ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE CZECH AND SLOVAK PHARMACY

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 193

INDEXED IN EMBASE/Excepta Medica, MEDLINE/Index Medicus, CHEMICAL ABSTRACT, CHEMICAL TITLES, ANALYTICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL ABSTRACTS Excerpováno Bibliographia medica čechoslovaca, Scopus

ISSN 1210-7816

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE CZECH AND SLOVAK PHARMACY Časopis České farmaceutické společnosti a Slovenské farmaceutické společnosti Journal of The Czech Pharmaceutical Society and The Slovak Pharmaceutical Society

Česká farmaceutická společnost (Czech Pharmaceutical Society)

Předseda (President): prof. RNDr. Luděk Jahodář, CSc. FaF UK, Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové Místopředsedové (Vice-Presidents): PharmDr. Pavel Grodza doc. RNDr. Pavel Komárek, PhD. Vědecký sekretář (Secretary General): prof. RNDr. Petr Solich, CSc.

Slovenská farmaceutická společnost (Slovak Pharmaceutical Society)

Prezident (President): prof. RNDr. Jozef Čižmárik, PhD. FaF UK, Odbojárov 10, 832 32 Bratislava Viceprezidenti (Vice-Presidents): PharmDr. Katarína Bauerová, PhD. RNDr. Mária Mušková, PhD. Vědecký sekretář (Secretary General): prof. RNDr. Daniel Grančai, CSc.

Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief): doc. RNDr. P. Komárek, PhD. (Praha) IPVZ, Ruská 85, 100 05 Praha 10 Redakční rada (Board of Editors): prof. RNDr. Jozef Čižmárik, PhD. (Bratislava) prof. RNDr. Viliam Foltán, CSc. (Bratislava) prof. RNDr. Daniel Grančai, CSc. (Bratislava) RNDr. Jana Kotlářová, Ph.D. (Hradec Králové) doc. PharmDr. Ján Kyselovič, PhD. (Bratislava) prof. PharmDr., ing. Milan Lázniček, CSc. (Hradec Králové) doc. PharmDr. Miloslava Rabišková, CSc. (Brno) prof. RNDr. Petr Solich, CSc. (Hradec Králové) doc. RNDr. Jiřina Spilková, CSc. (Hradec Králové) prof. RNDr. Jan Šubert, CSc. (Brno)

ročník 57 2008

5 193

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 194

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE 57, 2008, č. 5

CZECH AND SLOVAK PHARMACY 57, 2008, No. 5

OBSAH

CONTENTS

Přehledy a odborná sdělení Peč J., Riedingerová E., Martin J., Kršková Z., Dušek J.: Therapeutic potential of phytocannabinoids and synthetic derivatives affecting human endocannabinoid system . . . . . 195 Bartas R., Kolář J.: Historie a současnost hypolipidemické terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

Review and Special Communications Peč J., Riedingerová E., Martin J., Kršková Z., Dušek J.: Therapeutic potential of phytocannabinoids and synthetic derivatives affecting human endocannabinoid system . . . . . 195 Bartas R., Kolář J.: History and the present state of hypolipidaemic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

Původní práce Řehula, M., Adámek R.: Characterization of celluloses by means of viscoelastic parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Bartošíková L., Nečas J., Bartošík T., Pavlík M., Fráňa P., Fráňa L.: Vliv montelukastu na léčbu astma bronchiale u dětských pacientů s celoroční alergickou rýmou . . . . . . . 221 Práznovcová L.: Vliv demografických faktorů na spotřebu léčiv v České republice . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Z historie farmacie Drábek P.: Léčivé přípravky v pražských lékárnách koncem 16. století . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Z p r á v y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 N o v é k n i h y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214, 220 P o k y n y p r o a u t o r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

Original Papers Řehula, M., Adámek R.: Characterization of celluloses by means of viscoelastic parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Bartošíková L., Nečas J., Bartošík T., Pavlík M., Fráňa P., Fráňa L.: Effect of montelukast on the treatment of asthma bronchiale in pediatric patients with perennial allergic rhinitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Práznovcová L.: Impact of demographic factors on consumption of pharmaceuticals in the Czech Republic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 History of Pharmacy Drábek P.: Medicinal preparations in Prague pharmacies at the end of the 16th century . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 N e w s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 N e w B o o k s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214, 220 Instructions to the authors

. . . . . . . . . . . . 236

http://www.clsjep.cz © Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2008 ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE Vydává Česká lékařská společnost Jana Ev. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2. Vedoucí redaktor doc. RNDr. Pavel Komárek, PhD. Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Glezgová, e-mail: [email protected] Tiskne: Tiskárna Prager – LD s.r.o., Kováků 9, 150 00 Praha 5. Rozšiřuje: V České republice Nakladatelství Olympia, a.s., Praha, do zahraničí (kromě SR) – Myris Trade s.r.o., V Štíhlách 1311/3, P.O. Box 2, 142 01 Praha 4, ve Slovenské republice Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a.s., oddelenie inej formy predaja, P.O. BOX 183, Vajnorská 137, 831 04 Bratislava, tel.: 02/444 588 21, fax: 02/444 588 19, e-mail: [email protected], Vychází 6x ročně. Předplatné na rok 624 Kč (870 Sk), jednotlivé číslo 104 Kč (145 Sk). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 296 181 805 – Jana Spalová, e-mail: [email protected] Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Inzertní oddělení ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 224 266 253, tel./fax: 224 266 265, e-mail: [email protected] Registrační značka MK ČR E 36 14. Rukopisy zasílejte na adresu: doc. RNDr. Pavel Komárek PhD., Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv, IPVZ, Ruská 85, 100 05 Praha 10, tel.: 271 019 278, fax: 271 019 361, e-mail: [email protected] Rukopis byl předán do tisku dne 10. 10. 2008. Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány ČLS JEP. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na mechanických nosičích bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 195

PŘEHLEDY A ODBORNÁ SDĚLENÍ Therapeutic potential of phytocannabinoids and synthetic derivatives affecting human endocannabinoid system PEČ J.1, RIEDINGEROVÁ E.2, MARTIN J.1, KRŠKOVÁ Z.1, DUŠEK J.1 Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Pharmacognosy 2 Palacký University Olomouc, Faculty of Medicine

1

Received 7 July 2008 / Accepted 17 July 2008

SUMMARY Therapeutic potential of phytocannabinoids and synthetic derivatives affecting human endocannabinoid system From the pharmaceutical and medicinal point of view Cannabis sativa L. is an interesting and perspective material. It contains biologically active cannabinoids whose isolation and identification in the 1960’s enabled a rapid research that has been bringing interesting results to this day. Especially revealing the human endocannabinoid system and the pharmacological effects of cannabinoids or derived synthetic compounds are the most interesting areas. The research in this field continues also toward pharmaceutical dosage forms with convenient route of administration and pharmacokinetics parameters to be used in clinical practice. Cannabinoids open completely new approaches in the treatment of many relevant human diseases and can become perspective and potential remedies. This review article deals with the effects of cannabinoids on human endocannabinoid system, their use in pharmacotherapy, their adverse effects, their interactions with other drugs and the convenient pharmaceutical dosage forms. Additional information concerning laws valid in the Czech Republic and used analytical forensic methods of cannabinoids are reviewed here as well. Key words: Cannabis sativa – cannabinoids – endocannabinoid system – pharmacotherapy – adverse effects – drug interactions – legislation Čes. slov. Farm., 2008; 57, 195–207

SOUHRN Terapeutické možnosti fytokanabinoidů a syntetických derivátů působících na endokanabinoidní systém u člověka Z farmaceutického a medicínského hlediska je konopí seté zajímavý a perspektivní materiál. Obsahuje biologicky aktivní kanabinoidy, jejichž izolace a identifikace v 60. letech 20. století umožnily bouřlivý výzkum, který přináší i v dnešní době zajímavé poznatky. Jedná se především o odhalování lidské fyziologie endokanabinoidního systému a farmakologických účinků kanabinoidů či odvozených syntetických látek. Dále se vývoj ubírá k lékovým formám s vhodnou cestou podání a farmakokinetickými parametry pro využití v klinické praxi. Kanabinoidy otevírají zcela nové cesty ovlivnění řady závažných lidských chorob a mohou se tak stát perspektivní skupinou potenciálních léčiv. Tento přehledový článek uvádí účinky kanabinoidů v souvislosti s ovlivněním endokana-

Adresses for correspondence: Mgr. Jaroslav Peč Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacognosy Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové e-mail: [email protected]

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

195

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 196

binoidního systému, jejich využití ve farmakoterapii, nežádoucí účinky, interakce s ostatními léky a používané lékové formy. Doplňkově jsou také zmíněny související zákony platné v České republice, doplněné forenzními metodami detekce kanabinoidů. Klíčová slova: Cannabis sativa – endokanabinoidní systém – farmakoterapie – nežádoucí účinky – lékové interakce – legislativa Má

Čes. slov. Farm., 2008; 57, 195–207

Cannabis sativa L., also known as cannabis or hemp, from the family Cannabaceae is an annual, dioecious herb which can grow up to 6 meters in height. Palmate leaves, that consist of 3 to 15 lanceolate folioles with dentate border, are typical for the plant 1). The staminate flowers formed racemose inflorescence and pistillate flowers form cyme panicles. The fruits (the hemp seed) are achenes, ensphered with dry perianths and enclosed in supporting bract 2). Cannabis originated in a large area that extends from the Caspian Sea over the central Russia to the north of India and the Himalayas 3). Cannabis is well known especially for its psychotropic effects which are similar to the ones of alcohol intoxication. Feeling of euphoria that slowly changes into a pleasant feeling of calmness and relaxation is called “high”. Cannabis users can also experience sedation effects, cheerfulness, feeling of hunger, heightened sensitivity to perception of colour and music, lethargy and disrupted sense of time and space. These effects are unwanted in the therapeutic

use and researchers endeavour to separate them out from the desired effects 4–6). Content of bioactive cannabis metabolites depends especially on genetic strains and on the climate in which the plants are grown (Table 1). From the secondary plant metabolites point of view, the cannabis is a unique plant that contains cannabinoids which are terpenophenolic, generally C21 tricyclic, compounds that do not occur in any other plant species. Cannabinoids are optically active, whereas for therapeutic effect their importance consists in the chiral centres 6aR and 10aR, respectively the phenolic and methyl group in positions 1 and 9, and the side aliphatic chain which is, in the case of natural cannabinoids, five or three-carbon (Fig. 1). Cannabinoids are secreted by glandular stalked trichomes in the form of resin and, depending on their morphological location on the pant, material of different quality can be obtained (Table 2). The glandular trichomes are highly specialized secretory tissue

Table 1. Cannabis plants division based on the main cannabinoids production

1, 70, 74, 75)

The plant cultivated for

Amount of Δ9-THC

Amount of CBD

Comment

Control institution

Resin

> 0.3%

Low concentration

Illegal in CZ

Police of the Czech Republic, OKTE

Fibre and seeds

< 0.3% CZ < 0.2% EU

High concentration

Authorized varieties allowed for breeding in CZ and EU*

National reference laboratory, Central institute for supervising and testing in agriculture

* Commission Regulation (EC) No 489/2006, annex II (at present, only the Beniko monoecious variety is cultivated in the Czech Republic (CZ) on approximately 1500 ha). Table 2. THC content in different parts of the plant and the names used 7, 9, 28, 68) Part of the plant Leaves Flowering tops Resin Resin extract

THC content 0,5–3% 3–10% 14–25% up to 60%

Names in use* Bhang** Ganja, marihuana*** Charas, hashish Hashish oil

*The terms bhang, ganja and charas originated in India, hashish comes from Arabic and marihuana from Mexico. Other names in use come from Africa: kief and dagga. The Czech slang terms are: tráva, joint, brčko or žilka. **Bhang is low quality material composed of flowers with seeds, leaves and stems. ***Ganja are infertile female flowering tops without seeds and represents high quality material. The word marihuana was originally used to denote cheap tobacco; today, this term is used to indicate cannabis dry leaves and flowering tops.

196

abundant on calyx, bracts and leaves 3, 7). The most active and discussed representatives are Δ 9tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) to which the researchers pay the greatest attention. Indeed, around 70 different cannabinoids are known to be present in the plant drug at the same time and, depending on the plant variety cultivated, they could be present in different ratio. Cannabinoids are present in fresh plant material; mainly in the form of carboxylic acid which is considered a primary metabolite. During the plant growth, by subsequent storage or exposure to heat and light, the metabolites are decarboxylated to neutral derivatives. Δ9-Tetrahydrocannabinol-2-carboxylic acid (THCA) is thus transformed into neutral, active THC form 1, 5, 8). These facts, supplemented with different pharmacological activities of individual cannabinoids and their ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 197

Fig. 1. Main representatives of the phytocannabinoids, their synthetic derivatives and the endogenous cannabinoids 3, 8) *Several numbering system of the cannabinoids exists. For this article the systematic numbering is used as presented on the THC chemical structure. **U-shape conformation of the depicted endogenous cannabinoids widely corresponds with the THC structure and based on this similarity is explained the same receptor system impact by so structurally different molecules.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

197

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 198

mutual interactions in the human body, lead to a complicated system that is difficult to evaluate using standard pharmacological and clinical trials. Most of the research is thus focused on the two main cannabinoids, in particular THC and CBD, that also this paper deals with 3). The other cannabinoids also show some degree of activity on the cannabinoid receptors ranging from agonistic action (cannabinol, Δ8-tetrahydrocannabinol) to antagonistic (tetrahydrocannabivarin – cannabinoid with C-3 side chain). Cannabigerol and cannabichromene are another important metabolites with antibacterial, anti-inflammatory and analgesic effects 9, 10) . Important source of pharmacological information is also a whole range of chemically changed molecules of plant cannabinoids and information on compounds with completely different structures which interact as agonists or antagonists on the cannabinoid receptors (Fig. 1). Other secondary metabolites of cannabis – like flavonoids, terpenoids, phytosterols, lignans and dihydrostilbenoids – are additional important compounds with effects on human organism. These can also participate on the overall effect of medicinal cannabis by influencing pharmacokinetics and pharmacodynamics of the cannabinoids 3, 10). Endocannabinoid system Cannabinoid receptors and endogenous cannabinoids form the endocannabinoid system (ES). Based on the new learnings, this system also includes enzymes of formation and degradation of endocannabinoids and together with a specific membrane transporter form a possible place for interaction with potential drugs 11). Phytocannabinoids present in the plant are not chemically similar to endogenous substances, but share their effects (Fig. 1). Originally the effects of cannabinoids were attributed to the nonspecific mechanism of action and it was believed they interact with phospholipid constituents of biological membranes because of their high lipophility. In the year 1988, a receptor with high affinity to cannabinoids was discovered, it was named CB1, and this one was later followed by the second receptor CB2 in 1993. These important discoveries started research of completely new human signal transduction system. Cannabinoid (CB) receptors are evolutionary very old and they could be found also in another mammals, birds, amphibians or fish 3). CB1 and CB2 are the members of G proteincoupled (Gi/o) family of receptors connected negatively to adenylate cyclase, where the formation of cAMP is lesser. The positively influenced mitogen-activated protein kinase is yet another messenger system. CB1 receptors, via the activation of the mentioned transduction pathways, are also coupled to various types of ion channels (K+, Ca2+), modulation of nitric oxide production, mobilisation of arachidonic acid, and probably also influence by another mechanisms of action that, at present, are not yet completely understood and may not be connected to the known receptor systems 3, 12). Some of the endocannabinoid and phytocannabinoid effects are probably transduced by

198

other types of receptors, like transient potential vanilloid type-1 channel TRPV1, further by peroxisomeproliferator-activated receptor PPARγ, or can serve as an allosteric modulators on the bonding sites, for instance in muscarinic and glutamate receptors 12–14). Other important finding is the arrangement of ES in the human body. CB1 receptors are the most abundant in the central nervous system (CNS), where their heterogeneous distribution plays important role in the effect of cannabinoids on individual parts of the brain. Based on this knowledge, we can clarify the influence of the presence of CB1 receptors in the cerebral cortex, hippocampus, basal ganglia or cerebellum on cognition, memory or motor functions 12). Relationship to emotion or stress is connected with the distribution of CB1 in amygdala, hippocampus, hypothalamus, prefrontal cortex; hypothalamus, nucleus accumbens, vagus nerve and nodose ganglion are linked to the feeding behaviour. Another important location of CB1 receptors are neurons of algesia perception in the brain itself (periaqueductal gray, rostroventral medulla, thalamus, hypothalamus, brain cortex, limbic areas, amygdala) and also in the brain’s periphery (dorsal horns of the spinal cord, afferent nerve fibres) 13, 15–19). CB1 receptors are also present in the gastrointestinal and reproductive tissues, in some immune cells, sympathetic ganglia, heart, vascular endothelium, lung, urinary bladder, adrenal glands and hypophysis. The location of the ES in various nerve terminals provides the connection of cannabinoid activity with excitatory and inhibitory neurotransmitters like acetycholine, noradrenaline, γ-aminobutyric acid (GABA), dopamine, glutamate or 5-hydroxytryptamine, whose releasing is ordinarily inhibited by CB receptors action. The effect on the excitatory neurons is called depolarization-induced suppression of excitation; for inhibitory neurons, it is depolarization-induced suppression of inhibition. This is a type of short-term synaptic plasticity and, together with long-term synaptic plasticity, it can ES influence structural and functional character of neurons and synaptic connections that can persist hours to weeks and have important implications on various forms of memory, learning and other functions of CNS 3, 12, 13, 16). Regulation of CB receptors is retrograde, which means that endocannabinoids are secreted from the postsynaptic membrane and then influence the presynapticaly located cannabinoid receptors. ES is an important part of nervous system that guarantees the functional and structural homeostasis and it is attributed the role of “stress-recovery” regulator 20–22). CB2 receptors and their functions in the organism are much less studied and explored than the case of CB1. The activity of CB2, just like in case of CB1, is negatively coupled with adenylate cyclase but without affecting the ion channels 23). CB2 are mostly located in the immune system, especially in the B lymphocytes and natural killer cells, also in macrophages and T lymphocytes. Spleen, thymus, pancreas and tonsils are more places with high abundance of CB2 receptors. The production of cytokines is regulated here and this influences a wide spectrum of immune functions, for instance, the producČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 199

tion of antibodies and proliferation and migration of leukocytes 3, 12, 24). Newer studies notice, that CB2 receptors are also located in the CNS, especially in microglial cells and astrocytes, where they probably play important functions in the inflammatory processes 13, 25, 26). To-this-day discovered human endogenous cannabinoids are the derivatives of arachidonic acid (Fig. 1). The most important ones include N-arachydonoylethanolamide (anandamide), 2-arachidonoylglycerole (2AG) and 2-arachidonoylglycerylether (noladin ether). Anandamide acts as a partial agonist of both CB receptors and can be compared with THC. 2-AG is also agonist of both receptors, but with higher affinity than anandamide. Noladin ether has got significantly higher affinity to CB1. These mediators are synthesized de novo from the phospholipids of cell membranes and no reserves are stored 20, 21, 27) . The triggering impulse is the depolarization of the postsynaptic membrane accompanied by an increased concentration of Ca2+, or the activation of specific G protein-coupled type (Gq/11) receptors accompanied by the liberation of intracellular storages of Ca2+. The combination of both is also possible in which the relation to interconnection of several neurotransmitter systems can be observed 11, 20). Released endocannabinoids are incorporated into the presynaptic plasma membrane where they interact with CB receptors. During short time, they are transported from the extracellular space by passive or facilitated diffusion, endocytosis or by specific transport carrier back to the cells and enzymatically hydrolysed, however transport mechanism remains controversial subject. Anandamide is cleaved mainly by fatty acid amide hydrolase (FAAH) located postsynapticaly on the membranes of endoplasmic reticulum, Golgi apparatus or mitochondria, while 2-AG by monoacylglycerol lipase located presynapticaly in the cytosol. Different substrate selectivity and heterogeneous tissue location of the hydrolysing enzymes (others have also been identified) can be correlated with the regulation of level and effect duration of diverse endocannabinoids or, possibly, with the regulation of different transduction pathways by one endocannabinoid 11, 15, 28, 29). Cyclooxygenase-2 (COX-2) also takes part in the degradation processes and could influence the tone of ES. Specific metabolites of prostaglandin type are formed (PGE2-G, PGI2-G) from COX-2 metabolism with biological activity on immune, neurological or vascular levels. Interesting association could be also found with COX inhibitors used as analgesic drugs 30). The psychoactive phytocannabinoid THC is responsible for effects of cannabis with its agonistic activity on CB1 and CB2 receptors. However in some conditions has been found to behave as antagonist, in particular influenced by the density and coupling efficiencies of the receptors, what could have implications in some diseases. Because of the agonistic activity, it became the main model compound for the development of synthetic molecules. On the contrary, the nonpsychoactive CBD acts as CB1 antagonist and is interesting because of its modulation of the THC activity, especially its reduction capability of adverse effects like the sedation, tachycardia, or anxiogenic effects 27, 31, 32). ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

