szeletekre bontva látható. 1979-ben Allan M. Cormack és Godfrey N. Hounsfield orvosi Nobeldíjat kaptak a komputertomográfia kifejlesztésért Sík vetületek.
A CT elve: a vetületekből Rekonstruálható a mátrix
63
CT angiográfia • Röntgen sugarakat használ az artériásés vénás vérkeringés vizualizálására • Rétegfelvételek készülnek, amelyből lehetséges a 3 dimenziós térben a rekonstrukció • Pontos anatómiai kép kapható (érátmérők meghatározható, a környező lágy szövetrészek és csontos struktúrák is láthatók) 64
CT Angiográfia Előnyei • Az anatómiai részletek mindennél jobban megjeleníthetők (jobb mint az ultrahang, vagy MRA)
Hátrányai • Indikátor anyag (vesebetegségek vagy súlyos dianbetes mellitus) • Allergiás reakció lehetősége • Sugárterhelés
65
A CT felvételen látható diagnosztikus jellegű eltérések Szubdurális hematóma az agyalapon, kiterjed a felső konvexitásig, továbbá megfigyelhető az intehemiszferikus térben, a jobb kamra minimálisan összenyomódott, fejtraumára utaló jelek (törés nincs)
66
CT és az agyi erek
Agyvérzés CT képe(a nyilak jelzik az stroke-határát (kontrasztanyaggal) Ugyanez színkódolva (minél pirosabb annál kevesebba vér)
67
133Xenon
és normál CT
68