CBD also acts as an inverse agonist of CB2 receptors and, together with other mechanisms (inhibition of cyclooxygenase and lipoxygenase, influence on the prostaglandin and leucotriene production), we can explain its immunosuppressive and anti-inflammatory character. In vivo experiments on rats show that CBD is a pharmacologically interesting active molecule; however, it’s often neglected in the shade of THC. Other interesting activities are the antioxidant and neuroprotective ones that can be important in the treatment of the Parkinson and Alzheimer diseases. Positive results were observed with type-1 diabetes mellitus, cerebral ischemia, rheumatoid arthritis and progression of cancer. Anticonvulsant, anxiolytic, sleep promoting and antiemetic effects were also observed 25, 27, 33) . Therapeutic potential of cannabinoids and drugs in practice Antiemetic effect of cannabinoids was one of the first indications that began the period of their use in a disease therapy. For the reduction of nausea and vomiting after the chemotherapeutic treatment of cancer patients two preparations are used – synthetically prepared THC (dronabinol) registered as Marinol® (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) and synthetic cannabinoid nabilone named Cesamet™ (1 mg). Another indication of Marinol® is prophylaxis and treatment of postoperative nausea and vomiting. Marinol® is registered as a medicinal preparation in the USA and Canada, Cesamet™ extra in the United Kingdom. Recommended dosage of Marinol® for adults in the main indication is 5 mg/m2, 1 to 3 hours before the application of chemotherapy; and every 2 to 4 hours with the maximum of 4 to 6 doses per day afterwards. In the case of postoperative nausea and vomiting the recommended dosage is 5–15 mg/m2 every 3 to 6 hours. Cesamet™ is administered twice a day, 1 or 2 mg. The maximum dose is 6 mg and is divided into three smaller doses per day 34). Another substance – levonantradol, with its intramuscular administration is limited by adverse effects on CNS 28). The control of emesis with cannabinoids is based on the presence of CB1 receptors in brainstem. The motility inhibition of digestive tract is caused by the CB1 receptors’ location in cholinergic nerve terminals of the myenteric plexus with inhibition of acetylcholine release 19, 35). The interest in the use of cannabinoids for this indication is gradually decreasing due to the introduction of modern treatment by antagonists of serotonin (5-HT3) and neurokinin (NK-1) receptors that do not bring about any psychotropic adverse effects. Nevertheless, for patients whose nausea and vomiting cannot be controlled with conventional therapy, cannabinoids are a possible solution 28, 34). Appetite stimulation is a potential treatment to improve the health of patients suffering from cachexia that most of the time occurs in advanced stages of cancer or AIDS patients. For this purpose, the agonistic effect of cannabinoids on CB1 receptors is used for the stimulation of anabolic metabolism. Marinol® is also registered for

199

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 200

the treatment of AIDS related anorexia. The recommended dosage is 2,5 mg before meal with maximum daily dose 20 mg 28, 34). The established immunosuppressive effects of cannabinoids, e.g. the decrease in the level of CD4+ and CD8+ lymphocytes, don’t play a negative role in this indication, although to confirm this, it is still necessary to carry out long term supplementary studies. Other positive aspects, attributed to cannabis use with HIV infected patients, consist in a better control of nausea and stomach sickness, improvement of anxiety and poor quality of sleep associated with the disease itself and with the antiretroviral therapy 28, 36). The discovery of cannabinoid effects on the appetite led to further research in the field of metabolic processes control and ES was revealed as important physiological regulator of energetic metabolism with impact on food intake and caloric balance. This regulation involves CNS regions, introduced in previous section, and also periphery tissues that include white adipose tissue, liver, pancreatic islet, gastrointestinal tract and skeletal muscles. With the discovery of cannabinoid receptors antagonists, obesity and metabolic syndrome became the next therapeutic targets. The mechanism of action does not only consist in simple reduction of food intake, but mainly also in affecting the complex regulation mechanisms of central neuropeptides (e.g. proopiomelanocortin, neuropeptide Y, corticotropin-releasing and thyrotropin-releasing hormone, prepro-orexin, melanin-concentrating hormone) and the periphery hormones (leptin, insulin, ghrelin, glucocorticoids, malonyl-coenzyme A, cholecystokinin). The antagonists of CB1 receptors in periphery organs decrease in weight by the increased maturation of adipocytes without storing lipids in fatty tissues, by the enhanced lipolysis and by the regulation of glucose homeostasis. Another positive effect on the progress of metabolic syndrome is the periphery regulation of dyslipidemia by decreasing plasma levels of triglycerides, free fatty acids and LDL lipoproteins. Positive effects are also observed with insulin resistance in patients suffering from type-2 diabetes mellitus 16, 37, 38). FAAH polymorphism is also associated with genetic predisposition to obesity 25). Rimonabant (Fig. 1) is so far the most studied selective antagonist of CB1 receptors and is contained in medicinal preparation Acomplia®, also registered in the Czech Republic. Acomplia® is used as a supplement for diet and exercise of the obesity treatment and it must be prescribed, usually with recommended dosage 20 mg/day 39, 40). The principle adverse effect of this drug is the increased occurrence of depressions, a fact that was also pointed out by the State Institute for Drug Control of the Czech Republic (SUKL) in their July 19, 2007 report. The basic contraindication is therefore the treatment of patients with psychic disorders 16, 34, 41, 42). Owing to the positive results of the obesity treatment and to other positive accompanying effects, we can assume the CB1 antagonists to take important place in clinical practice, while other compounds are in the phase I. and II. of clinical trials 17). Analgesia mediated by ES is another interesting field in which the so far most effective opioid system is not affected. Vide variety of pain types are influenced by the

200

CB1 agonists starting with the inflammatory to acute to neuropathic pains; whereas the physiological role of ES is expected on the pain sensitivity modulation. On the contrary, the CB1 antagonists abolish the analgesics effect. In the antinociceptive transduction pathway affected by ES, the CNS regions are represented (please, see above). The most important of them seem to be namely amygdala, periaqueductal gray and rostroventral medulla that are represented in regulatory processes of descending pain pathway. The antinociceptive modulation on the level of spinal cord and periphery nerves is also expected. The so-far discovered mediators involved in the transduction pain pathway affected by ES are neurotransmitters GABA and glutamate that participate in the antinociceptive effect after the activation of CB1 receptors. There is also hypothesis of analgesic potential of not very explored CB2 receptors. Activation of both opioid and endocannabinoid systems leads to the synergistic analgesic effect 18, 23, 43). The peroral THC (10, 15 and 20 mg) and benzopyranoperidine (synthetic analogue of THC, 4 mg) were tested on oncologic patients and the analgesic effects were positive. Ajulemic acid had positive effect on chronic neuropathic pain; the intramuscularly applied levonantradol was then successfully used to ease the post surgery pain. Sativex® (a sublingual spray) was successfully tested on the rheumatoid arthritis pain, the neuropathic pain that accompanies multiple sclerosis (please, see next section) and on the cancerous pain 28, 31, 44). There were other types of pain where positive results were achieved – to mention a few, they were the trigeminal neuralgia, migraine, and the muscle and neuropathic pains of AIDS patients. Nevertheless, the results of clinical trials of cannabinoids analgesic effects are often not clear, primarily in association with effects on pain with different pathophysiological background 25, 28, 45). Multiple sclerosis is an autoimmune neurodegenerative disease accompanied by demyelinating lesions and the cannabinoids are used here with partial success. Marihuana, hashish, peroral THC, nabilone and cannabis extracts with major content of THC, CBD administered perorally or sublingually, and their mixtures were tested in clinical trials. Using often inconclusive results, the main symptoms associated with the disease (where the improvement was observed) were assigned. Among them was the spasticity, pain, tremor and quality of sleep. Sativex® seems to be a promising drug; it is registered in Canada for the symptomatic relief from neuropathic pain caused by multiple sclerosis. In addition to the mentioned positive effects, the Sativex® clinical studies revealed other positive effects like the improvement of urinary bladder dysfunction and patients’ mobility 19, 25, 28, 46). The mechanism of action concerning pain and spasticity probably consists in influencing the motor neurones tone and in the lack of their inhibition by the descending pathways of higher nerve centres because of their demyelinization. Some additional functions can be attributed to the CB2 receptors and their anti-inflammatory potential with respect to the autoimmune character of multiple sclerosis 24, 26, 47). Like in the case of pain modulation, based on the complexity of ES, possible different effects of cannabinoids on ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 201

diverse parts of the nervous system can be expected. This can bring non-unequivocal results in clinical trials. The positive effects in cases of multiple sclerosis are generally accepted, at least with some groups of patients, even though it is necessary to evaluate possible adverse effects associated with long term use 45, 48, 49). The effects of cannabinoids and the functions of ES were also investigated in cases of other neurodegenerative diseases; Parkinson’s (PD) and Alzheimer’s disease (AD), amiotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington’s chorea (HC) 25, 26, 50, 51). In all of the mentioned ones, the pathophysiology of neurodegeneration is significantly connected with the progress of inflammatory process, primarily in the astrocytes and microglial cells. These cells are part of the CNS immune system with protective character. Unfortunately, the toxic effect and increased destruction of neurons occurs during their excessive activation. Several possible mechanisms of neuroprotection connected to ES can be attributed – e.g. the protection against glutamatergic excytotoxicity or ischemia, the Ca2+ influx reduction followed by inhibition of subsequent noxious cascades, the impact on other metabolic pathways by kinases phosphorylation, the suppression of production of TNF-α, the induction of expression of transcription factors and neurotrophins, or the antioxidant activity mediated by phenol groups of the cannabinoids 19, 50, 52). In the case of the mentioned neurodegenerative diseases, both known cannabinoid receptors are involved, where the CB2 effects on the modulation of inflammatory processes and their location in the microglial cells are important discoveries. Concerning AD, the amyloid peptide plagues removal by CB2 receptor specific agonists can present a new therapeutic intervention. CB1 receptors are also closely connected with the neuroprotective effects and they support new functional synapses formation; but on the other hand, this could lead to the deterioration of AD symptoms because the acetylcholine production in hippocampus decreases. This effect is also known in marihuana consumption by healthy people where the short memory impairment appears and it is the proof of connection between cognition processes, memory and ES. Some positive effects in AD were achieved in one trial with 6 patients who were administered dronabinol (2,5 mg) 25, 26, 50, 51). In the case of PD, the unambiguous results after nabilone or rimonabant treatment were not observed; the activation of CB1 receptors can rather lead to the apoptosis of dopamine neurones. However, the involvement of ES in the disease development and its symptoms is important with possible therapeutic potential 19, 22, 25, 28, 50). The CB2 anti-inflammatory effects delaying the ALS progression but, on the contrary, the activation of CB1 receptors probably negatively influences the survival of motor neurons. Only beneficial effects on spasticity, appetite stimulation and sleep disorders were observed in clinical trials using THC on ALS. In the HC case mentioned last, a low concentration of endocannabinoids in CNS was observed and the activation of ES could be helpful for motor problems control. Nevertheless, no positive results were achieved ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

during several human clinical trials. The inhibitors of endocannabinoid degrading enzymes, or the inhibitors of their reuptake, appear to be promising therapeutics for CNS. Positive effects in clinical trials are often achieved for both, the agonists and the antagonists of CB receptors; therefore the increase and the decrease the endocannabinoid activity in the organism could bring positive results depending on dosing and the stage of the disease. The influence of ES on the neurodegenerative diseases is indisputable and very promising for new drugs development; however, the research in this field and recognition of all regulation mechanisms are in the beginnings 22, 25, 50, 51). The question that remains is if it is possible to prevent the progress of neurodegeneration during the beginning stages with the ES implication and its neuroprotective effects, or if it is possible to use the affected CB receptors “only” for the symptom suppression. The immunosuppressive and anti-inflammatory effects caused by CB2 receptors are characterized by decreased production of pro-inflammatory (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNF and IFN-γ) and by increased production of anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10). By revealing these effects, the potential of chronic inflammatory diseases treatment opens. In this respect, the ajulemic acid was developed and it is a promising active substance which has also inhibitory effect on lipoxygenase and COX-2 19, 24, 26, 33, 53). The antiinflammatory potential was already mentioned in relation with the neurodegenerative diseases (please, see the above mentioned). The ajulemic acid, CBD, and Sativex® were tested with partial positive effects in rheumatoid arthritis cases. Especially the attenuation in joint disease progression and the suppression of the immune reactivity are the main positive results that were achieved 24). For completeness’ sake, the following paragraph lists other potential indications with respect to the ES influence. In most cases, the in vitro data are available, sometimes obtained from the utilization of animal models; however, the number of clinical trials conducted on humans is limited. • A possibility opens in the therapies of Gilles de la Touarette’s syndrome (perorally administered THC reduced the motor and vocal tics and obsessivecompulsive behavioural disorders), of the spinal cord injuries, epilepsy (possible anticonvulsive effects – the most promising is CBD), of anorexia, stroke, osteoporosis, insomnia, respiratory system (asthma bronchiale, bronchodilation and anti-inflammatory effect – on the contrary, higher doses of THC caused bronchoconstriction by irritation), of the cardiovascular (e.g. atherosclerosis prevention, hypertension and metabolic syndrome influence – please, see also the above) and the gastrointestinal disorders (reduction of emesis, gastric secretion and intestinal motility, therapeutic potential for the treatment of chronic inflammatory bowel disease) 19, 24, 25, 28, 35) . Attenuating fibrosis and reversing steatosis by CB1 antagonists was also revealed 54, 55). Equally interesting area is the effect on the reproductive

201

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 202

system where the relations of ES have been explained on uterus, on pregnancy progress and on sperm maturation (by lowering their production, viability and motility) 15, 25, 56). • Reduction of intraocular pressure connected to glaucoma was observed after application of marihuana or THC (eye drops in concentration 0,05 and 0,1%). Disadvantages are the short period of duration, central adverse effects after the systemic administration and the possibility to utilize other, more effective and less toxic drugs 25, 28). • The possibility of cancer therapy with cannabinoids utilization is based on the observation of heightened expression of CB receptors on some cancer cells. By stimulation of receptors, we can achieve the selective influence of tumour with the possibility of direct growth inhibition, cell death and the migration inhibition or, indirectly, by the mechanisms angiogenesis inhibition and by affecting the immune system. An important role can also be played by cannabinoids’ degrading metabolites, for example, the ethanolamine. On the other hand, in cases when cancer cells don’t express CB receptors, the applied cannabinoids can cause the inhibition of the immune system which can lead to the suppression of antitumor immune response. Positive results caused by the CB receptors activation were observed for thyroid, breast, colon and prostate cancer, in myeloid malignancies, melanoma, hepatocellular carcinoma and some types of brain tumours. In the case of lung cancer and bladder carcinoma, squamous cell carcinoma, glioblastoma, astrocytoma and kidney carcinoma, cannabinoids can, on the contrary, stimulate the tumour growth. The cells differentiation state may also be an important factor. Only further studies will reveal if the targeting of ES will become one of the existing cancer treatment procedures 14, 25). Sativex® is used in Canada for the relief of pain caused by advanced cancer stages when high doses of opiates are insufficient 46). • The ES studies also focus on mood disorders. Influencing emotions and the anxiolytic and antidepressant effects are interesting pharmacological goals. It is important to point out here the opposite effects (please, see also the part that deals with adverse effects) when the cannabinoids could provoke or exacerbate depressions and possibly cause anxiety; this undesirable fact is being explained mainly by different dosing of cannabinoids or by the predisposition of an individual person 13, 22). Cognitive processes or the nervous system development are other prospective areas for the ES investigation 13, 57). • The interconnection between ES and the opioid receptors, dopaminergic system, and the possibility to regulate the brain reward processes together with the reinforcement of craving effects, are the impulses for the development of new drugs to be used in the alcohol, opiates or nicotine addiction therapies 25, 58, 59). Possible implications on the modulation

202

of mesolimbic dopaminergic pathways are also involved in the reward processes and motivation aspects of feeding, with importance in the case of obesity treatment 38, 58). Degrading enzymes inhibitors (please, see the endocannabinoid system) are currently other perspective target for drug development. The main advantages consist in the absence of the CNS adverse effects which accompany the agonists application that affects the CB receptors directly. The higher specific action, only in places where endocannabinoids are produced and degraded, is also explained. Possible application areas correspond with the above-mentioned indications 15, 29, 59, 60). Adverse effects, safety and interactions with other drugs Because of the extensive effects of cannabinoids, it is possible to observe a lot of adverse effects associated with their application, especially on the cardiovascular, respiratory and nervous systems. The use of marihuana can lead to psychological disorders and to addiction. The adverse effects associated with the cardiovascular system are tachycardia, hypertension, palpitation and orthostatic hypotension. The toleration to these and also some other THC mediated effects develops within several days to weeks. This phenomenon is explained by reduction of CB1 receptor density and coupling efficiency. The adverse effects associated with nervous system are dry mouth, nausea, drowsiness, numbness, dizziness and nightmares. Marihuana has also been reported to cause visual disturbances, blurred vision, dry eyes, reddening and burning eyes, mydriasis, photophobia and muscle weakness. Acute toxic psychosis is linked to hallucinations, delusions, depersonalization, fear of dying, paranoia, anxiety and depression. Long term marihuana use can result in psychological dysfunction, affecting person’s ability to concentrate and recall events. Concerning the impairment of psychomotor functions, it is important to note here the person’s unfitness to drive motor vehicles or operate heavy machinery while she/he is under the cannabinoids influence 3, 4, 27, 34, 53). Considering the above-mentioned adverse effects, the variability in effects on different patients, the lack of clinical data, and, all this linked with current unavailability of standardized plant material, the treatment-experimentations with cannabis are generally not recommended. Patients suffering from cardiovascular diseases are at a much higher risk of stroke and acute myocardial infarction. Other risks to mention include the high risk of the development or the impairment of psychological disorders like schizophrenia, psychosis, bipolar disorders, depression, eating disorders, or panic and anxiety disorders. Marihuana can also cause undesirable weight gain in patients with diabetes and obese patients and its daily consumption is an independent predictor of steatosis in patients with chronic hepatitis C. People suffering from chronic obstructive pulmonary disease, asthma, tuberculosis, cancer, or patients after transplantations, ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 203

should also avoid non-professional cannabis applications. Pregnant and breastfeeding women should not use marihuana because of its negative impact on structural and neurobehavioral defects in the foetus. Moreover, prenatal exposure to marihuana may increase the risk of childhood leukaemia. Marihuana and cannabinoids interact with whole range of drugs. The potentiating effect of opioids, barbiturates, benzodiazepines, muscle relaxants and alcohol appear to lead to the excessive CNS depression. Decrease of effectiveness is observed in the protease inhibitors and the theophylline; the fluoxetine can provoke manic episodes. Sildenafil was observed to present a higher risk of myocardial infarction. The combination with tricyclic antidepressants, anticholinergic agents and α-agonists presents an increased risk of tachycardia and hypertension exacerbation. Other compounds that are dangerous when combined with cannabis are naltrexone, disulfiram, neuroleptic antipsychotics and anaesthetic agents. When administered in combination with systemic corticosteroids, an increased risk of immunosuppression develops 4, 34, 53, 55). Because of the high cannabinoids metabolism by hepatic cytochrome system, it is possible that the pharmacokinetic interaction could occur with other drugs. The increased biological availability of cannabinoids could be caused by the enzyme inhibitors like macrolide antibiotics (claritromycin, erythromycin), antimycotics (itraconazole, fluconazole, ketoconazole and miconazole), calcium antagonists (diltiazem, verapamil), HIV protease inhibitors (ritonavir), amiodarone and isoniazid. On the contrary, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone, troglitazone and Saint John’s Wort preparations induce enzymatic processes and cause quicker liver metabolism of cannabinoids. Other interactions can be expected with drugs which are strongly bound to plasma proteins 4, 34). Pharmaceutical dosage forms and pharmacokinetics Most of the traditional application forms of the plant material include the preparation step – heating of the sample (smoking, vaporization, baking) to achieve decarboxylation of cannabinoid acid form (e.g. THCA) onto neutral analogue (e.g. THC) 1, 4). The principal route of cannabis administration is smoke inhalation which provides almost immediate onset of effects with maximum plasmatic concentrations that occur after about 9 minutes and a minimal liver first-pass metabolism. The variability of biological availability 2–56% is caused especially by differences in smoking dynamics and the quality of the plant material. A related, positive effect is the feasibility to titrate the desired degree of effects; the negative one is then the uncertainty in the dose delivery 61, 62). However, smoking is (in the modern medicine) an inappropriate administration form mainly because of the carcinogenic compounds production and the established social standards. When compared with regular cigarettes, marihuana smoke contains higher amounts of carcinogenic compounds ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

which could trigger lung carcinoma formation. Marihuana smoking is also connected with higher occurrence rates of head and neck tumours, with the development of pharyngitis, rhinitis and chronic obstructive pulmonary diseases 53, 63, 64). Modern method of inhalation of cannabinoids from plant material consists in the use of vaporizer that uses temperature regulated hot air to extract the plant material’s drug (or its liquid extract) and the forming fine smoke is accumulated in a small bag from which it is subsequently inhaled. This administration route is more convenient from the application point of view; good bioavailability of cannabinoids (54% of extracted cannabinoids, while the mean absorption by lungs from whole dose is 30–40%), and the carcinogenic compounds production reduction 65, 66). During smoking and optimized heating in the vaporizer, THCA completely converses into THC but, when smoking the material, partial destruction takes place as well 61, 67). Soft gelatine capsules of the Marinol® medicinal preparation represent a peroral dosage form in which the cannabinoids are dissolved in oil since their lipophilic character allows to do that. The most suitable vehicles known are the sesame oil and the glycocholate that increase the bioavailability of cannabinoids. Cesamet™ is also prescribed for peroral application. This route of administration is however considered less convenient due to its pharmacokinetic parameters, especially because of its slow absorption, degradation in the stomach and a significant liver first-pass metabolism of cannabinoids. Bioavailability after peroral administration ranges from 4 to 20% with the plasma concentrations peak after 4 to 6 hours 34, 68). Oral spray Sativex® applied onto the mouth mucosa generates in one dose (100 μl) 2.7 mg of THC and, simultaneously, 2.5 mg of CBD which represents 70% of the total extract. Other phytocannabinoids (5%), flavonoids, terpenoids and phytosterols are also present in minor amounts if plant extract is used. The effect onset appears after 15 to 40 minutes which allows patients an effective dose titrating and minimizes the adverse effects. An electronic dosage instrument was developed by the GW Pharmaceuticals, a company that is involved in the cannabis-based medicine research – including Sativex®. This instrument could be used to dose Sativex® and there would be advantages, for instance, the possibility of data storage, the compliance check by physician or pharmacist, the potential to control the dosage, the overdose or abuse prevention 3, 31, 46, 61). Sativex® utilizes the information that plant extract has, in many respects, more favourable effects than single, isolated compound. In case like this, the standardized content of simultaneously administered THC and CBD is important. This conception is well known also in other medicinal plants used in modern phytotherapy and it is interpreted by the synergistic and antagonistic action of the sum compounds in the whole extract. The Tetranabinex® and Nabidiolex® extracts with high content of THC and CBD, respectively, are also available 31, 68). THC-hemisuccinate in the form of rectal suppositories has, in comparison with perorally-applied dosage forms,

203

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 204

Table 3. Cannabis products listed per the Addictive Substances Act No.167/1998 of the Register of Laws and Regulations

Cannabis extract and tincture

Annex No. 1 of the Act Narcotic substances listed in Schedule I. in accordance with the Single Convention on Narcotic Substances

Dronabinol

Annex No. 5 of the Act Psychotropic substances listed in Schedule II. in accordance with the Convention on Psychotropic Substances

Cannabis. Cannabis resin

Annex No. 3 of the Act Narcotic substances listed in the Schedule IV. in accordance with the Single Convention on Narcotic Substances

Tetrahydrocannabiols, all isomers

Annex No. 4 of the Act Psychotropic substances listed in Schedule I. in accordance with the Convention on Psychotropic Substances

advantages owing to higher absorption and lower firspass metabolism and this fact approximately doubles the bioavailability. Another advantageous delivery route for cannabinoids from the pharmacokinetic point of view can be the transdermal patches with gradual release 61). To make the list complete, we should mention the cannabis decoction as a traditional dosage form which has been used, for example, in ethnomedicine in Jamaica and the preparation spread also to Europe. However, neutral cannabinoids’ dissolvability in water is limited. THC dissolvability is only about 17%, whereas its acid analogue THCA stands at 63%, where the conversion of THCA to THC in boiling water is minimal. It is assumed that the effects of the cannabis decoction or its infusion could be triggered by the acid forms of cannabinoids. Not only THCA, but also the combination of other acid forms (e.g. cannabigerolic acid, tetrahydrocannabivarinic acid), or possibly some other secondary metabolites like flavonoids, could represent an interesting therapeutic source 69). Owing to the cannabinoid lipophility, the plasmatic concentration of absorbed THC rapidly decreases by the distribution into highly perfused organs (lung, heart, brain and liver) and by the liver metabolism. Important cannabinoids storage compartment is fatty tissue. The distribution volume of THC is large 10 l/kg and it is bound in plasma lipoproteins in the volume ranging between 95 and 99%. THC rapidly crosses the placenta and the concentration is 3 to 6 times lower in the cord blood than it is in the maternal blood. On the contrary, the concentration in breast milk could be several times higher. The main metabolism of THC takes place in liver, but other organs like brain, intestine and lung are also metabolically active. Principal hepatic enzyme systems responsible for THC oxidation are CYP 450, 2C9, 2C19 and 3A4 and more than 100 THC metabolites have been identified. During the THC oxidation, 11-hydroxytetrahydrocannabinol (11-OH-THC) is formed as a predominant compound which has a psychoactive effect too. Another metabolic step is the oxidation onto carboxylic acid with formation of pharmacologically not active 11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC-9-COOH). THC-9-COOH and its glucuronide conjugates are main end products of human THC metabolism.

204

Prescriptions and requisition forms must bear the blue stripe.

May be used only for scientific purposes and for highly restricted therapeutic purposes.

Cytochrome systems may also oxidize other parts of the cannabinoid molecule, primarily position 8 or the side aliphatic chain. CBD metabolism is analogous to THC with oxidation of methyl group and formation of carboxylic acid as final product. Based on the pharmacokinetic observations, CBD does not significantly influence the THC metabolism. The THC elimination is carried out from 65% by faeces (mainly 11-OH-THC), 20% by urine (mainly THC-9-COOH glucuronide conjugates) and 80–90% is excreted within 5 days. The half-life of the terminal elimination of cannabinoids is, of course, variable because of their gradual release from lipid-storage compartments and their enterohepatic circulation. It can take several weeks before the metabolites are eliminated after a long-term use of marihuana or pure cannabinoids. Cannabinoids pharmacokinetics or the profiles of the discovered body metabolites are important parameters for rational pharmacotherapy and for the detection of exposure to addictive compounds in the forensic sciences 34, 61). Forensic analysis and cannabis-related legal provisions in force in the Czech Republic From the breeder’s point of view, the cannabis plant can be divided into two groups. One group includes plants that are grown to produce fiber and seeds, the other one consists of plants with high content of psychoactive THC, or of plants with a specific profile of other cannabinoids 3, 70). The Czech legislation deals with the hemp farming in the Addictive Substances Act (No. 167/1998, of the Register of Laws and Regulations) which prohibits growing hemp cultivars (Cannabis genus) that may contain amounts greater than 0.3% of the substances in the tetrahydrocannabinols group. These, together with resin, are prohibited to obtain. The hemp, for the purpose of the law, is understood as the above-ground part of the plant that may have blooming or seed-bearing cyme. Plants with high concentration of THC, or with other desirable cannabinoids, are used in research and for medicinal purposes. For instance, Bedrocan, Bedrobinol and Bediol are cultivars that yield dried drug (Cannabis flos), available upon prescription in Dutch pharmacies, ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 205

and vary in the relative content of THC and CBD 4, 71). At present, there is no registered medicament containing cannabis extract, tincture or dronabinol (nor any other cannabis-based medicament) on the Czech market (information by Jitka Židlická, Press and Information Centre of SUKL, March 11, 2008). However, pharmacy is an important health care institution permitted to handle addictive substances and preparations and it has the potential to issue cannabis and cannabinoid-based medicaments accompanied by the required information (Table 3). Some of the more important names of THC-rich plant cultivars sold on the Dutch, Canadian, or Swiss markets and known to recreational users are: Skunk (the name derives from its distinct smell), Durban Poison, Northern Lights, Blueberry or White Widow 3). It is necessary to point out right here that the unauthorized production, import, export, sale and possession of such cultivars (with high content of THC) is illegal in the Czech Republic and is punishable by law (No. 140/1961, of the Register of Laws and Regulations). The legal sanctions imposed depend on the gravity of the offence and can range from financial penalties from 1 to 15 years of imprisonment. A new bill modifies the wording of the penal law, lists cannabis as a soft drug, sanctions its possession with 1-year imprisonment and, in cases of growing cannabis in “quantity larger than small”, the sanction may be a 6-month imprisonment. This quantity is also newly defined and is, concurrently with the bill to modify the wording of the penal law, published in the Statutory Orders by the Cabinet that are based on the binding guidelines by the Police President (No. 39/1998), on the guidelines by Supreme Public’s Prosecutor (No. 6/2000) and on expert opinions. In case of THC, the quantity larger than small has been set to 1.0 g (approximately 20 doses, 50 mg each) and up; the number of plants grown was set to 3 and up. The possession and cultivation of quantity smaller than small is then judged in accordance with the Misdemeanour Act (No. 200/1990, of the Register of Laws and Regulations) and financial penalties may range up to 15 000 CZK 72, 73). The Czech Republic is one of the countries with low tolerance for growing and using hemp with high content of psychoactive cannabinoids, even if the hemp is grown for personal use only or used in own empiric therapy of diseases. The current trend, as we can tell from the wording of the new penal law bill, is trying to find a compromise between a more liberal approach and the radical concept of rejecting all drugs and newly divides them according to the extent of their abuse and the hazard they present. The bill doesn’t fully liberate the cannabis plant’s cultivation for personal purposes and the plant’s private use. The decisions on individual violations will be made by state attorneys and courts 73). When testing seized plant samples for the presence of THC, the Criminal Laboratories of Police, Department of Criminalistic-technical Expert Opinions (OKTE) use gas chromatography – FID detection. An alternative method consists in the utilization of the highperformance liquid chromatography with UV/VIS detection that can detect, due to the exclusion of heat, the ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

initial concentrations of THC and THCA (personal information by Ing. Ivo Vykydal, OKTE, Hradec Králové). The chemical analysis should utilize the method that can detect both THC and THCA and, by adding up the concentrations, it should quantify the total amount of psychoactive THC that develops when the drug is applied after being heated up. Another alternative consists in the quantitative transformation of THCA to THC before the analysis itself. The listed sources indicate that the THCA transformation to THC during gas chromatography analysis does not progress quantitatively 67). The analysis of biological materials, namely blood and urine, is based on the detection of cannabinoids themselves and their body metabolites of which the most important ones are 11-OH-THC and THC-9-COOH. The testing is done by authorized toxicology experts and by laboratories specialized in toxicology, for instance, by forensic medicine institutes or by institutes for clinical biochemistry and diagnostics at university hospitals. The preliminary screening utilizes immunochemical methods that are later followed by a chemical analysis that can identify and quantify a whole line of cannabinoids and their metabolites, even in their trace concentrations. Also, the thin-layer chromatography systems (Toxi Lab® THC II by Varian Inc.) are available, as well as the gas and liquid chromatography methods that use the mass spectrometry for detection. Mass spectrometry is under the given conditions highly selective (minimal interference with structurally similar compounds) and the most sensitive analytic detector today (the detection limit depends on the metabolite tested, most of the time 1 ng/ml for THC-COOH). Each citizen, possibly an employer too, have an option to monitor the use of marihuana by commercially available detection systems. These screening methods are based on the tested metabolites immunochemical reactions (most commonly THC-9-COOH in urine, THC in perspiration and saliva) with specific antibodies and are interpreted by the presence or absence of set colours on the detection strip (Dynex Test®, OralStat® Mavand, DrugWipe, Cozart®, Envitec SmartClip®, Bio-Rad Tox/See™, Triage®, Syva® Rapid Test etc.). These tests are just preliminary tests whose positive results must be confirmed with subsequent analytic method. Urine, perspiration and saliva are used in testing most often, but smears from objects such are keyboards, cell phones and other personal objects can be used as well. The detection limits are given by the manufacturer and correspond with the expected concentrations of tested metabolites in the individual biological samples. The Police of the Czech Republic and sporadically also Metropolitan Police use these detection systems primarily to identify drivers impaired by narcotics and psychotropic drugs. The use of hairs as a biological material has more criminalistic importance in special cases and the analysis requires high-quality laboratory equipment with mass spectrometry and protected laboratory space against contamination of analyzed compounds (personal information by PharmDr. Viktor

205

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 206

Voříšek, Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics, Hradec Králové University Hospital) 61). Low THC content (less than 0.3%) cultivars are grown in the Czech Republic and throughout the European Union (EU) to produce fibre and seed. Check samples are taken at the places of cultivation and any cultivated areas larger than 100 m2 are subject to registration. The EU further regulates the farming of the hemp fibre cultivars with its farm subsidy policy and such cultivars must comply with the requirement that THC content is lower than 0.2% (tab. 1) 3, 70).

CONCLUSION

”From ethnopharmacology to modern pharmaceutics”. These fitting words can be used in the conclusion to sum up the cannabis and its chemical substances. The ethnopharmacology is the science that re-discovers the long-forgotten natural remedies of our forefathers, primarily their medicinal plants, examines the plant’s original effects, compares them with modern scientific approaches and utilizes the millenniums of human coexistence with nature and its gifts. In spite of the fact that the cannabis has never been completely forgotten, it has been reprobated and restricted by different legislations for many years, due to its potential of being abused, which had a negative impact on cannabis research. There is no doubt that cannabis is a drug that affects the human central nervous system and is thus the subject to legal provisions and different countries’ legal approach ranges from a benevolent to strict prohibition of use. The permission to use cannabis for medicinal purposes with ailing people whom the drug’s content substances bring relief still remains very questionable; not only in the Czech legislation. These issues are not only a complicated and waste topic for the lawmakers, policies on drugs, and the possible development of dependency and of other health problems, but also for the perception and understanding of the general public. In the event that self-treatment or treatment prescribed by doctors was allowed, the health-care staffs would have to be educated so that they could inform patients and legally distribute the cannabis material for medical purposes. The pharmacy should, in this respect, become an unsubstitutable, health-care facility – the centre of knowledge. The research results justify the legitimacy of the use of cannabinoids, of their synthetic derivatives, and of substances affecting the biosynthesis and the degradation of endogenous cannabinoids in the therapy of many serious diseases. It is important to separate these medical achievements from attempts to abuse the cannabis in the form of an illicit drug. Many empirical observations describe the benefits and the risks of the cannabis use and this knowledge can be utilized by research. A long road leads to obtaining modern and safe medicaments – a road that consists of extensive chemical, pharmacological and clinical research. There is a good possibility that medicaments based on the research of

206

cannabis will assist in fighting diseases also in the Czech Republic (please, see Acomplia®) the same way they have already been helping in several other countries. This work was supported by the Research Project MSM 0021620822. The author thanks to Col. JUDr. Zdeněk Riedinger (Police of the Czech Republic, Prostějov District Office) for his information on legislation, Ing. Ivo Vykydal (Police of the Czech Republic, OKTE Hradec Králové) for his information on chemical analyses of cannabis material and PharmDr. Viktor Voříšek (Institute of Clinical Biochemistry and Diagnostics, Hradec Králové University Hospital) for his information on toxicological analysis of biologic material.

REFERENCES

1. Bruneton, J.: Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal plants. 2nd ed. Paris, Lavoisier Publishing Inc., 1999, 445–459. 2. Jahodář, L.: Farmakobotanika, semenné rostliny. Praha, Karolinum, 2006, s. 87. 3. Guy, G. W., Whittle, B. A., Robson, P. J. eds.: The Medicinal Uses of Cannabis and Cannabinoids. London, Pharmaceutical Press, 2004, s. 71–79, 103–129, 141–197. 4. h t t p : / / w w w. c a n n a b i s o f f i c e . n l / e n g / i n d e x . h t m l , Information for physicians and pharmacists (20. 5. 2008). 5. Hrdina, V., Hrdina, R., Jahodář, L. et al.: Přírodní toxiny a jedy. Praha, Galén a Karolinum, 2004, s. 87. 6. Brown, D. T. eds.: Cannabis: the Genus Cannabis. (Medicinal and aromatic plants: industrial profiles; v. 4). Amsterdam, Harwood Academic Publishers, 1998, s. 55–67, 253–272. 7. Dewick, P. M.: Medicinal Natural Products, A Biosynthetic Approach. 2nd ed. Chichester, J. Wiley & Sons Ltd., 2001, s. 85–89. 8. ElSohly, M. A., Slade, D.: Life Sci., 2005; 78, 539–548. 9. Russo, E. B.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1614–1648. 10. McPartland, J. M., Russo, E. B.: J. Cannabis. Ther., 2001; 1, 103–132. 11. Bisogno, T.: J. Neuroendocrinol., 2008; 20 (Suppl. 1), 1–9. 12. Howlett, A. C., Barth, F., Bonner, T. I. et al.: Pharmacol. Rev., 2002; 54, 161–202. 13. Viveros, M. P., Marco E. M., Llorente R. et al.: Neural Plast., 2007; 2007, 1–12. 14. Sander, B., Flygare, J.: Semin. Cancer Biol., 2008; 18, s. 176–189. 15. Labar, G., Micheaux, C.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1882–1902. 16. Wang, J., Ueda, N.: Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2008; 17, 1–10. 17. Kunos, G.: Am. J. Med., 2007; 120 (9A), S18–S24. 18. Rea, K., Roche, M., Finn, D. M.: Br. J. Pharmacol., 2007; 152, 633–648. 19. Costa, B.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1664–1677. 20. Hashimotodani, Y., Ohno-Shosaku, T., Kano, M.: Curr. Opin. Neurobiol., 2007; 17, 360–365. 21. Fišar, Z.: Chem. Listy, 2006; 100, s. 314–322. 22. Bisogno, T., Di Marzo, V.: Pharmacol. Res., 2007; 56, 428–442. 23. Hohman, A. G., Suplita, R. L.: AAPS J., 2006; 8 (4), E693–E708.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 207

24. Klein, T., W., Newton, C., T.: Therapeutic Potential of Cannabinoid-Based Drugs. In: Shurin, M., R., Smolkin, Y., S. eds. Immune Mediated Dissease vol. 601. New York, Springer, 2007, s. 395–413. 25. Pacher, P., Sándor, B., Kunos, G.: Pharmacol. Rev., 2006; 58, 389–462. 26. Benito, C., Tolón, R. M., Pazos, M. R. et al.: Br. J. Pharmacol., 2008; 153, 277–285. 27. Partwee, R. G.: Br. J. Pharmacol., 2008; 153, 199–215. 28. Ben Amar, M.: J. Ethnopharmacol., 2006; 105, 1–25. 29. Basavarajappa, B. S.: Protein. Pept. Lett., 2007; 14, 237–246. 30. Rouzer, C. A., Lawrence, J. M.: J. Biol. Chem., 2008; 283, 8065–8069. 31. Russo, E. B., Guy, G. F., Robson, P. J.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1729–1743. 32. Hayakawa, K., Mishima, K., Hazekawa, M. et al.: Brain Res., 2008; 1188, 157–164. 33. Mechoulam, R., Peters, M., Murillo-Rodriguez, E. et al.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1678–1692. 34. Micromedex® Healthcare Series, Thomson Micromedex, http://www.thomsonhc.com (20. 5. 2008). 35. Wright, K. L., Duncan, M., Sharkey, K. A.: Br. J. Pharmacol., 2008; 153, 263–270. 36. Haney, M., Gunderson, E. W., Rabkin, J. et al.: J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 2007; 45, 545–554. 37. Hradec, J.: Remedia, 2005; 2, 163–168. 38. Bellocchio, L., Vicennati, V., Cervino, C. et al.: Am. J. Cardiol., 2007; 100 (Suppl.), s. 7P–17P. 39. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php (20. 5. 2008, Acomplia). 40. Mikro-verze AISLP – ČR, 2008.1 pro MS Windows. 41. Mitchel, P., B., Morris, M., J.: Lancet, 2007; 370, s. 1671–1672. 42. http://www.sukl.cz/sukl-upozornuje-na-kontraindikaceu-pripravku-acomplia (20. 5. 2008). 43. Pan, H. L., Wu, Z. Z., Zhou, H. Y. et al.: Pharmacol. Ther., 2008; 117, 141–161. 44. Nurmikko, T. J., Serpell, M. G., Hoggart, B. et al.: Pain, 2007; 133, 210–220. 45. Lienau, F. S., Füllgraf, H., Moser, A. et al.: Eur. J. Neurol., 2007; 14, 1162–1169. 46. http://www.gwpharm.com/sativex.asp (20. 5. 2008). 47. Docagne, F., Mestre, L., Loría, F. et al.: Expert Opin. Ther. Targets, 2008; 12, 185–189. 48. Smith, P. F.: Expert. Rev. Neurother., 2007; 7, 1157–1163. 49. Papathanasopoulos, P., Messinis, L., Lyros, E. et al.: J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 2008; 20, 36–51.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

50. Centonze, D., Finazzi-Agró, A., Bernardi, G. et al.: Trends Pharmacol. Sci., 2007; 28, 180–187. 51. Micale, V., Mazzola, C., Drago, F.: Pharmacol. Res., 2007; 56, 382–392. 52. Gilbert, G. L., Kim, H. J., Waataja, J. J. et al.: Brain Res., 2007; 1128, 61–69. 53. Seamon, M. J., Fass, J. A., Maniscalco-Feichtl, M. et al.: Am. J. Health-Syst. Pharm., 2007; 64, 1037–1044. 54. Kunos, G., Gao, B.: Gastroenterology, 2008; 134, 622–625. 55. Hézode, C., Zafrani, E. S., Roudot-Thoraval, F. et al.: Gastroenterology, 2008; 134, 432–439. 56. Ricci, G., Cacciola, G., Altucci, L. et al.: Gen. Comp. Endocrinol., 2007; 153, 320–322. 57. Harkany, T., Guzmán, M., Galve-Roperh, I. et al.: Trends. Pharmacol. Sci., 2006; 28, 83–92. 58. Solinas, M., Yasar, S., Goldberg, S. R.: Pharmacol. Res., 2007; 56, 393–405. 59. Fattore, L., Fadda, P., Fratta, W.: Pharmacol. Res., 2007; 56, 418–427. 60. Saario, S. M., Laitinen, J. T.: Bas. Clin. Pharma. & Tox., 2007; 101, 287–293. 61. Huestis, M., A.: Chem. Biodiv., 2007; 4, 1770–1804. 62. Kalant, H.: Clin. Pharmacol. Ther., 2008; 83, 517–519. 63. Aldington, S., Harwood, M., Cox, B. et al.: Eur. Respir. J., 2008; 31, 280–286. 64. Aldington, S., Harwood, M., Cox, B. et al.: Otolaryngol. Head Neck Surg., 2008; 138, 374–380. 65. Hazekamp, A., Ruhaak, R., Zuurman, L. et al.: J. Pharm. Sci., 2006; 95, 1308–1317. 66. h t t p : / / w w w. s t o r z - b i ck e l . c o m / v a p o r i z e r / v o l c a n o vaporization-system.html# (20. 5. 2008). 67. Dussy, F. E., Hamberg, C., Luginbühl, M. et al.: Forensic. Sci. Int., 2005; 149, 3–10. 68. Evans, W. C. (eds.): Trease and Evans Pharmacognosy. 15th ed. Edinburg, W. B. Saunders, 2002, s. 51, 53–54, 501–503. 69. Hazekamp, A., Bastola, K., Rashidi, H. et al.: J. Ethnopharmacol., 2007; 113, 85–90. 70. http://www.mze.cz/, Situační a výhledová zpráva len a konopí, červen 2007 (20. 5. 2008). 71. Hazekamp, A.: Cannabinoids, 2006; 1, 1–9. 72. http://www.psp.cz/sqw/text/tiskt.sqw?O=5&CT=410& CT1=0 (20. 5. 2008). 73. http://www.drogy–info.cz/index.php/info/drogy_a_zakon (20. 5. 2008). 74. Kabátová, N.: Bulletin Národní referenční laboratoře; 2005, IX(3), s. 33–58. 75. Zákon o návykových látkách č. 167/1998 Sb.

207

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 208

Historie a současnost hypolipidemické terapie BARTAS R.1, KOLÁŘ J.2 1 Lékárna AQUA, Karviná 2 Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Farmaceutická fakulta, Ústav aplikované farmacie Došlo: 11. srpna 2008 / Přijato: 27. srpna 2008

SOUHRN Historie a současnost hypolipidemické terapie Historie hypolipidemické terapie úzce souvisí s rozvojem poznání patogeneze aterosklerózy a metabolismu lipidů. Rozhodujícím objevem, který do značné míry ovlivnil současnou kardiologii, byla izolace (případně syntéza) statinů a jejich následné uvedení do praxe. Statiny patří mezi jedny z nejužívanějších látek a některé z nich zaujímají i přední místa z hlediska komerční úspěšnosti. Je jen málo skupin léčiv, které mají tak bohatě zdokumentován svůj terapeutický přínos. V současné době je ve vývoji několik perspektivních látek s odlišným mechanismem účinku. Klíčová slova: hypolipidemika – ateroskleróza – ischemická choroba srdeční – statiny Čes. slov. Farm., 2008; 57, 208–214

SUMMARY History and the present state of hypolipidaemic therapy History of hypolipidaemic therapy is closely connected with the development of the knowledge of atherosclerosis pathogenesis and lipid metabolism. Isolation of statins (and also their synthesis) and their subsequent implementation in practice were a decisive discovery that affected contemporary cardiology. Statins rank among the most widely utilized drugs and some of them belong to very commercially successful preparations. There are very few therapeutic groups the therapeutic contribution of which is documented so well. Several prospective drugs with different mechanisms of effect are being developed at present. Keywords: hypolipidaemics – atherosclerosis – ischemic heart disease – statins Čes. slov. Farm., 2008; 57, 208–214

Historie hypolipidemické terapie je úzce spjata s historií a vývojem poznání metabolismu lipidů a patogeneze aterosklerózy. Bez objasnění mechanismu jejího vzniku a souvislostí nebyla dostatečně známa úloha lipidových frakcí v organismu a nebyla ani zřejmá souvislost mezi koncentrací jednotlivých lipidů a cholesterolu a zvýšeným rizikem civilizačních chorob, jako jsou ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu (IM) nebo mozková příhoda. Koronární srdeční onemocnění přitom představují významný problém veřejného zdravotnictví, především ve vyspělých zemích. Kvalifikované odhady hovoří jen v USA o přibližně 1,5 milionu srdečních infarktů za rok, zhruba 1 milionu úmrtí a ekonomických dopadech přesa-

Má

hujících 10 miliard amerických dolarů (USD). V evropských zemích tvoří úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění přibližně 40 % celkové mortality u populace mladší 74 let 1). Výzkum cholesterolu má poměrně dlouhou historii. Již v roce 1913 experimentoval ruský patolog N. N. Aničkov s podáváním stravy bohaté na cholesterol králíkům a pozoroval poškození arterií vznikem lézí. Jeho práce však, zřejmě vlivem bouřlivých změn v Rusku v následujícím období, nevzbudila patřičný ohlas a na jeho výzkumy bylo navázáno až mnohem později. Nová éra výzkumu byla odstartována pracemi J. W. Gofmana, který v 50. letech popsal celé lipoproteinové spektrum a přispěl k formulaci teze, že cholesterol hraje

Adresa pro korespondenci: PharmDr. Robert Bartas Lékárna AQUA Havířská 1821/51b, 735 06 Karviná – Nové Město e-mail: [email protected]

208

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 209

základní roli v rozvoji aterosklerózy. Tuto hypotézu však bylo potřebné dalšími výzkumy nejprve potvrdit. Výzkum, který v dalších letech probíhal, byl umožněn díky značnému rozvoji analytických a separačních metod, z nichž jako rozhodující se ukázaly ultracentrifugace (Svedberg a Pedersen) a elektroforéza (Frederickson). Gofman jako první zjistil existenci souvislosti mezi koncentrací lipoproteinů a rizikem náhlé příhody srdeční. Jeho rané práce však probíhaly na poměrně malém vzorku populace, a proto první ohlasy na jeho zjištění byly kritické. Díky grantu National Institutes of Health (NIH) se v dalších letech rozběhl ambiciózní projekt, v němž byla během tří let sledována hladina lipoproteinů na vzorku 5000 mužů ve věku 40–59 let. Výsledky publikované v roce 1959 jednoznačně ukázaly souvislost mezi hladinou cholesterolu a rizikem koronárního srdečního onemocnění 2). Myšlenka na možnou spojitost hladiny cholesterolu a poškození arterií se však objevovala již mnohem dříve. Němci Lehzen a Knauss popsali v roce 1889 xantomatózní depozita v arteriích jedenáctiletého chlapce a podkožní depozita u jeho mladší sestry. Šlo tak o jeden z prvních zdokumentovaných případů homozygotní familiární hypercholesterolémie (FHH). V roce 1939 norský lékař C. Müller popsal 76 případů hypercholesterolémie u 16 rodin s FHH a dospěl k závěru, že: „xantomatózní depozita v koronárních arteriích vedou k srdeční ischémii a angině pectoris“. A. Keys – americký odborník v oboru nutriční výživy formuloval v roce 1955 myšlenku, že: „hladina krevního cholesterolu je ovlivněna skladbou tuků, přijímaných v potravě“. Studie Seven Countries Study pak nalezla výrazně rozdílné hodnoty krevního cholesterolu v různých zemích a současně i rozdílné hodnoty úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění (nejvyšší ve Finsku a nejnižší v Japonsku). Z hlediska prokázání souvislosti mezi hypercholesterolémií a rizikem srdečního koronárního onemocnění se stala přelomovou Framinghamská studie (Framingham Heart Study) nazvaná podle města Framingham ve státě Massachusetts. Studie byla zahájena v roce 1950 a bylo do ní zahrnuto přibližně 28 000 obyvatel města Framingham. Studie sledovala potenciálně rizikové faktory (hladina cholesterolu, krevní tlak, kouření, obezita, diabetes mellitus, rodinná anamnéza) po dobu více než 24 let. Poskytla první solidní důkazy o zvýšené míře rizika srdeční příhody při zvýšené hladině cholesterolu. Další tři studie – studie Oslo (The Paul Leren Oslo Study), Studie WVAH (The Wadsworth Veterans Administration Hospital Study), studie FMH (The Finnish Mental Hospital Study) potvrdily, že dieta bohatá na polynenasycené mastné kyseliny výrazně snižuje hladinu cholesterolu. Ani v tomto případě však nešlo o zcela nové poznatky. Již v roce 1916 Holanďan C. D. de Langen popsal, že hladina cholesterolu u nizozemských kolonistů na ostrově Jáva je vyšší než u domorodého indonéského obyvatelstva. V případě, kdy se domorodci stravovali po dobu tří měsíců stravou bohatou na cholesterol, zvýšila se jejich hladina cholesterolu o 27 %. Definitivní potvrzení skutečnosti, že nasycené mastné kyseliny vedou ke zvýšení hladin krevního cholesterolu a naopak polynenasycené k jeho snížení, podali L. W. Kinsell a E. H. Ahrens. Studie Oslo (1966) i studie ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

WVAH (1969) pak prokázaly, že složení stravy má zásadní vliv na hladinu cholesterolu a následně i na riziko srdečních příhod. Ve stejné době jako studie WVAH byla realizována i studie FMH (1968) s obdobnými výsledky. Již dříve však byly realizovány studie na menších vzorcích, které také poukazovaly na kauzální vztah mezi dietou s nízkým obsahem cholesterolu a snížením rizika kardiovaskulárních onemocnění (studie Lester Morrison (1955), Anti-coronary Club Study (1966)). Studie Bierenbaum St. Vincent’s Hospital zjistila 38% snížení výskytu infarktů myokardu při použití nízkocholesterolové diety oproti kontrolnímu vzorku populace. Výsledky další studie – The British Medical Research Council Study (1968) byly konfrontovány s výsledky studie Oslo a potvrdily snížení rizika IM o 31 % v případě aplikace nízkocholesterolové diety. Jednou z velkých studií byla také CPPT (Coronary Primary Prevention Trial). Byla zahájená roku 1970, definitivně ukončena 1984 s celkovými náklady 150 milionů USD. Bylo v ní sledováno podávání několika léčiv (klofibrát, kyselina nikotinová a cholestyramin). Na základě výsledků této studie byl v roce 1984 přijat NIH Concensus na konferenci o snižování cholesterolu a prevenci rizika koronárních onemocnění (Bethesda, Maryland). Výsledky konference byly publikovány v průběhu roku 1985 a následně vznikají první pokyny (guidelines) a doporučení ohledně cholesterolu 3). Na základě výsledků těchto studií byla formulována dietní doporučení pro osoby s diagnostikovanou aterosklerózou, případně pro pacienty, u nichž proběhla srdeční příhoda. American Heart Association například doporučila snížit o 25–35 % celkový přísun kalorií a nahradit co nejvíce nasycené tuky polynenasycenými. Zmíněná doporučení lze shrnout do následujících bodů: 1. Cholesterol vázaný v krevní plazmě na lipoproteiny vede ke vzniku aterosklerotických lézí. 2. Osoby, které mají vysokou hladinu cholesterolu v krvi (např. z důvodu familiární hypercholesterolémie), mají i zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. 3. I mírně zvýšená hladina cholesterolu znamená vyšší riziko kardiovaskulárního onemocnění. 4. Je-li ve stravě vyšší přísun tuků zvláště s vyšším obsahem nasycených mastných kyselin, bývá zvýšena hladina cholesterolu. 5. Existují značné rozdíly mezi různými populacemi v důsledku faktorů životního prostředí (strava, genetické faktory). 6. Dietní opatření mohou zásadním způsobem ovlivnit hladinu krevního cholesterolu a snížit tak i výskyt rizika kardiovaskulárního onemocnění. 7. Je žádoucí snižovat riziko hypercholesterolémie 4). Samotný mechanismus patogeneze aterosklerózy však nebyl dlouhou dobu uspokojivě vysvětlen. Byly zde sice výsledky prací Aničkova (vznik arteriálních lézí a pěnových buněk) nebo poznatky G. L. Duffyho a G. C. McMillana, kteří popsali morfologické změny v důsledku aterosklerózy, zásadní zlom v pochopení patogeneze aterosklerózy však znamenala až práce Rosse a Glomseta publikovaná v New England Journal of Medicine roku 1976. Ross a Glomset předpokládali, že hyperlipoprotei-

209

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 210

némie hraje roli iniciačního faktoru, který může vést k zánětlivým změnám v arteriích (dalšími faktory jsou hypertenze, homocysteinémie, infekce). Ve stejné době Bendittové formulují monoklonální hypotézu vzniku aterosklerózy. Velmi komplikovanou otázkou také bylo, který z lipoproteinů je vlastně proaterogenní. Zilversmit objasnil úlohu VLDL frakce. Russ, Barr a Eder zase protektivní roli HDL cholesterolu 5). Objev LDL receptoru je spojen se jmény Goldstein a Brown, kterým byla udělena v roce 1985 Nobelova cena za lékařství („za objevy vztahující se k regulaci metabolismu cholesterolu”) 6). Výsledkem jejich vzájemné spolupráce byl objev LDL receptoru (publikováno v roce 1973). V následujících letech pokračovali oba ve své práci s obdivuhodnou intenzitou, přičemž všechny zveřejněné práce měly zásadní význam. Důležitý byl také objev receptoru makrofágů. Henriksen, Evensen a Carlander popsali v roce 1979 proces oxidace LDL jako patogenního faktoru a také ochranný vliv HDL frakce. Ross vysvětlil roli zánětlivých faktorů v patogenezi aterosklerózy. Všechny uvedené výzkumy pak umožnily sestavit schéma patogeneze LDL a dalších proaterogenních lipoproteinů, které penetrují stěnou arterií a ukládají se v pěnových buňkách. To je následně doprovázeno vznikem lézí, kterou vedou k rozvoji aterosklerózy 5). Přehled jednotlivých hypolipidemik (tab. 1) V 60. letech 20. století bylo do klinického užití uvedeno několik látek snižujících hladinu cholesterolu: kyselina nikotinová, cholestyramin, klofibrát, neomycin, rostlinné steroly, triparanol (MER-29), dextrothyroxin (d-thyroxin) a estrogeny. Kyselina nikotinová a její deriváty vykazovaly účinek na snížení cholesterolu i triglyceridů, ale zároveň se u nich projevovaly výrazné vedlejší účinky (vazodilatace, rush, GIT potíže, hyperurikémie, hyperglykémie). Vysoce účinný byl také cholestyramin, bohužel jeho vedlejší účinky vedly k velmi špatné toleranci terapie ze strany pacientů. Další látka – klofibrát byla svého času nejpoužívanějším přípravkem ze skupiny hypolipidemik, u velké skupiny pacientů však ani ona nedokázala dostatečně upravit hladinu zvýšeného cholesterolu. U pacientů s homozygotní familiární hyperlipoproteinémií byl jistou dobu používán také neomycin, jeho vedlejší účinky však silně limitovaly jeho praktické použití. Triparanol také redukoval sérový cholesterol. Pro závažné vedlejší účinky však byl stažen z trhu již v 60. letech.1 D-thyroxin způsoboval nárůst mortality u pacientů se srdeční arytmií, anginou pectoris a multiinfarktem. Bylo také ověřováno použití estrogenů – u mužů však jejich užívání vedlo k feminizačnímu efektu 7). a) Látky snižující hladinu LDL cholesterolu Zatím nejúčinnější cestou vedoucí k ovlivnění lipidového spektra je blokáda samotné syntézy cholesterolu.

V praktickém užití jsou inhibitory hydroxy-metylglutaryl-koenzym A reduktasy (statiny), které tak působí na samém počátku steroidogeneze a blokují vznik kyseliny mevalonové 8). Farmaceutické společnosti věnovaly v 70. letech 20. století velkou pozornost vývoji antibiotik. Byly zkoumány různé houby jako potenciální zdroje nových látek. V roce 1971 Akiro Endo pracující ve firmě Sankyo Co. zjistil, že některé houby mohou inhibovat syntézu cholesterolu. Na základě toho vyslovil domněnku, že některé mikroorganismy mohou vytvářet látky inhibující tuto syntézu jako obranu proti jiným mikroorganismům. Výzkum trval dva roky a během něj bylo testováno více než 6000 vzorků. Teprve kultura Penicillium citrinum obsahovala potenciální inhibitor syntézy cholesterolu označený jako ML-236B. Ve stejné době k podobným výsledkům dospěli i Goldstein a Brown na Texaské univerzitě. Klinické zkoušky bohužel naznačily zvýšenou toxicitu této látky. Tato látka byla získána nezávisle i firmou Beecham Lab. a nazvána compactin. Objev měl velký ohlas a najednou každá významná farmaceutická firma začala hledat mikrobiální kultury schopné produkovat potenciální inhibitory syntézy cholesterolu. Společnost Merck získala souhlas firmy Sankyo pro hledání látek podobných compactinu. Již dva týdny po zahájení výzkumného programu v roce 1978 byl tým vedený A. W. Albertsem úspěšný – byl nalezen lovastatin. Už od začátku byl obchodní potenciál lovastatinu (Mevacor®) odhadován v řádu miliard USD. Vzhledem k předchozím zkušenostem s triparanolem se P. R. Vagelos, odpovědný za výzkum ve společnosti Merck, zasadil o velmi dlouhé klinické zkoušky, protože existovalo podezření na možnou kancerogenitu. Přípravek byl schválen americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) v roce 1987 7). V současnosti je dostupných několik molekul statinů – atorvastatin (1991)2, fluvastatin (1988), lovastatin (1980), pravastatin (1982), simvastatin (1984), rosuvastatin a pitavastatin, z klinického užití byl celosvětově stažen původně nadějný cerivastatin (1994). Výsledky podávání statinů byly srovnávány i pomocí metanalýzy (14 studií s různými látkami – lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin na 90 056 pacientech), incidence cévních příhod se snížila o 20 %, LDL-cholesterol poklesl o 29 % 9). Podle současných doporučených postupů by statiny měly být nasazeny každému nemocnému s ischemickou chorobou srdeční nebo jejím vysokým rizikem bez ohledu na hladinu lipidů 10). V současnosti jsou ve vývoji inhibitory skvalén-syntázy (lapaquistat, TAK-475), které ovlivňují poslední část syntézy cholesterolu (přeměnu farnesyl-pyrofosfátu na skvalén) a neovlivňují tak tvorbu ostatních produktů steroidogeneze. Byly zkoumány i mnohé další inhibitory jiných enzymů účastnících se syntézy cholesterolu, ale

Triparanol® – jeden z prvních přípravků na snížení cholesterolu byl uveden na trh firmou Merrell v roce 1959. Přípravek byl stažen z užívání v roce 1962, kdy se ukázalo, že firma falšovala výsledky klinických studií. Přípravek byl prezentován jako inhibitor syntézy cholesterolu a měl snižovat jeho celkovou hladinu o 20–25 %. U pacientů se však objevovala katarakta, poškozeno bylo několik stovek pacientů. Fiasko s uvedením triparanolu vedlo k velké opatrnosti farmaceutických firem při vývoji dalších léčiv na snížení cholesterolu. Velká pozornost byla věnována zejména možným vedlejším účinkům. Některé z firem dokonce úplně zastavily vývoj blokátorů syntézy cholesterolu. 2 Roky uváděné v závorce – patentováno v roce (podle The Merck Index Twelfth Edition). 1

210

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 211

Tab. 1. Přehled léčivých přípravků ze skupiny hypolipidemik dostupných v České republice podle ATC třídění C10 C10A C10AA C10AA01 C10AA02 C10AA03 C10AA04 C10AA05 C10AA06 C10AA07 C10AA08 C10AB C10AB01 C10AB02 C10AB03 C10AB04 C10AB05 C10AB06 C10AB07 C10AB08 C10AB09 C10AB10 C10AC C10AC01 C10AC02 C10AC03 C10AC04 C10AD C10AD01 C10AD02 C10AD03 C10AD04 C10AD05 C10AD06 C10AX C10AX01 C10AX02 C10AX03 C10AX04 C10AX05 C10AX06 C10AX07 C10AX08 C10AX09 C10B C10BA C10BA01 C10BA02 C10BX C10BX01 C10BX02 C10BX03

léčiva ovlivňující hladinu lipidů léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatin ZOCOR®, generika lovastatin MEVACOR®, generika pravastatin PRAVASTATIN-PLIVA fluvastatin LESCOL®, generika atorvastatin SORTIS®, generika cerivastatin neregistrován, 2001 celosvětově stažen (CHOLSTAT®) rosuvastatin CRESTOR® pitavastatin neregistrován fibráty klofibrát neregistrován (dříve NORMALIP®, DUOLIP®) bezafibrát REGADRIN® aluminium-klofibrát neregistrován gemfibrozil neregistrován (dříve GEVILON®) fenofibrát LIPANTHYL®, generika simfibrát neregistrován ronifibrát neregistrován ciprofibrát LIPANOR® etofibrát neregistrován klofibrid neregistrován adsorbenty žlučových kyselin cholestyramin QUESTRAN® kolestipol neregistrován (dříve COLESTID®) kolextran neregistrován kolesevelam CHOLESTAGEL® kyselina nikotinová a deriváty niceritrol neregistrován kyselina nikotinová neregistrován (dříve PEVITON®) nikofuranosa neregistrován aliminium-nikotinát neregistrován nikotinylalkohol neregistrován acipimox neregistrován (dříve OLBETAM®) jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů dextrothyroxin neregistrován (dříve LISOLIPIN®) probucol neregistrován (dříve LURSELLE®) tiadenol neregistrován benfluorex neregistrován meglutol neregistrován omega-3-triglyceridy neregistrován magnesium-pyridoxalfosfát-glutamát neregistrován polikosanol neregistrován ezetimib EZETROL®, ZIENT® léčiva ovlivňující hladinu lipidů, kombinace inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými léčivy ovlivňujícími hladinu lipidů lovastatin a kyselina nikotinová neregistrován simvastatin a ezetimib INEGY® inhibitory HMG-Coa reduktázy, jiné kombinace simvastatin a kyselina acetylsalicylová neregistrován pravastatin a kyselina acetylsalicylová neregistrován atorvastatin a amlodipin CADUET®

vzhledem ke vzniku a kumulaci toxických produktů byl vývoj ve všech případech ukončen 11). První látkou užívanou v praxi jako selektivní inhibitor transportního systému pro cholesterol je ezetimib – inhibitor NP C1- like 1 proteinu. Protože většina cholesterolu, který se nachází ve střevě, pochází ze žluče, nezávisí hypolipidemický efekt ezetimibu na obsahu cholesterolu v potravě a látka je tak účinná i při přísné dietě. Ezetimib podléhá enterohepatálnímu oběhu, což dále zesiluje jeho účinek 8, 12). V dávce 10 mg denně redukuje ezetimib resorpci cholesterolu (až o 54 %) a výrazně snižuje koncentraci LDL-cholesterolu (až o 20 %). Ezetimib není ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

určen primárně k monoterapii. Jeho hlavní místo je v kombinační terapii se statiny. V praxi je zavedena fixní kombinace simvastatin + ezetimib (Vytorin®, Inegy®) a k dispozici již jsou i některé dílčí výsledky klinických studií podávání této kombinace (ENHANCE, SEAS, IMPROVE-IT), na výsledky velkých studií si však zatím musíme počkat 13). V této souvislosti stojí za zmínku zjištění studie ENHANCE, která naznačila možné zvýšení kardiovaskulárního rizika po podávání ezetimibu. I když šlo o malý soubor pacientů a výsledky by musely být dále potvrzeny na širším souboru pacientů, přesto nutí k určité opatrnosti. Zároveň se ukazuje, že k dosažení

211

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 212

požadovaného efektu v kombinaci se simvastatinem je ve většině případů (80–95 %) postačující dávka 5 mg ezetimibu denně namísto doporučovaných 10 mg 14). Pozornost byla věnována také podávání kombinace ezetimibu s fenofibrátem, která je vhodná pro pacienty nesnášející statiny. I v tomto případě došlo k výraznému snížení hodnot LDL-cholesterolu při dobré snášenlivosti a dlouhodobé bezpečnosti 15). Další možností vedoucí k zamezení vstřebávání cholesterolu je blokáda esterifikace inhibitory ACAT. V tomto případě je kromě poklesu LDL cholesterolu dosaženo antiaterogenního působení díky snížené tvorbě pěnových buněk a tím sníženému uvolňování dalších aktivátorů (cytokiny, metaloproteasy, oxidační a lipolytické enzymy) aterogeneze. Ve fázi klinického zkoušení je látka avasimib. Při esterifikaci cholesterolu v enterocytu dochází pomocí mikrozomálního transportního mechanismu k jeho vazbě na apolipoprotein B. Po spojení s triglyceridy je cholesterol následně transportován jako chylomikron do jater. Blokáda transportního mechanismu vede ke snížení LDL i VLDL cholesterolu. Vyvíjené látky této skupiny jsou v rané fázi klinického výzkumu 16). Jinou možnou cestou, jak zasáhnout do resorpce cholesterolu na úrovni enterocytu, je zvýšit jeho vylučování do střeva. V enterocytech se nachází transportní systém (ABC-A1), zajišťující vylučování cholesterolu do střevního lumen, který současně snižuje jeho opětovné vstřebávání. Exprese systému ABC-A1 je kontrolována receptory LXR (receptory enterální exkrece) v hepatocytech. Agonisté těchto hepatálních receptorů jsou také ve fázi klinického zkoušení. Žlučové kyseliny mají významnou úlohu při udržování homeostázy cholesterolu. Jsou syntetizovány v játrech z cholesterolu a vylučovány jako součást žluče do duodena, kde se zapojují do trávicího pochodu. V distální části ilea jsou vstřebávány a portálním oběhem se dostávají zpět do jater. Existence enterohepatálního oběhu snižuje potřebu jejich novotvorby z cholesterolu. Inhibice jejich resorpce vede k potenciaci přeměny cholesterolu v játrech na tyto kyseliny, a tím k poklesu cholesterolémie. Protože žlučové kyseliny jsou hlavní eliminační cestou cholesterolu, může snížení jejich reabsorpce znamenat výrazné snížení hladiny cholesterolu. Použití pryskyřic je jednou z možností, jak ovlivnit vstřebávání žlučových kyselin. Kromě starších, v praxi již dlouhá léta užívaných látek, je novější látkou kolesevelam (jedná se o látku selektivně vážící žlučové kyseliny). Druhý způsob využívá inhibici transportního mechanismu v ileu (ileal Na+ /bile acid cotransporter – IBAT), který umožňuje vstřebávání žlučových kyselin ve střevě. Inhibitory IBAT jsou prozatím teprve ve vývoji a je od nich očekáván srovnatelný hypolipidemický efekt jako u pryskyřic, spojený však s mnohem lepší snášenlivostí, která by umožnila širší použití této skupiny látek v praxi 8). Možností vedoucí ke snížení hladiny cholesterolu je i stimulace exprese receptoru pro LDL. Aktivace těchto receptorů zvýší vychytávání LDL cholesterolu z plazmy. Nadějné je klinické ověřování lifibrolu, který zatím nejasným mechanismem účinku přímo zvyšuje expresi receptorů LDL, a to bez snížení vlastní syntézy choleste-

212

rolu. Není však účinný u nemocných s familiární hypercholesterolémií. U ostatních skupin bylo zaznamenáno snížení LDL cholesterolu až o 40 % a triglyceridů o 25 % 17, 18). B) Látky snižující hladinu lipoproteinu (a) Lipoprotein (a) má vysoký aterogenní a protrombotický potenciál. Jeho aterogenní působení je dáno dobrým průnikem lipoproteinu do subendoteliálních prostor, protrombotický efekt souvisí s inhibicí fibrinolýzy. K poklesu lipoproteinu (a) dochází při podávání kyseliny nikotinové (niacin). Niacin je hydrofilní vitamin skupiny B, jeho účinek na metabolismus lipidů však nesouvisí s jeho úlohou vitaminu a dochází k němu až ve vyšších dávkách. Mechanismus účinku niacinu i dalších látek odvozených od kyseliny nikotinové je založen na uvolňování mastných kyselin v periferních tkáních, jejich vychytávání a následném snížení syntézy lipoproteinů bohatých na triglyceridy a v útlumu transformace VLDL na LDL. Podávání niacinu vede k významnému poklesu kardiovaskulární morbidity i mortality a regresi koronární aterosklerózy. Mohutná vazodilatace po podávání niacinu zabránila jeho výraznějšímu rozšíření. Nová retardovaná forma je lépe tolerována. C) Postupy zvyšující hladinu HDL cholesterolu HDL cholesterol inverzně koreluje s rizikem aterotrombotických příhod. HDL cholesterol mobilizuje nadbytečný cholesterol z periferních tkání do jater, odkud je tento ve formě žluči vylučován. HDL cholesterol také zvyšuje dostupnost některých významných působků, např. endoteliálního relaxačního faktoru a prostacyklinu, upravuje endoteliální dysfunkci a působí protizánětlivě, brání průniku leukocytů do subendoteliálního prostoru, inhibuje apoptózu a aktivací proteinu C a S inhibuje sekundární hemostázu. Vzestup hladiny HDL cholesterolu o 1 % je spojen s poklesem výskytu ICHS přibližně o 2–3 % 8). Infuze homologního HDL jsou v současné době ve stadiu klinického zkoušení. Dosavadní studie na zvířatech i první studie s pacienty zatím poskytly velmi slibné výsledky 19). Otázkou zůstává, zda budou úspěšné i pokusy o získání HDL pomocí rekombinantních metod a zda budou stejně úspěšné i výsledky dalších fází klinických zkoušek. Fibráty tvoří nejstarší skupinu látek používanou v terapii dyslipidémií. Jsou indikovány, pokud je snížená hladina HDL cholesterolu a současně zvýšená hladina triglyceridů. Mechanismus jejich účinku byl přitom uspokojivě vysvětlen teprve v nedávné době. Spočívá ve stimulaci specifických receptorů řídících metabolismus lipidů. V místech jejich působení – peroxizomech – dochází k propojení metabolismu lipidů a glycidů. Tyto nitrobuněčné organely obsahují celou řadu enzymů, které v jaterním parenchymu řídí metabolismus lipidů a glycidů. Proliferace a aktivita peroxizomů je řízena transkripčními faktory typu nukleárních genových receptorů (PPAR – Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Vlastní PPAR se dělí na několik podtypů. PPARα zasaČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 213

hují do metabolismu lipidů a jejich stimulace vede ke snížení hladiny triacylglycerolů a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. PPARγ mají roli spíše v glycidovém metabolismu. PPARδ mají také úlohu v metabolizmu lipidů a v aterogenezi. Specifické stimulátory těchto receptorů výrazně zvyšují hladinu HDL cholesterolu (experimentálně až o 79 %) a jsou ve fázi vývoje. Výzkum se ubírá i cestou duálních aktivátorů PPAR současně zvyšujících hladinu HDL cholesterolu, snižujících triglyceridémii a upravujících inzulínorezistenci. Fibráty působí jako aktivátory PPARα (fenofibrát má i mírnou PPARγ aktivitu, bezafibrát vykazuje mírnou afinitu k receptorům α, β i δ). Afinita všech starších fibrátů je však poměrně malá, nově syntetizované molekuly mají afinitu až 1000× vyšší. Vlastní aktivace PPARα stimuluje katabolismus mastných kyselin, dochází k urychlení jejich vychytávání ve tkáních i jejich degradaci β-oxidací. To vede k nižší nabídce mastných kyselin pro syntézu a sekreci VLDL v játrech. Zásahem do řady apolipoproteinů je stimulován i katabolismus částic bohatých na triacylglyceroly a aktivita lipoproteinové lipázy. K samotnému vzestupu koncentrace HDL cholesterolu pak dochází v důsledku indukce exprese apolipoproteinů AI a AII. Současně je stimulována exprese receptorů pro LDL, která vede ke snazšímu uvolňování cholesterolu z tkání 8). Zcela novým terapeutickým přístupem je podávání inhibitorů CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein). CETP urychluje přenos esterů cholesterolu z HDL do aterogenních částic LDL a VLDL. Blokáda CEPT tedy může mít antiaterogenní efekt. Podávání těchto látek vede ke zvýšení HDL a snížení LDL cholesterolu 20). Právě zvýšení koncentrace HDL bylo považováno za hlavní cíl při vývoji této skupiny látek. V prosinci 2006 ukončila firma Pfizer klinické zkoušky torcetrapibu z důvodu rizika vyšší úmrtnosti a kardiovaskulárních příhod. Vývoj torcetrapibu přitom stál nejméně 800 milionů USD. Firma Merck dále pokračuje v klinickém zkoušení anacetrapibu (MK-0859), který v zatím provedených studiích vykazuje velmi dobrý efekt na zvýšení HDL cholesterolu (až o 38 %) a zatím nenaznačuje vliv na vzrůst krevního tlaku 11). D) Postupy snižující hladinu triglyceridů Význam role triglyceridů v etiopatogenezi aterosklerózy byl dlouho zpochybňován, mnohé klinické studie potvrzovaly souvislost, jiné spojitost nepotvrdily. Teprve výsledek epidemiologických studií a metanalýz tuto souvislost potvrdily. Vedle přímého působení triglyceridů je zřejmé, že vyšší hladina triglyceridů je většinou provázena změnou spektra ostatních lipidů. Zvyšuje se zejména frakce malých denzních částic LDL a dochází ke snížení hladiny HDL cholesterolu. V terapii zvýšené hladiny triglyceridů nacházejí uplatnění jak fibráty, tak i statiny (účinnější jsou statiny s delší dobou účinku – atorvastatin, rosuvastatin a fluvastatin v retardovaných formách). Ve vývoji jsou inhibitory ACAT (inhibitory esterifikace cholesterolu), u nichž je sice místem primárního účinku cholesterol, vedou ale také k výraznému snížení triglyceridémie 8). Studie s lapaquistatem (TAK-475) prováděné na ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

morčatech naznačily možné snížení rizika myotoxicity při současném podávání statinů. Bohužel i při vývoji tohoto přípravku firmou Takeda Pharmaceutical došlo prozatím k odložení jeho uvedení na trh (plánováno ve 2. čtvrtletí 2008). Důvodem bylo možné poškození jater při podávání vyšších dávek lapaquistatu. FDA proto doporučil provedení dalších klinických zkoušek, které oddálí případné uvedení přípravku na trh nejméně o dva roky 21). Trendem posledních let je posun od primární snahy snížit hladinu LDL, ke snahám ovlivnit nízkou koncentraci HDL cholesterolu a k používání nižších dávek v kombinacích jednotlivých účinných látek. Lze očekávat postupné zavádění nových látek i možnou renesanci fibrátů 22). Pokud jde o kombinační terapii, je největší potenciál přisuzován kombinaci statin + ezetimib, další možností je kombinace statinů s pryskyřicemi. V tomto případě je snížení LDL-cholesterolu srovnatelné, nevýhodou je špatná tolerance pryskyřic. Jinou variantou je podávání statinů s fibráty. Zde se očekávají konečné výsledky studie ACCORD, která tuto kombinaci sleduje s pohledu morbidity a mortality. Lze také kombinovat statiny s niacinem. Tolerance této terapie byla dobrá a velmi uspokojivé byly i dosažené hodnoty sledovaných ukazatelů (pokles LDL o 47 %, snížení triglyceridů o 42 % a nárůst HDL až o 41 %). Podobně je možné použít kombinace niacinu s fibrátem, dochází také k potenciaci účinku, neexistuje však studie hodnotící tuto kombinaci z hlediska mortality/morbidity. Zcela novým přístupem k prevenci rizika aterotrombotické příhody je komedikace statinů s blokátory kalciového kanálu. Experimentální studie potvrdily synergický efekt těchto látek na zpomalení progrese lézí (v kombinaci amlodipin plus atorvastatin až o 60 %), první studie REGRESS analyzovala tento efekt u pravastatinu. Dosažené výsledky byly nepřímo potvrzeny i analýzou studie ASCOT, kdy se ukázalo, že ve většině případů pozitivního působení atorvastatinu byl současně dlouhodobě podáván amlodipin, případně perindopril (i u nás je již k dispozici přípravek CADUET – fixní kombinace atorvastatinu s amlodipinem) 23). Kromě toho je v posledních letech věnována zvýšená pozornost rostlinným sterolům a jejich použití v tzv. „funkčních potravinách“. Použití rostlinných sterolů v prevenci ischemické choroby srdeční má podporu ve výsledcích četných klinických studií, které potvrdily, že jejich pravidelné užívání v dávkách 800–1000 mg denně signifikantně snižuje hladinu LDL cholesterolu a má i další pozitivní účinky (antioxidační, protizánětlivé, antimykotické) 24).

Použité zkratky ACAT – acyl-CoA: cholesterolacyltransferasa (acyl-CoA: cholesteryl acyl transferase) HDL – lipoproteiny s vysokou hustotou (high density lipoprotein) LDL – lipoproteiny s nízkou hustotou (low density lipoprotein) VLDL – lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (very low density lipoprotein)

213

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 214

LITERATURA

1. Pater, C.: Curr. Control. Trials Cardiovasc. Med., 2001; 2, 24–37. 2. Steinberg, D.: J. Lipid Res., 2004; 45, 1583–1593. 3. Steinberg, D.: J. Lipid Res., 2006; 47, 1–14. 4. Steinberg, D.: J. Lipid Res., 2005; 46, 179–190. 5. Steinberg, D.: J. Lipid Res., 2005; 46, 2037–2051. 6. All Nobel Laureates in Medicine [on line]., [cit. 2008-0515]. Dostupný z www: 7. Endo, A.: J. Lipid Res., 1992; 33, 1569–1582. 8. Bultas, J., Karetová, D.: Pace News, 2004; 3, 1–4. 9. Steinberg, D.: J. Lipid Res., 2006; 47, 1339–1351. 10. Hlinomaz, O., Groch, L.: Interv. Akut. Kardiol., 2003; 2, 123–136. 11. Pfizer ukončil vývoj léku na cholesterol. [on line]., [cit. 2008-04-15]. Dostupný z www:

12. Sobolová, L.: Klin. Farmakol. Farm., 2005; 19, 22–26. 13. Češka, R. , Doležal, T.: Farmakoterapie 2006; 2, 183–188. 14. Štulc, T. Ezetimib: zklamání ze studie ENHANCE. Lékařské listy 2008; 10, 30–31. 15. --: Farmakoterapie 2007; 4, 367. 16. Pikto-Pietkiewicz, W., Wołkowska, K., Pasierski, T.: Pharmacological Reports 2005; 57 (Suppl.), 10–19. 17. Scharnagl, H. et al.: Atherosclerosis 2000; 153, 69–80. 18. Locker, P. K. et al.: Clinical Pharmacology & Therapeutics 1995; 57, 73–88. 19. Tardif, J. et al.: JAMA, 2007; 297, 1675–1682. 20. Bultas, J.: Farmakoterapie, 2006; 2, 151–153. 21. UPDATE 2-US FDA tells Takeda to stop some TAK-475 trials. [on line]., [cit. 2008-04-15]. Dostupný z www: 22. Češka, R.: Kap Kardiol., 2006; 8, 22–25. 23. Bultas, J.: Interní medicína pro praxi, 2006; 7/8, 314–322. 24. Berger, A., Jones J. H. P., Abumweis, S., S.: Lipids Health Dis., 2004; 3, 1–19.

NOVÉ KNIHY Mutschler, E., Geislinger, G., Kroemer, H. K., Ruth, P., SchäferKorting, M.: Mutschler Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. zcela přepracované a rozšířené vydání, XXVI., 1243 s., 360 obr., 264 tab., 1357 vzorců, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, cena 68,50 Eur.

Nejnovější vydání v evropském prostoru bezesporu nejznámější učebnice farmakologie a toxikologie ve srovnání s posledním vydáním z roku 2001 odráží vývoj a pokrok, ke kterým v těchto vědních oborech v uplynulých letech došlo. V něm autor s rozšířeným týmem pracovníků z předchozího vydání převzali jen osvědčenou koncepci základního dělení učebnice do třech částí, tj. obecné, speciální a toxikologické. Jejich text však v řadě případů přepracovali a inovovali a doplnili novými statěmi. V obecné části novými jsou například kapitola o vlivu léčiv na řízení motorových vozidel. Pochopitelně nejrozsáhlejší inovaci doznaly kapitoly speciální části. Zde např. zcela novými jsou kapitola o „orphan drugs“ a řada podkapitol, které pojednávají o akutních a chronických zraněních, o and-

214

rogenetické alopecii a hirzutismu, o tkáňově specifických superparamagnetických oxidech železa, dále o inhibitorech kinas, o léčivech terapie kondylomu, o degeneraci makuly, o fotodynamické terapii nádorů, o inhibitorech proteasomu, o radiofarmakách pro PET, o pulmonální hypertonii a jejím léčení, rovněž o léčení zhoubných nádorů kůže, o roztroušené skleróze, o obstrukčních poruchách dýchacích cest nebo o neuropatických bolestech. Kapitoly speciální části jsou doplněny statěmi o zcela nových skupinách léčiv, které byly v uplynulých letech zavedeny do terapie. Těmi jsou např. kandiny ve skupině antimykotik, blokátory resorpce cholesterolu, antagonisté endotelinu u pulmonální hypertenze, též blokátory fúze HIV-1, blokátory If -kanálů u koronárních poruch, inkretiny ve skupině antidiabetik, antagonisté neurokinin-1-receptorů ve skupině antiemetik nebo nukleotidová analoga inhibitorů reverzní transkriptasy ve skupině antivirotik. V toxikologické části novými jsou podkapitoly o klinické toxikologii, o hyperventilaci, o plynech při požárech nebo o toxinech bakterií. Text kapitol psaný přehledně a srozumitelně doplňují četná názorná schémata, tabulky a barevné obrázky, které čtenáři usnadňují rychlejší pochopení vyobrazení. A. Borovanský

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 215

PŮVODNÍ PRÁCE Characterization of celluloses by means of viscoelastic parameters ŘEHULA, M., ADÁMEK R. Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Pharmaceutical Technology Received 11 August 2008 / Accepted 20 August 2008

SUMMARY Characterization of celluloses by means of viscoelastic parameters In tablet formulation it is necessary to start from viscoelastic parameters of the excipients employed. Plasticity and elasticity of excipients are influenced by the type of bonds which are being formed in the course of the compaction process. The present paper evaluates the viscoelastic properties of selected fillers intended for direct compaction of tablets. The determinations included cellulose powder, microcrystalline celluloses Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 200, Avicel PH 301, and Ceolus KG 802. Elasticity of the excipients was evaluated by means of Young’s modulus of elasticity and differential elastic potential energy. Plasticity was evaluated by means of the stress relaxation test using the three-exponential equation following Maxwell’s model. The method was supplemented with a novel original parameter, total plasticity PT. The study examined the effect of particle size of fillers, density, moisture content, and molecular weight on elasticity and plasticity of celluloses. The results of the paper revealed that particle size of celluloses did not influence elasticity and plasticity of excipients. With increasing density of celluloses, elasticity was increased and at the same time plasticity was decreased. The above-mentioned viscoelastic parameters were influenced by the content of moisture in fillers. With increasing amount of moisture in fillers, elasticity was decreased and plasticity increased. With increasing molecular weight of cellulose, elasticity was decreased and plasticity increased. Key words: Young’s modulus of elasticity – differential elastic potential energy – three-exponential equation of plasticity – residual and total plasticity – celluloses Čes. slov. Farm., 2008; 57, 215–220

SOUHRN Charakterizace celulos pomocí viskoelastických parametrů Při formulaci tablet je potřebné vycházet z viskoelastických parametrů použitých pomocných látek. Na jejich plasticitu a elasticitu má vliv typ vazeb formulujících se během lisovacího procesu. V této práci jsou hodnoceny viskoelastické vlastnosti vybraných plniv, určených pro přímé lisování tablet. Stanovení byly podrobeny prášková celulosa Vitacel A 300, mikrokrystalické celulosy Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 200, Avicel PH 301 a Ceolus KG 802. Elasticita plniv byla hodnocena pomocí Youngova modulu pružnosti a diferenční elastické potenciální energie. Plasticita byla hodnocena pomocí relaxace napětí za použití trojexponenciální rovnice podle Maxwellova modelu. Tato metoda byla doplněna o nový originální parametr označený jako celková plasticita PT. V práci byl sledován vliv velikosti částic plniv, hustoty, obsahu vlhkosti a molekulové hmotnosti na elasticitu a plasticitu celulos. Z výsledků práce vyplynulo, že velikost částic celulos neměla vliv na elasticitu a plasticitu plniv. Se vzrůstem hustoty celulos se elasticita zvyšovala a současně plasticita snižovala. Na uvedené viskoelastické parametry měl vliv

Address for correspondence: Assoc. prof. RNDr. Milan Řehula, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické technologie Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové e-mail: [email protected]

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

215

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 216

obsah vlhkosti v plnivech. Se vzrůstem množství vlhkosti v plnivech se elasticita snižovala a plasticita zvyšovala. Se zvyšováním molekulové hmotnosti celulosy se elasticita snižovala a plasticita zvyšovala. Klíčová slova: Youngův modul pružnosti – diferenční elastická potenciální energie – trojexponenciální rovnice plasticity – zbytková a celková plasticita – celulosy Má

Čes. slov. Farm., 2008; 57, 215–220

Introduction Elasticity and plasticity are usually considered to be the principal viscoelastic properties. Elastic deformation can be defined as a reversible change in the shape or volume of material resulting from force, when after the action of force is completed, material returns to its original shape 1). Elastic deformation is time-independent and fully restorable. Plastic deformation can be defined as a permanent change in the shape of material resulting from applied tension 1). The same author further points out that viscoelasticity reflect the time-dependent character of deformation. In the evaluation of viscoelastic properties of fillers, four groups of methods are employed; the method based on the “force-route” record 2, 3), elastic recovery 4), creep test 5), and stress relaxation 6). The present study evaluated plasticity of fillers by means of the stress relaxation test. If during compaction after reaching the maximal compaction force the upper punch is stopped and the volume of the tablet is left constant for a certain period of time, we can observe an exponential decrease in the strength in the tablet. Stress relaxation can thus be defined as a decrease in compaction force in time while keeping a constant volume of the material under compaction 7). The extent of relaxation depends on the amount of energy stored in the tablet during compaction and also on bond formation 8). For the evaluation of the decrease in strength during the test, one- to four-exponential equations are used 9). The authors studied the behaviour of relaxation to 360 s and found that the graph of the decrease in strength in dependence on time corresponded to Maxwell’s body 30 s after achieving the maximal strength. This model is composed of a spring and piston arranged in a series. The spring represents the elastic properties and the piston the plastic ones. The following equation corresponds to such a model: F(t) = FMAX exp(t/T0) where F(t) is strength in time t and FMAX the maximal strength in time 0, T0 is the time constant. Other authors 10) in their book present a simplified variant of the equation (E1–3 – modulus of elasticity):

ate the viscoelastic characteristics of the fillers cellulose powder, and microcrystalline celluloses Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 200, Avicel PH 301, and Ceolus 802.

EXPERIMENTAL PART

Raw materials used The model pharmaceutical fillers for direct compression were the microcrystalline celluloses Avicel PH 101 (lot 6902C), Avicel PH 103 (lot Z726C), Avicel 301 (lot P926C), all manufactured by the firm FMC Corporation, Belgium; cellulose powder Vitacel A 300 (lot 0708050429), J. Rettenmaier, Germany, Ceolus KG-802 (lot K3B1), Asahi Kasei Chemicals Corporation, Japan. All materials comply with the European Pharmacopoeia and were used without any adjustments. Preparation of tablets Tablets of a diameter of 13 mm and weight of 500 mg were compacted in a compaction preparation (Adamus HT, Machine Factory Group, Szczecin, Poland) in a device for testing the strength of materials under tension and pressure T1-FRO 50 (Zwick GmbH, Ulm, Germany). Adjustment of the device: distance of jaws, 117 mm, rate of the cycle, 2 mm/s, pre-load, 2 N, compaction forces, 250 N, 500 N, 1000 N, 2000 N, 3000 N, 4000 N, 5000 N, 7500 N, 10000 N, 12500 N, and 15000 N. For the determination of Young’s modulus of elasticity and elastic potential energy, tablets were compacted without a pause; for the determination of stress relaxation, tablets were compacted with a pause of 180 s. During the pause, the upper punch was stopped at the point where it reached the maximal strength, and the decrease in strength in the punch in dependence on time was recorded. In each compaction force, six tablets were evaluated. When compaction was finished, the height of each tablet was measured (a digital micrometric screw Mitotuyo, Japan). Calculation of Young’s modulus of elasticity

F(t) = E1-t/T1 + E2-t/T2 + E3-t/T3 This study used the stress relaxation method to evalu-

216

Young‘s modulus of elasticity was calculated according to the equation: ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 217

CP = EY *Δl/l0 , where CP is compaction pressure, EY Young’s modulus of elasticity, and Δl/l0 deformation expressed as the ratio of the change in the length of the body to the original height. The term Δl is the difference of heights of the tablets 5 s after completion of compaction and the height at the maximal pressure, l0 is the height of the tablet at the maximal pressure. In the graphic representation of the dependence of CP on l/l0, the gradient of the developed line is the Young’s modulus of elasticity which is searched for. Calculation of elastic potential energy The following equation served to calculate elastic potential energy, which causes the increase in height of the tablet after the completion of compaction 11):

[( ) ] LT

E=

Δl l0

*A *Δl2 /2 l0 [J]

where A is the area of the tablet (m2), other terms are explained above. The differences in elastic potential energy of the tablets compacted without a pause and those with a pause yielded differential elastic potential energy (J). Calculation of stress relaxation parameters To calculate the parameters of the decrease in strength in the tablet at 180 s with a pause, the following threeexponential equation is employed: CP = E1e-t/T1 + E2e-t/T2 + E3e-t/T3 [MPa] Parameters of the above-mentioned equation were calculated using the programme OriginPro 7.5 by means of the function ExpDec3. The parameter CP (MPa) is the compaction pressure at a given moment in time t (s), E1-3 (N) is the amount of strength which was decreased in the given process, T1-3 is the relaxation constant which states the rate and the steep gradient of the process. The residual plasticity PR (MPas) is calculated from the following equation 10): PRi = Ei * Ti

[MPas]

for each compaction pressure. The total plasticity PT (MPas) is then equal to the area under the curve of the graph of the dependence of PR/CP on CP.

RESULTS AND DISCUSSION

The stress relaxation test was employed to evaluate plasticity. The results obtained in this test expressing the ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

decrease in compaction pressure in dependence on time were evaluated by means of a three-exponential equation. This equation corresponds to three Maxwell’s models arranged in parallel10). The springs E1–3 represent the elastic modulus, the pistons PR1–3, the plastic modulus. After compaction of the material by a certain pressure, a certain value of the spring E and the zero value of PR are achieved. The given relation divides the whole process of decrease in compaction pressure in dependence on time into three processes. According to the present authors’ idea, in the first process a high decrease in the modulus E1 is due to the extension of the spring in order to achieve greater mutual approximation of the surfaces of the particles. The given approximation does not result in the development of new bonds yet. That is why the increase in the value of the modulus of the residual plasticity PR1 is minimal. In the second process it can be assumed that by the action of smaller released elastic energy further approximation of the surfaces of the particles occurs and conditions are produced for the development of bonds. In the third process, the elastic modulus E3 possesses approximately the same value as the parameter E2 and at the same time a high value of the modulus of the residual plasticity PR3. This process is called the plastic process, in which deformation is not restorable and the process is time-dependent 12–14). In the third process, only a small amount of elastic energy suffices for further approximation of the surfaces of the particles and development of bonds. Viscoelastic properties were studied in cellulose powder and in microcrystalline celluloses, which possess substantially smaller molecular weights than cellulose powder. The microcrystalline celluloses employed differ in the sizes of particles, densities, and moisture content. The obtained results are shown in Tables 1 and 2 and in Figures 1–6. In the graphs there are obviously great standard deviations in some parameters. They are caused by close affinities of the excipients tested and further by the use of original methodologies producing greater variability of results. The first marker under evaluation was molecular weight of the celluloses. Cellulose powder possesses the molecular weight of about 243000, microcrystalline celluloses only about 36000 15). For the evaluation of viscoelastic parameters, a comparison was made of the properties of cellulose powder and the microcrystalline cellulose Avicel PH 102. Young’s modulus of elasticity in cellulose powder in comparison with Avicel PH102 was higher by 10 MPa and differential elastic potential energy was higher by 0.51 J. The higher values in both cases mean lower elasticity. On the other hand, the values of plasticity in all three processes were higher in cellulose powder. The parameter PT1 was higher by 0.73 MPas, the parameter PT2 higher by 8.33 MPas, and the parameter PT3 higher by 146.32 MPas. Cellulose powder in contrast to Avicel PH 102 thus showed lower elastic properties and at the same time higher plasticity. These regularities are caused by the type and number of bonds which are being formed during compaction process. Cellulose powder, in contrast to Avicel PH 102, possesses a low crystalline share and at

217

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 218

Table 1. Values of elastic parameters of celluloses. EY Young’s modulus of elasticity and EEP differential elastic potential energy (X arithmetic mean, s standard deviation) Excipients

Avicel 101 Avicel 102 Avicel 103 Avicel 200 Avicel 301 Ceolus KG802 Cellulose

EY (MPa) X

s

E EP(J) X

s

523.8134 519.5693 496.27606 521.82148 506.25159 529.06392 529.06392

15.7363 6.8552 17.89169 12.79383 17.12044 21.67744 20.9247

1.98656 1.71617 1.78479 1.79371 1.50009 1.8646 2.22892

0.0896 0.0851 0.0741 0.0962 0.0763 0.0652 0.0813

Table 2. Value of total plasticity PT of celluloses (X arithmetic mean, s standard deviation) Excipients

Avicel 101 Avicel 102 Avicel 103 Avicel 200 Avicel 301 Ceolus KG 802 Cellulose

PT1(MPas) X 3.31519 3.2493 3.54523 3.36512 3.42389 3.44447 3.98325

s 0.12466 0.13476 0.14567 0.11546 0.15644 0.12546 0.15888

PT2(MPas) X

s

PT3(MPas) X

s

25.41819 25.01409 26.61327 25.24299 24.66458 26.24812 33.34236

1.26466 1.33648 1.02346 1.64212 1.23446 1.21346 2.01546

409.35295 411.64793 389.70323 408.10231 400.55752 409.64852 557.967

7.54664 5.45646 10.15465 6.32546 6.46755 8.14564 9.1853

Fig. 1. Relationship between compaction pressure and Δl/l0 Fig. 3. Effect of factors under study on E differential elastic potential energy in celluloses

Fig. 2. Effect of factors under study on Young’s modulus of elasticity in celluloses

218

the same time a larger amorphous share, which on compaction readily forms hydrogen bonds. Also in cellulose powder, in contrast to Avicel PH 102, the principle of mechanical interlocking plays its role 16). Another marker under evaluation is particle size. In this part of the study, Avicel PH 101 with a particle size of 50 μm, Avicel PH 102 with a particle size of 100 μm, and Avicel PH 200 with a particle size of 180 μm were compared. The values of Young’s modulus of elasticity ranged from 522 to 524 MPa, the values of differential elastic potential energy from 1.72 to 1.99 J, and the values of plasticity PT1 from 3.25 to 3.36 MPas, PT2 from 25.01 to 25.41 MPas, and PT3 from 408.10 to 411.65 MPas. The results cannot clearly demonstrate the effect of particle size on viscoelastic properties of microcrystalline celluloses. It is due to the method of production, ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 219

Fig. 4. Effect of factors under study on total plasticity PT1 in celluloses

Fig. 5. Effect of factors under study on total plasticity PT2 in celluloses

Another important factor is the density of microcrystalline celluloses. The comparison included Ceolus KG 802 with a density of 0.2 g/cm2, Avicel PH 101 with a density of 0.3 g/cm2, and Avicel PH 301 with a density of 0.4 g/cm2 15). Young’s modulus decreased with increasing density from 529 to 506 MPa and differential elastic potential energy decreased from 1.99 to 1.50 J. With a decrease in the values of the above-mentioned parameters, elasticity of microcrystalline celluloses was increased. The parameter of plasticity PT1 ranged from 0.44 to 3.32 MPas. With low values it is not possible to assume a significant influence of the factor under studies. The parameter PT2 decreased from the value of 26.25 MPas to the value of 24.66 MPas and the parameter PT3 also decreased from the value of 406.65 MPas to the value of 400.56 MPas. Plasticity of microcrystalline celluloses generally decreased with increasing density. The final parameter under evaluation was the declared moisture content of microcrystalline celluloses, comparing Avicel PH101 with a moisture content of 5% and Avicel PH 103 with a moisture content of 3%. Young’s modulus of elasticity in Avicel PH 101 was 524 MPa and in Avicel PH 103 496 MPa. Differential elastic potential energy in Avicel PH 101 was 1.99 J and in Avicel PH 103, 1.79 J. With a decreasing moisture content in the particles of microcrystalline cellulose, elasticity was increased. When comparing plasticities, with an increasing moisture content the parameter PT1 ranged insignificantly from 3.32 MPas to 3.55 MPas, the parameter PT2 ranged insignificantly from 25.41 MPas to 26.25 MPas. On the other hand, the principal parameter necessary for the formation of bonds PT3 decreased with decreasing moisture from 409.35 MPas to 389.70 MPas. A decreasing moisture content in microcrystalline celluloses decreases plasticity by decreasing the number of hydrogen bonds, which are being formed during compaction process. An important characteristic of fillers is their plasticity. The present paper has demonstrated that cellulose powder possesses higher plasticity than other microcrystalline celluloses. Furthermore, it has been demonstrated that plasticity is not influenced by particle size of microcrystalline celluloses. Plasticity is further increased with decreasing density of microcrystalline celluloses and increasing moisture in the particles of microcrystalline celluloses. The paper was supported by the Research Project MSM 0021620822.

REFERENCES Fig. 6. Effect of factors under study on total plasticity PT3 in celluloses

when the primary needle-shaped objects of the size of about 20 μm granulate into the objects of varying particle sizes. The microcrystalline celluloses under study of varying sizes therefore possess the same compaction properties. ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

1. Brittain, H. G.: Physical characterization of pharmaceutical solids. New York, Marcel Dekker Inc., 1995; 288. 2. Stamm A., Mathis, C.: Acta Pharm. Technol. Suppl. 1, 1976a; 7–16. 3. Podczeck, F., Wenzel, U.: Pharm. Ind., 1989; 51, 524–527.

219

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 220

4. Krycer, I., Pope, D.G., Hersey, J.A.: Drug Develop. Ind. Pharm., 1982; 8, 307–342. 5. Tsardaka, K.D., Rees, J.E.: J. Pharm. Pharmacol. 1989; 41, 28P. 6. Cole, E.T., Rees, J, E., Hersey J.A.: Pharm. Acta Helv., 1975; 50, 28–32. 7. Lieberman, H. A., Rieger, M. M., Banker, G. S.: Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse systems. Vol. 1., second edition. Marcel Dekker Inc. New York, 1996; 168. 8. Maarschalk, K. V., Zuurman, K., Vromans, H. et al.: Int. J. Pharm., 1997; 151, 27–34. 9. Rees, J. E., Rue, P. J.: J. Pharm. Pharmacol., 1978; 30, 601–607. 10. Manas, Ch., Salil, K. R.: Plastics Technology Handbook. New York, CRC Press, 2007; 260.

11. Wikipedia Encyclopedia: Young’s modulus. http://en.wikipedia.org/wiki/Young's_modulus 9.4.2008 12. Bonacucina, G., Di Martino, P., Piombetti, M. et al.: Int. J. Pharm., 2006; 313, 72–77. 13. Lum, S. K., Duncan-Hewitt, W. C.: J. Pharm. Sci., 1998; 88, 261–276. 14. Markwood, W. H., Spurlin, H. M.: Residual stresses and strains in molded plastics. Presented at the Annual Meeting of the Society of Rheology, Chicago, Illinois, 1951. 15. Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Owen, S. C.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition. Londýn, Pharmaceutical Press, 2006; 330–343. 16. Aldeborn, G., Nyström, Ch.: Pharmaceutical powder compaction technology. Marcel Dekker Inc., New York, 1996; 7–8, 428–479.

NOVÉ KNIHY Kolektiv autorů: Risk Management in the Pharmaceutical Industry. Aulendorf, Editio Cantor Verlag, 2008, 168 s., 7 obr. Cena 64 Eur.

Jedná se o třetí příručku z řady zpráv věnovaných důležité problematice – správné výrobní praxi (SVP či GMP), kterou řídí firma Concept z Heidelbergu. Pod pojmem rizik rozumíme nebezpečí nezdaru, ztrát i ekonomických, a je to hlavní motivační prvek ovlivňující rozhodnutí podnikatelů vyplývající nutnost správné optimální volby. Jedním z principů snižování rizik je možné rozdělení velkého rizika na řadu menších rizik. Celková tematika se v příručce dělí do čtyř základních kapitol: 1. Požadavky na řízení rizik z hlediska současných předpisů platných v německých farmaceutických továrnách; 2. Přehledy hlavních rizik při používání strojů a dalších zařízení ve farmaceutických provozech. 3. Příklady řešení nejdůležitějších rizik jak ve farmaceutické výrobě, tak i v kontrole. Poměrně obsáhlá část se zabývá právními aspekty vzniku a možnostmi odkrývání, jakož i řešení různých rizik, a to při výrobě tab-

220

let i při výrobě dražé. Důležitou fází je také riziko při klasifikaci analytických přístrojů a mikrobiologických metod, jakož i základy validace spolehlivosti všech kontrolních systémů. Zvýšená pozornost je zaměřena na rizika ve výrobě kusových léků, a to tablet i dražé. Pro větší přehlednost jsou jednotlivé pracovní operace uspořádány do přehledných tabulek s uvedením možných rizik a jejich odstranění, a to od použitých surovin, výrobních zařízení až po balení. 4. Uplatnění moderní výpočetní techniky při řízení a kontrole (řešení) výskytu nejrůznějších rizik. Ke zlepšení textu se v něm často využívá různých zkratek, např. HACCP (to značí Hazard Analysis Critical Control Points) = tato metoda vyvinutá pro potřeby potravinářského průmyslu v Evropě a lze ji také využívat ve farmaceutickém průmyslu. Odkazy na citace z farmaceutických publikací i ekonomických prací jsou součástí každé kapitoly. Závěrem je připojen seznam hlavních spoluautorů (10) uspořádaný abecedně s adresami i pracovišti (jeden je z Anglie a Rakouska, dva jsou ze švýcarských farmaceutických podniků a šest pak z Německa). Příručka je svým řešením velmi zajímavá a najde svoje praktické využití při řešení různých druhů rizik při farmaceutické výrobě. J. Malý

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 221

Vliv montelukastu na léčbu astma bronchiale u dětských pacientů s celoroční alergickou rýmou BARTOŠÍKOVÁ L.1, NEČAS J.1, BARTOŠÍK T.2, PAVLÍK M.2, FRÁŇA P.3, FRÁŇA L.4 Univerzita Palackého Olomouc, Lékařská fakulta, Ústav fyziologie 2 Fakultní nemocnice U sv. Anny v Brně, Anesteziologicko-resuscitační klinika 3 Fakultní nemocnice U sv. Anny v Brně, II. interní klinika 4 Alergologická a imunologická ambulance, Velké Meziříčí

1

Došlo: 15. července 2008 / Přijato: 20. srpna 2008

SOUHRN Vliv montelukastu na léčbu astma bronchiale u dětských pacientů s celoroční alergickou rýmou Antileukotrieny představují skupinu léků, která se uplatňuje v léčbě astma bronchiale a alergické rýmy. Jedním ze skupiny léků blokujících cysteinyl-leukotrienový receptor je montelukast. Jde o specifického antagonistu leukotrienových receptorů se silným protizánětlivým účinkem, který je podáván perorálně. V naší studii jsme sledovali účinnost a bezpečnost léčby montelukastem, který byl podáván 1× denně večer v dávce 5mg po dobu 4 měsíců u souboru 30 dětí s diagnózou lehké perzistující astma bronchiale s akcentací potíží po zátěži a celoroční alergickou rýmou. Výsledky studie ukazují na významný pozitivní efekt podávaného preparátu. Zaznamenali jsme signifikantní zlepšení hodnot FEV1 i PEF, statisticky významně poklesl i výskyt denních a nočních symptomů onemocnění, signifikantně se snížila spotřeba krátkodobě působících β2-sympatomimetik. Nebyl zaznamenán výskyt nežádoucích účinků. Klíčová slova: antileukotrieny – montelukast – astma bronchiale – alergická rýma Čes. slov. Farm., 2008; 57, 221–224

SUMMARY Effect of montelukast on the treatment of asthma bronchiale in pediatric patients with perennial allergic rhinitis Antileukotrienes represent a group of medicaments used in the treatment of bronchial asthma and allergic rhinitis. Montelukast is a drug belonging to the group of medicaments blocking leukotriene receptors (Cys-LT 1 receptor). It is a specific leukotriene receptor antagonist with strong anti-inflammatory effects designed for oral administration. The study monitors the effectiveness and safety of the treatment with montelukast, administered once a day in the evening in 5mg dose, over a 4-month period, to a group of children with the diagnosis of mild persistent bronchial asthma with deterioration of problems after exercise and with perennial allergic rhinitis. The results of the study demonstrate significant positive effects of the preparation used. A significant improvement of FEV1 and PEF values was registered, as well as a statistically significant remission of both day and nocturnal symptoms of the disease and significantly lower consumption of short-acting β2-sympathomimetics. No adverse effects were observed. Key words: antileukotrienes – montelukast – bronchial asthma – allergic rhinitis Čes. slov. Farm., 2008; 57, 221–224

Má

Adresa pro korespondenci: MUDr. PharmDr. Lenka Bartošíková, Ph.D. Ústav fyziologie, Lékařská fakulta, Univerzita Palackého v Olomouci Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc e-mail: [email protected]

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

221

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 222

Úvod Antileukotrieny představují novou skupinu léků, která se uplatňuje v léčbě průduškového astmatu. Jejich terapeutický efekt spočívá buď v blokádě syntézy leukotrienů, nebo v blokádě receptorů pro leukotrieny. Významný je receptor Cys-LT1 pro tzv. „cysteinyl leukotrieny“ (LTC4, LTD4, LTE4), který je lokalizován na buňkách hladkého svalstva, na eozinofilech a na dalších buňkách. Leukotrieny se uplatňují v časné alergické reakci jako velmi účinné bronchokonstrikční agens, ale i v pozdní alergické reakci, neboť mají chemotaktickou aktivitu vůči eozinofilům, působí i na proliferaci buněk hladkého svalstva, epiteliálních buněk a fibroblastů. Antileukotrieny jsou indikovány v preventivní léčbě astmatu perzistujícího lehkého, středně těžkého i těžkého. Jsou přínosem zejména v léčbě aspirin-senzitivního astmatu, byl také prokázán významný efekt v prevenci pozátěžového bronchospazmu 1). Jedním ze skupiny léků blokujících cysteinyl-leukotrienový receptor je montelukast. Jde o specifického antagonistu leukotrienových receptorů se silným protizánětlivým účinkem 2). Montelukast je podáván perorálně, 1× denně, je celkem jedno, jestli před nebo po jídle, jeho efekt trvá 24 hodin a nebyly zatím popsány vedlejší účinky. Z těchto důvodů je vhodný zvláště pro pacienty dětského věku, pro jejich lepší compliance. Další výhodou je, že u dlouhodobé léčby antileukotrieny obecně nebyl pozorován vznik tolerance a jejich účinnost ani po dlouhodobém podávání neklesá 3, 4). V poslední době se diskutuje možný efekt antagonistů cysteinyl-leukotrienových receptorů v terapii sezonní a celoroční alergické rýmy u pacientů s chronickým astma bronchiale 5). Ukazuje se, že cysteinyl-leukotrienové receptory lokalizované v nazální mukóze, hrají důležitou roli v patogenezi alergické rýmy. Cysteinyl-leukotrienoví antagonisté (např. montelukast) zmírňují její příznaky po aplikaci. Místem jejich účinku jsou především cévní stěna, infiltrované leukocyty, jako žírné buňky, eosinofily a makrofágy 6). Cílem studie bylo získat a vyhodnotit informace o účinnosti přidání montelukastu ke stávající léčbě astmatických pacientů s celoroční alergickou rýmou a zároveň u jedinců s nedostatečnou kontrolou denních a nočních symptomů onemocnění.

POKUSNÁ âÁST

Metodika Montelukast byl podáván 1× denně večer v dávce 5 mg, po dobu 3 měsíců, u souboru 30 dětí s diagnózou lehké perzistující astma bronchiale s akcentací potíží po zátěži a s celoroční alergickou rýmou. Průměrný věk souboru byl 10,67 ± 2,38 roku. Byly sledovány hodnoty plicních funkcí – jednovteřinové usilovné výdechové kapacity (FEV 1) a vrcholové výdechové rychlosti (PEF), změny ve výskytu denních (tíže na hrudi, kašel, pískoty, dušnost) a nočních (probuzení, kašel, pískoty,

222

dušnost) symptomů onemocnění a dále údaje o nutnosti použití záchranné medikace bronchodilatancii s rychlým nástupem účinku (RABA). Rovněž byl sledován případný výskyt nežádoucích účinků po aplikaci montelukastu. Pro zpracování dat jsme využili tabulkový procesor Microsoft Excel, statistické zhodnocení jsme provedli párovým t-testem, hladiny významnosti p < 0,05 byly hodnoceny jako statisticky významné.

V¯SLEDKY

Výsledky studie jsou prezentovány v tabulkách 1, 2 a 3 a ukazují na významný pozitivní efekt podávaného preparátu. Zaznamenali jsme signifikantní zlepšení hodnot FEV1 i PEF. U parametru FEV1 se signifikantně zvýšila (p ≤ 0,05), a to o 21,5 %, podobně jako PEF, o 19,7 % oproti vstupním hodnotám. Výskyt denních i nočních symptomů onemocnění ((p ≤ 0,01) u všech sledovaných ukazatelů významně poklesl, a to prakticky na nulovou hodnotu. Výjimkou byl sledovaný denní symptom kašel, který se objevoval u 5 pacientů i po 3 měsících léčby. Signifikantně (p ≤ 0,01) se snížila spotřeba krátkodobě působících β2-sympatomimetik a celkově se zlepšila kvalita života dětských astmatiků. U žádného pacienta ze sledovaného souboru nebyl zaznamenán výskyt nežádoucích účinků.

DISKUZE

Astma bronchiale se vyskytuje ve všech zemích světa bez ohledu na stupeň jejich rozvoje. Prevalence astmatu, zvláště mezi dětmi, za posledních 20 let vzrůstá. Odhaduje se, že v současné době trpí astmatem 300 milionů obyvatel naší planety. Astma je častějším onemocněním v zemích více ekonomicky rozvinutých. Definice nemoci úzce souvisí s její patofyziologií. Astma je, bez ohledu na jeho tíži, chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Zánět je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, obstrukcí a příznaky 7–10). Astma je nemoc s variabilními projevy, tíží i průběhem, a to jak interindividuálně, tak v průběhu času i intraindividuálně. V současné době jde o nevyléčitelné onemocnění, ale dobře léčitelné. Pouze u 5 % pacientů se setkáváme s označením astma obtížně léčitelné 11). Hlavním cílem léčby je dostat astma pod plnou kontrolu. Základními články řetězce úspěšného zvládnutí astmatu jsou správná a včasná diagnóza včetně správného určení tíže astmatu, včasná a účinná léčba a její nepřetržité monitorování, nefarmakologická prevence a v neposlední řadě správná compliance a zvláště u dětských a adolescentních pacientů adherence. Toto závisí na ochotě pacientů řídit se instrukcemi lékařů a na dodrČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 223

Tab. 1. Změny hodnot plicních funkcí FEV1 a PEF Sledovaná funkce

vstupní hodnota ± SD

po 3 měsících terapie ± SD

1,91 ± 0,49 4,27 ± 0,94

2,32 ± 0,62 * 5,11 ± 1,10 *

FEV1 (l) PEF (l/s) * p ≤ 0,05 vstupní hodnota vs. po 3 měsících terapie

Tab 2. Změny ve výskytu denních a nočních symptomů onemocnění Denní symptomy (počet dnů v týdnu)

vstupní hodnota ± SD

po 3 měsících terapie ± SD

tíže na hrudi kašel pískoty dušnost Noční symptomy (počet dnů v týdnu) probuzení kašel pískoty dušnost

2,47 ± 0,52 3,27 ± 0,59 2,60 ± 0,51 2,73 ± 0,46

0,00 ± 0,00** 0,33 ± 0,49** 0,00 ± 0,00** 0,00 ± 0,00**

0,93 ± 0,26 1,00 ± 0,00 1,00 ± 0,00 1,00 ± 0,00

0,00 ± 0,00** 0,00 ± 0,00** 0,00 ± 0,00** 0,00 ± 0,00**

** p ≤ 0,01 vstupní hodnota vs. po 3 měsících terapie Tab. 3. Změny v použití záchranné medikace RABA Sledovaná medikace

vstupní hodnota ± SD

po 3 měsících terapie ± SD

2,73 ± 0,46 2,73 ± 0,46

0,00 ± 0,00** 0,00 ± 0,00**

RABA (počet dnů v týdnu) RABA (celkový počet dávek) ** p ≤ 0,01 vstupní hodnota vs. po 3 měsících terapie

žování léčebného plánu. Horší adherence bývá právě u lehkých forem astmatu 12), adherenci zhoršují i složitá schémata podávání léčiv – týká se to především frekventního dávkování, používání několika inhalačních systémů. Adherenci dále zhoršují obavy z nežádoucích účinků léků, zapomnětlivost či špatná komunikace mezi lékařem, pacientem a jeho rodinou 13). Především u dětského astmatu se vyžaduje časné nasazení preventivní léčby zánětu dolních cest dýchacích, aby se předešlo poškození plic a udržela se v průběhu času jejich optimální funkce. Hlavními představiteli preventivních antiastmatik, která jsou indikována již od lehké formy perzistujícího astmatu a celosvětově nejužívanější chronickou preventivní léčbou, jsou inhalační kortikosteroidy 10, 11, 14). Nadějnou skupinou pro preventivní léčbu lehké perzistující formy astmatu s výraznou akcentací potíží po zátěži se staly antileukotrieny, rovněž i pro terapii středně těžké perzistující formy astma bronchiale v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy, kdy současná aplikace antileukotrienů umožňuje snížit dávky inhalačních kortikosteroidů. Klinických úspěchů v terapii bylo zatím dosaženo hlavně s antagonisty Cys-LT receptorů. Motelukast, jako hlavní představitel této skupiny, splňuje většinu požadavků na „ideální lék“, které v rámci terapie zlepšují jak complianci pacienta, tak, především u pacientů dětských, adherenci. ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Montelukast v naší studii způsobil signifikantní zlepšení hodnot FEV1 i PEF, statisticky významně poklesl výskyt sledovaných denních i nočních symptomů onemocnění. Rovněž se zmenšila potřeba inhalovat krátkodobě působící ß2-sympatomimetika. Nástup účinku montelukastu byl rychlý, léčebný efekt se projevil již 3. den od podání první dávky a léčebné působení přetrvávalo po celou dobu terapie. Montelukast byl dětskými pacienty všeobecně dobře snášen, u žádného z pacientů se nevyskytly nežádoucí účinky. To nás opravňuje tvrdit, že preventivní léčba montelukastem je bezpečná a má příznivé klinické výsledky. Shiraski 6) ve své studii označuje antagonisty Cys-LT receptorů za nadějné léky, a to především u pacientů s alergickou rýmou. Když uvážíme, že existuje mnoho astmatických pacientů, u nichž se setkáváme zároveň se všemi příznaky celoroční alergické rýmy, montelukast by mohl být lékem volby, a to především u pacientů s lehkým perzistujícím astma bronchiale. Nayak a Langdon 15) ve své práci porovnali výsledky několika provedených studií, kdy byl hodnocen efekt montelukastu v léčbě sezonní nebo celoroční alergické rýmy u pacientů s nebo bez astma bronchiale. Zásadním výsledkem bylo zjištění, že u pacientů léčených montelukastem došlo k většímu zlepšení symptomů celoroční či sezonní rýmy než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledek léčby montelukastem byl srovnatelný

223

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 224

s loratadinem, jeho efekt je však nižší než efekt intranazálně aplikovaného fluticason propionátu. U pacientů s astma bronchiale s komorbiditou alergická rýma vedla terapie montelukastem k signigikantnímu zlepšení v porovnání s placebem. Montelukast byl pacienty velmi dobře snášen a má vynikající léčebný profil Celoroční alergická rýma je často provázena poruchami spánku, může vést k somnolenci a únavě v průběhu dne. Studie Santose 16) sledovala vliv podávání montelukastu na redukci nazální kongesce a poruch bdělosti ve srovnání s placebem. Léčba montelukastem vedla u jím léčených pacientů k signifikantnímu poklesu denní somnolence a poruch bdělosti. Ve svém review se Nayak 17) komplexně zabývá zhodnocením léčby montelukastem. Poukazuje na to, že montelukast je efektivním a velmi dobře tolerovaným lékem pro léčbu astma bronchiale a alergické rýmy, a to nejen u dětí, ale i u dospělých pacientů. Horní a dolní cesty dýchací totiž vykazují podobnou zánětlivou odpověď na provokaci alergenem. Výsledky mnoha klinických studií, které jsou shrnuty v jeho práci, ukazují na velmi dobrý efekt léčby montelukastem, a to nejen u pacientů s astma bronchiale, alergickou rýmou, ale i s jiným onemocněním.

ZÁVùR

Cílený zásah antagonisty leukotrienových receptorů má své přednosti, a to je specifické ovlivnění bronchokonstrikční a vazokonstrikční účinnosti leukotrienů, k níž se přidává i podpůrný protizánětlivý účinek. Novou oblastí výzkumu bude jistě snaha o rozšíření jejich indi-

kací o další atopické formy onemocnění, jako jsou ekzém a chronická kopřivka, ale i u nealergických stavů – např. u revmatoidní artritidy.

LITERATURA

1. Turzíková, J., Fuchs, M., Špičák, V.: Alergie, 2000; 2, 18–21. 2. Bartošíková, L., Fráňa, L., Nečas, J., Fráňa, P.: Klin. Imunol. Alergol, 2000; 3, 24–30. 3. Weiss, T. F., Chervinskyi, P., Dockhorn, R. J. et al.: Arch. Intern. Med. 1998; 158, 1213–1220. 4. Leff, J. A., Busse, W. W., Pearlman, D. et al.: N. Engl. J. Med., 1998; 339, 147–152. 5. Busse, W. W., Casale, T. B., Dykewicz, M. S. et al.: Ann. Allergy Astma Immunol., 2006; 96, 60–68. 6. Shirasaki, H.: Exp. Opin. Ther. Targets, 2008; 12, 415–423. 7. Global strategy for astma management and prevention. Global initiative for astma. NHL-BI/WHO. NIH Publication No. 02-3659, 2002. 8. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Eds. Špičák, V., Kašák, V., Pohunek, P. Jalna ČIPA: 2003; 200. 9. GINA Workshop Report – updated November 2003, . 10. Pocket Guide for Astma Management and Prevention – updated November 2003, . 11. Kašák, V., Pohunek, P.: Remedia, 2004; 14, 419–423. 12. Coults, J. A. P., Gibbon, N. A., Paton, J. Y.: Arch. Dis. Child., 1992; 67, 332–333. 13. Chapman, K. R., Walker, L., Clulely, S., Fabri, L.: Respir. Med., 2000; 94, 2–9. 14. Barnes, P. J.: Respir. Med., 2002; 96 (Suppl. A), S9–S15. 15. Nayak, A., Langdon, R. B.: Drugs, 2007; 67, 887–901. 16. Santos, C. B., Hanks, C., McCann, J. et al.: Allergy Astma. Proc., 2008; 29, 140–145. 17. Nayak, A.: Exp.Opin. Pharmacother., 2004; 5, 679–686.

Abstrakta z akcí ČFS v časopisu Česká a slovenská farmacie Redakce časopisu Česká a slovenská farmacie nabízí možnost zveřejňovat limitované množství abstrakt z odborných akcí pořádaných Českou farmaceutickou společností, například sympozií, seminářů, pracovních dnů apod. Jednotlivá abstrakta (písmo Courier New, velikost 12, řádkování 2), by neměla přesáhnout 1 rukopisnou stranu formátu A4. Počet abstrakt předem dohodnou předsedové příslušných sekcí, které akci pořádají, případně osoby zodpovědné za akci s redakcí časopisu, která poskytne i bližší informace. Lze zveřejnit rovněž na internetových stránkách ČFS (www.cfs-cls.cz) Kontakt: doc. RNDr. Pavel Komárek, PhD., vedoucí redaktor, Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv IPVZ 100 05 Praha 10, Ruská 85, e-mail: [email protected], tel.: 271 019 278

224

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 225

Vliv demografických faktorů na spotřebu léčiv v České republice PRÁZNOVCOVÁ L. Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta Hradec Králové, Katedra klinické a sociální farmacie Došlo: 13. srpna 2008 / Přijato: 2. září 2008

SOUHRN Vliv demografických faktorů na spotřebu léčiv v České republice Analytická studie se zabývá dynamikou růstu spotřeby léčiv v letech 1995–2005. V tomto období činil průměrný roční přírůstek výdajů na léčiva 367 Kč na 1 obyvatele, tempo růstu výdajů bylo rychlejší v porovnání s růstem celkových výdajů na zdravotnictví. Růst byl způsoben především růstem průměrných cen jednoho balení. Analýza ukázala, že spotřeba léčiv je statisticky významně rozdílná mezi jednotlivými věkovými skupinami. Spotřeba léčiv ve finančním vyjádření ve věkových skupinách nad 60 let je téměř osmkrát vyšší v porovnání se spotřebou ve věkových skupinách mladších dvaceti let. Podobně je tomu i u ostatních segmentů zdravotní péče (ambulantní péče, péče lůžková). Domácnosti důchodců v roce 2005 vydaly ze soukromých zdrojů na léčiva o 80 % více peněžních prostředků v porovnání s ostatními sociálními skupinami. Při tvorbě lékové politiky a úhradových systémů léčiv hrazených z veřejných zdrojů by mělo být přihlíženo k sociálním důsledkům, které budou vyvolány jednotlivými regulačními opatřeními v jednotlivých populačních skupinách, zejména ve skupině obyvatel poprodukčního věku. Klíčová slova: výdaje na léčiva – prognóza – věkové skupiny – soukromé výdaje Čes. slov. Farm., 2008; 57, 225–225

SUMMARY Impact of demographic factors on consumption of pharmaceuticals in the Czech Republic The present analytical study examines the dynamic increase in the consumption of pharmaceuticals in the years 1995–2005. In this period, the average annual increase in expenses for pharmaceuticals was 367 crowns per 1 inhabitant, the rate of expenditure being more dynamic in comparison with total health expenditures. The increase resulted from the increase in the average price of one packet. The analysis revealed statistically significant differences between individual age group. The consumption of pharmaceuticals in financial representation in the age group over 60 years is more than 8 times higher in comparison with the consumption in the age group younger than 20 years. The situation is similar in the other segments of health care (outpatient care, inpatient care). In 2005, the expenses from private resources of the households of pensioners were by more than 80% higher in comparison with other social groups. The rules of drug policy and the determination of prices of pharmaceuticals reimbursed from public resources should take account of the social consequences resulting from individual regulatory measures for individual groups of the population, in particular for the group of the population of the post-productive age. Key words: pharmaceutical expenditures – prognosis – age group – private resources Čes. slov. Farm., 2008; 57, 225–225

Úvod Výdaje na léčiva tvoří významnou součást výdajů na zdravotní péči a jejich dynamika růstu je ve většině eko-

Má

nomicky vyspělých zemí v posledních deseti letech rychlejší, než je tempo výdajů na zdravotní péči. Tak například, jestliže ve společenství zemí pro ekonomickou spolupráci – OECD v období let 1998–2003 průměrný růst

Adresa pro korespondenci: PharmDr. Lenka Práznovcová, Ph.D. Katedra klinické a sociální farmacie FaF UK Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové e-mail: [email protected]

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

225

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 226

celkových výdajů činil 4,8 %, růst výdajů na léčiva dosáhl průměrného tempa 6,1 %. Česká republika byla určitou výjimkou, neboť růst výdajů na léčiva činil za toto období jen 4,1 %, zatímco růst celkových výdajů na zdravotnictví vykázal růst 5,4 % 1). Mezi odborníky je obecně známé, že všechny ekonomicky rozvinuté země zavedly v rámci národních lékových politik různé formy regulace spotřeby léčiv. Regulační opatření jsou v různé míře zaměřena na spotřebitele zdravotní péče, poskytovatele péče, producenty a distributory léčiv. Používané metody regulace v zemích Evropské unie jsou popsány v publikacích vydávaných agenturou European Observatory on Health Systems and Policies Series 2, 3). Z analytických studií vyplývá, že řada regulačních opatření realizovaných v minulosti v některých zemích přinesla jen krátkodobý efekt v ovlivnění spotřeby léčiv, případně měla nepříznivé důsledky na některé sociální skupiny obyvatel. V rámci analytických studií prováděných ve Švédsku a v některých dalších zemích se rovněž prokázalo, že spotřeba léčiv je vedle mnoha jiných faktorů ovlivňována také demografickou strukturou obyvatel, především zastoupením jednotlivých věkových skupin v určité populaci 4). Toto zjištění je logické. Nemocnost (a také úmrtnost) je statistickou funkcí věku. Od určitého věkového období stoupá prevalence výskytu zejména závažných, život

ních jednotkách. Výsledky studie mohou sloužit jako jeden z informačních zdrojů pro tvorbu lékové politiky státu a pro prognostické účely. Metodika studie vychází z analýzy empirických dat a metod matematického modelování. Analytické práce se opírají o tyto informační zdroje: Analýza zdravotnických účtů ČR 5), databáze OECD – Health Data 2005 6), Ekonomické informace ve zdravotnictví 7), Zdravotnictví jako součást národní ekonomiky 8).

V¯SLEDKY A DISKUZE

Základní trendy výdajů na léky vyjádřené v přepočtu na 1 obyvatele jsou uvedeny v tabulce 1. Z údajů je zřejmé, že v období let 1995–2005 se celkové výdaje na zdravotnictví zvýšily přibližně o 106 %, výdaje na léčiva za toto období se zvýšily více než o 154 %. Tento růst byl způsoben převážně růstem cen léčiv v důsledku zavádění nových léčivých přípravků na farmaceutický trh České republiky. Za uvedené období se cena 1 balení zvýšila téměř o 127 %, v období let 2000–2005 o 51,2 %. Jen za období let 2000–2005 se

Tab. 1. Dynamika výdajů na zdravotnictví a léčiva v České republice v letech 1995–2005 (Kč na 1 obyvatele) Rok

výdaje celkem

z toho veřejné

výdaje na léčiva

výdaje celkem

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

9 938,0 10 949,0 11 710,0 12 815,0 13 269,0 14 085,0 15 909,0 16 957,0 18 556,0 19 408,0 20 454,0

9 032,0 9 927,0 10 582,0 11 585,0 12 006,0 12 748,0 14 298,0 15 103,0 16 499,0 17 212,0 18 149,0

2 482,0 2 732,0 2 917,0 3 236,0 3 544,0 3 737,0 4 300,0 4 709,0 5 118,0 5 471,0 6 309,0

100,0 110,2 117,8 128,9 133,5 141,7 160,1 170,6 186,7 195,3 205,8

Bázický index: r. 1995 = 100 výdaje veřejné výdaje na léčiva 100,0 109,9 117,2 128,3 132,9 141,1 158,3 167,2 182,7 190,6 200,9

100,0 110,1 117,5 130,4 142,8 150,6 173,2 189,7 206,2 220,4 254,2

Pramen dat: Ekonomické informace ve zdravotnictví 2005, ÚZIS ČR 2006, s. 44, 57, vlastní výpočet

ohrožujících chorob, stoupá potřeba i spotřeba zdravotní péče, a to včetně spotřeby léčiv. V této práci je učiněn pokus charakterizovat základní kvantitativní vztahy mezi věkovou strukturou populace obyvatel ČR a náklady na zdravotní péči.

POKUSNÁ âÁST

Cílem této analytické studie je kvantitativně popsat vliv základních demografických faktorů (pohlaví, věk) na spotřebu léčiv v České republice vyjádřenou v peněž-

226

celková spotřeba léčiv ve finančním vyjádření zvýšila o 68,2 % a v roce 2005 dosáhla objemu 34,6 miliard Kč, z toho 55 % celkového objemu činily léky vydané na předpis; 58 % finančního objemu distribuovaných léčivých přípravků bylo hrazeno z fondu veřejného zdravotního pojištění. V roce 2005 z celkově distribuovaných léčivých přípravků podle počtu balení připadalo 40,6 % na léčiva vyrobená v tuzemsku, 11,1 % na léčivé prostředky ze Slovenské republiky a 48,3 % léčiv importovaných z ostatních zemí 7, 8). Pokud jde o spotřebu léčiv vyjádřenou v mezinárodních dolarech (v paritě kupní síly), údaje svědčí o tom, že nižší spotřebu v evropských zemích sdružených v EU, ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 227

případně v OECD má pouze Dánsko. V roce 2003 byla spotřeba léčivých přípravků na 1 obyvatele vyšší na Slovensku o 5 %, v Řecku o 13 %, v Nizozemsku o 20 %, ve Švýcarsku o 40 %, v Německu o 41 % a ve Francii dokonce o 113 % 7, 8). Dynamika vývoje výdajů na zdravotnictví a na léčivé prostředky se dá pro nejbližší tři roky vyjádřit pomocí těchto matematických modelů: výdaje na zdravotnictví (1 obyvatel v Kč) = (8 484 + 1 072*ti) ± 315 výdaje na léčiva (1 obyvatel v Kč) = (1847 + 367*ti) ± 164 Ve vzorcích ti vyjadřuje číselný kód pro jednotlivé roky; t1 = 1995, t2 = 1996, t3 = 1997 atp. Dosazením příslušných kódů odpovídajících jednotlivým rokům do výrazu v závorce můžeme stanovit odhad budoucích výdajů na zdravotnictví a léčiva (na 1 obyva-

Z údajů tabulky 2 je zřejmé, že spotřeba jednotlivých součástí zdravotní péče velmi významně závisí na věku, z menší části také na pohlaví. V průměru muži mají vyšší spotřebu lůžkové péče o 3 %, zatímco ženy spotřebovávají více ambulantní péče přibližně o 18 % a léčiv o 26 %. Tento vztah neplatí jen pro hodnoty uvedeného roku 2003, ale obecně pro všechny roky od roku 2000. Jak bylo již uvedeno v úvodu tohoto článku, podobné vztahy byly zjištěny i v analytických studiích jiných evropských zemí. Nejnižší spotřeba léčiv v populaci mužů i žen je ve věkové skupině 20–24 let, v této věkové skupině je logicky nejnižší i spotřeba ambulantní a lůžkové péče. Od 30 let začíná spotřeba hlavních segmentů péče růst, a to přibližně lineárně, od 40 let zrychleným tempem. Vrcholu dosahuje spotřeba léčiv ve věkových skupinách 70–79 v populaci mužů i žen. Tato skutečnost souvisí s tím, že v těchto skupinách je nejvyšší prevalence závažných, život ohrožujících chorob, především nemocí oběhového systému a zhoubných

Tab. 2. Spotřeba hlavních segmentů zdravotní péče podle pohlaví a věku v České republice v roce 2003 Lůžková péče

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85+ průměr

muži

ženy

5675 1598 1378 1439 1473 1474 1642 2038 2554 3520 5048 7004 8399 11 275 14 158 17 099 17 390 14 118 4376

4703 1326 1130 1549 1758 2412 2232 1991 2224 2961 3573 4213 5398 7493 10 522 13 258 16 246 19 455 4249

Ambulantní péče muži ženy 3135 2688 2573 2111 17 200 1957 2096 2332 2619 3203 4113 5074 5630 6646 7467 7798 7517 4636 3401

Léčiva a PZT

2907 2409 2591 2678 2754 3393 3526 3460 3630 4182 4652 5030 5376 5890 6235 6194 5588 4094 4024

muži

ženy

1206 1358 1470 1301 1159 1300 1488 1728 2159 2930 4188 5854 7305 8689 9579 9861 9565 6528 3247

1064 1245 1437 1467 1474 1921 2169 2406 2810 3834 5176 6435 7503 8592 9388 9384 9315 8312 4078

Pramen dat: Ekonomické informace ve zdravotnictví 2005, ÚZIS ČR 2006, s. 44, 57, vlastní výpočet

tele v Kč). Čísla uvedená za znaménky ± udávají tzv. přípustnou chybu odhadu pro pravděpodobnost 0,95. Příklad: Chceme-li odhadnout výši výdajů na léčiva na rok 2007 v přepočtu na 1 obyvatele ČR, dostáváme: 1847 + 367*13 = 6 618 ± 164. Výdaje se tedy budou s pravděpodobností 0,95 pohybovat v rámci intervalu 6454 až 6782 Kč. Samozřejmě, že to platí za podmínky, že nedojde k výrazným změnám v hladině cen léčiv a ke změnám preskripční praxe. Výše odvozené modely mohou být v praxi použity k aproximaci budoucích výdajů na zdravotní péči a léčiva, nedávají však dostatek informací pro tvorbu lékové politiky a důsledků různých regulačních opatření na jednotlivé populační skupiny. Pro tento účel je žádoucí poznat potřebu (spotřebu) léčiv v jednotlivých demografických a sociálních skupinách. Takové údaje přinášejí tabulky 2 a 3. ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Tab. 3. Výsledky analýzy rozptylu spotřeby léčiv podle pohlaví a věku v České republice v roce 2003 (vlastní výpočet z údajů pramene u tabulky 2)

0–19 20–39 40–59 60–79 80+ Testové kritérium F:

Muži

Ženy

1334 1419 3783 8859 8047

1303 1993 4564 8717 8814

107,26

69,87

p = 0,005

227

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 228

Tab. 4. Soukromá peněžní vydání na léčiva a zdravotní prostředky na 1 obyvatele Domácnosti

zaměstnanců

rok

2000 2001 2002 2003 2004 2005 zemědělců 2000 2001 2002 2003 2004 2005 samostatně činných osob 2000 2001 2002 2003 2004 2005 důchodců 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Kč

804 951 985 1145 1154 1249 700 687 778 946 1005 1135 880 939 924 1089 1167 1132 1474 1644 1847 1936 2177 2282

index 2000 = 100 100,0 118,3 122,5 142,4 143,5 156,3 100,0 98,10 111,1 135,1 143,6 162,1 100,0 106,7 105,0 123,8 132,6 140,0 100,0 111,5 125,3 131,3 147,7 154,8

Pramen dat: Ekonomické informace ve zdravotnictví 2005, ÚZIS ČR 2006, s. 44, 57, vlastní výpočet

nádorů a rovněž nejvyšší spotřeba ambulantní i lůžkové péče. V těchto věkových skupinách je vysoká také polymorbidita. Dodejme jen, že spotřeba léčiv v populaci mužů ve věku 75–79 let je téměř devětkrát vyšší v porovnání se spotřebou ve věkové skupině 20–24 let. Podobný vztah se týká i populace žen. Je samozřejmé, že tento vztah má své důsledky ekonomické a sociální. Řada evropských zemí proto ve svých regulačních schématech hrazení léčiv z veřejných zdrojů implementuje různé nástroje, které mají za cíl snížit důsledky spoluúčasti obyvatel na úhradách léčiv pro občany v poproduktivním věku 2). Pokud jde o situaci v České republice, vypovídá o ekonomické zátěži různých sociálních skupin peněžními výdaji za léčiva tabulka 4. Z údajů tabulky 4 zjistíme, že v přepočtu na 1 obyvatele rodiny důchodců vydaly za rok 2005 v přepočtu na 1 člena rodiny o 83 % více v porovnání s rodinami zaměstnanců, o 101 % více proti rodinám zemědělců a o 85 % více proti rodinám samostatně činných osob. Vzhledem k tomu, že rodiny domácností důchodců mají v přepočtu na 1 osobu nejnižší příjem v porovnání s ostatními skupinami domácností, je logické, že podíl výdajů na léčiva je v této sociální skupině nejvyšší. Vzhledem k tomu, že ve většině průmyslově vyspělých zemí se obyvatelé různou mírou podílejí na úhradách léčiv, je třeba myslet při tvorbě úhradových schémat, aby nebyla snížena dostupnost především životně důležitých léčiv pro některé skupiny obyvatel. Způsoby řešení tohoto problému v zahraničí jsou popsány v dostupné literatuře 8).

228

ZÁVùR

Průměrný roční růst celkových výdajů na zdravotnictví v období let 1995–2001 činil 1072 Kč, z toho průměrný růst výdajů na léčiva dosáhl hodnoty 367 Kč na 1 obyvatele, tj. 35 %. Tempo růstu výdajů na léčiva bylo rychlejší v porovnání s růstem celkových výdajů na zdravotnictví, i s růstem HDP/1 obyvatele. V porovnání se zeměmi bývalé EU 15 je spotřeba léčiv v České republice v přepočtu na 1 obyvatele vyjádřená v paritě kupní síly nižší, s výjimkou Dánska. Spotřeba léčiv je v České republice, podobně jako v ostatních průmyslově vyspělých zemích, výrazně ovlivněna věkovou strukturou obyvatel. Spotřeba léčiv ve finančním vyjádření je ve věkové skupině mužů ve věku 60 let a starších v průměru téměř osmkrát vyšší v porovnání s populací mužů mladších 20 let, pro populaci žen a stejné věkové skupiny je tento poměr 7 : 1. Podíl soukromých výdajů na léčiva (doplatky, volně prodejné léky) je nejvyšší v sociální skupině důchodců; v roce 2005 činil podle statistiky rodinných účtů 2282 Kč na 1 člena domácnosti, to je v porovnání s ostatními sociálními skupinami o 80 % více. Při tvorbě lékové politiky státu a uskutečnění různých regulačních nástrojů orientovaných na ovlivnění spotřeby léčiv, by měl brán v úvahu i důsledek uskutečnění jednotlivých regulačních nástrojů na jednotlivé populační skupiny, zejména populaci osob v poprodukčním věku. V mnoha evropských zemích je tento aspekt lékové politiky zahrnut v systému úhrad.

LITERATURA

1. Annual growth in drug expenditure and in total health expenditure, 1998 to 2003. OECD Health Data 2005, June 05. 2. Mossalios, E., Mrazek, E., Walley, T. (ed.): Regulation pharmaceuticals in Europe: Striving for efficiency, equity and quality. Berkshire, England Open University Press, 2004. 3. Kanavos, P.: European pharmaceutical policy and implication for current member states and candidates countries. In Health policy and European Union enlargement (ed. McKee, M., McLehose, L., Nolte, E.) Berkshire, England Open University Press, 2004, 240–264. 4. Analýza zdravotnických účtů ČR. Český statistický úřad 2005. 5. OECD Health Data 2004, June 05. A Comparative analysis of 30 Countries. CD ROM. Ekonomické informace ve zdravotnictví 2005–2006. Praha, ÚZIS ČR, 2006. 6. Zdravotnictví jako součást národní ekonomiky 2005–2006. Praha, ÚZIS ČR, 2008. 7. Práznovcová, L., Strnad, L.: Zdraví, zdravotnictví a léková politika v ČR a v zemích EU. Praha, Maxdorf, 2005. 8. Freemantle, N., Bloor, K.: Lessons from international experience in controlling pharmaceutical expenditure.I.: influecing patients. BMJ, 1996, 312; 1469–1471. ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 229

PŘEHLEDY A ODBORNÁ SDĚLENÍ Léčivé přípravky v pražských lékárnách koncem 16. století DRÁBEK P. Došlo: 7. července 2008 / Přijato: 4. srpna 2008 SOUHRN Léčivé přípravky v pražských lékárnách koncem 16. století Článek porovnává obsah sazby léčiv z roku 1592 se dvěma soupisy léčiv z roku 1585 a zaměřuje se na léčivé a galenické přípravky. Sazbu připravil lékař a profesor Adam Zalužanský ze Zalužan a oba soupisy zachycují pozůstalost po zemřelých pražských lékárnících. Z porovnání těchto pramenů vyplývá, že ve dvou lékárnách bylo k dispozici nejméně 350 druhů léčivých přípravků (bez destilovaných vod). Překvapující je, že pouze jedna třetina z nich byla shodně nalezena v obou lékárnách. Sazba, která uvádí jen vybrané položky, obsahuje 85 druhů léčivých přípravků. Článek též přihlíží k obsahu dvou soudobých lékopisů, tj. norimberského Dispensatorium Valerii Cordi a augsburského Pharmacopoea Augustana, podle nichž se při přípravě léčiv nejčastěji postupovalo. Klíčová slova: lékárnický řád – soupisy léků – Zalužanský ze Zalužan – Dispensatorium Valerii Cordi – Pharmacopoea Augustana Čes. slov. Farm., 2008; 57, 229–233 SUMMARY Medicinal preparations in Prague pharmacies at the end of the 16th century The paper compares the contents of a rates list of drugs of 1592 with two drug inventories of 1585, focusing on medicinal and galenical preparations. The list was made by the physician Professor Adam Zalužanský of Zalužany, and the two inventories record the estates of deceased Prague pharmacists. The comparisons reveal that at least 350 sorts of medicinal preparations were available in the two pharmacies (without distilled liquids). It is surprising that only one third of them was kept in both pharmacies. The rates list, which includes only selected items, contains 85 sorts of medicinal preparations. The paper takes also account of two period pharmacopoeias, Dispensatorium Valerii Cordi of Nürnberg and Pharmacopoea Augustana of Augsburg, which were the most commonly used ones. Key words: regulations for pharmacies – inventories of drugs – Adam Zalužanský of Zalužany – Dispensatorium Valerii Cordi – Pharmacopoea Augustana Čes. slov. Farm., 2008; 57, 229–233

V českých zemích bylo koncem 16. století téměř padesát lékáren, z toho asi pět v Praze. Lékárna v Karlově koleji patřila lékaři a profesorovi pražské akademie Adamovi Zalužanskému ze Zalužan (asi 1555–1613). Ten byl zároveň inspektorem staropražských lékáren a v roce 1592 vydal Řád apatekařský, kterýž by při prodaji všelijakých lékařství jak v těchto slav-

Má

ných městech Pražských, tak také i jiných v Království Českém držán a zachován býti měl 1). Úvodní články (v originálu „artikuly“) apatékářského řádu pojednávají podrobně o povinnostech lékárníků 2). Od dvacátého článku jsou uvedeny zásady přípravy a vydávání léků a také obecně tvorba jejich cen. Dvacátý osmý až třicátý osmý článek přinášejí komentované ceny

Adresa pro korespondenci: RNDr. Pavel Drábek Masarykova 895, 252 63 Roztoky

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

229

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 230

vybraných léčivých látek. Ve třicátém devátém článku jsou uvedena čtyři dispensatoria, podle nichž se má postupovat při přípravě léků. Mezi nimi jsou dva městské lékopisy: augsburský 3) (Pharmacopoea seu Medicamentarium pro Republica Augustana) a norimberský 4) (Dispensatorium Valerii Cordi), který vyšel roku 1546 a byl nejstarším úředním středoevropským lékopisem. Zbývající dvě dispensatoria (tj. Dynameron Mikuláše Myrepsa a Grabadin od Pseudo-Mesue) byla v tu dobu zastaralá, neboť pocházela ze 13., resp. 14. století a osvědčené předpisy byly z nich převzaty do výše uvedených městských lékopisů. Další dva články Zalužanského řádu se zabývají konkrétními pokyny při přípravě léků a poté následuje deset článků, v nichž jsou přípravky rozděleny podle lékových forem. Tam se podrobněji pojednává o jejich přípravě a cenách. Kromě léčivých přípravků připomněl Zalužanský také „lékařství Amuletum řečené, to jest kteréž jen zavěšené, nepatrnou mocí svou nemocem odporuje“. Metodika K přípravě tzv. skládaných a mnohotvárných lékařství se podle Zalužanského používalo „hření, pálení, chlazení, sušení, vypírání, mělení na prach, podsívání, rozpouštění, rozdělávání, cezení, presování, distillování, močení lékařství a vytahování z nich mízek a vodnatostí, aneb olejův“. Zalužanský důrazně varoval před přípravou léků v kovových nádobách, neboť měď a olovo obsažené v cínovém nádobí jsou škodlivé a jedovaté. Léčivé přípravky dělil na všeobecné (Universalia) a místní (Topica seu Localia). Mezi všeobecné řadil ty, které se používají pro celé tělo. Patřily tam léky přijímané ústy včetně těch, které se vdechují (např. kouř ze svíček a podobných přípravků k nakuřování). Ústy („pozřením“) se přijímaly pilulky, Trochisci aneb syrečky a konfekty (různé léky slazené medem, cukrem „aneb i jinak strojené“). Konfekty se podle skupenství dělily na: – tekuté: sirupy a julepy (roztoky cukru v aromatických vodách), přípravky z medu a rostlinných šťáv; – měkké (Confectio vel Electuarium molle), např. lektvary (Electuaria) a Conservae (tj. do cukru kladené mízky, kvítí nebo ovoce); – pevné (tvrdé, Confectio solida), např. morsulky(= sousta), některé tzv. syrečky a Species (skládaní prachové). Jako Localia označoval Zalužanský přípravky, které se obzvláště na „jeden toliko úd a díl těla vztahují“. Patřily k nim masti, stomatica („k ústům strojená“), bechica („k prsoum“), collyria („k očím“) a clysteres („k střevům“). Celkem je v řádu uvedeno jen 85 vybraných přípravků, které slouží jako příklady. Pozdější vydání sazby Zalužanského nejsou bohužel dostupná 1). Celkový počet tehdy v Praze používaných léčivých přípravků však můžeme odhadnout na několikanásobek. Podkladem pro to jsou nejenom tehdejší dispensatoria (např. vydání augsburského lékopisu 3) z roku 1580 obsahovalo asi 600, 2. vydání Cordova dispensatoria 4) z roku 1592 asi 680, kolínské dispensatorium 5) asi 300 a rukopis vídeňského 6) asi 400 přípravků; obě poslední však bez destilova-

230

ných vod) a sazby (např. sazba ze saského Annebergu 7) z roku 1563 obsahovala 420 přípravků), ale také dva inventáře pražských lékáren z roku 1585. První byl částí soupisu pozůstalosti po lékárníkovi Jakubu Růžkovi 8) (v dalším textu „Soupis A“), druhý byl z pozůstalosti po lékárníkovi Janu Šmeysarovi 9) („Soupis B“). Oba byli staroměstskými lékárníky a na soupisech jejich pozůstalostí se podíleli další pražští lékárníci. Přesto jsou v soupisech určité chyby v zařazení položek i v jejich názvech. Hotových léčivých přípravků, v tehdejší terminologii označovaných jako composita, je 220 v soupisu A a 249 v soupisu B. Některé jsou chybně zařazeny mezi suroviny. Celkem je to 350 přípravků, z nichž se 119 (tj. 34 %) v obou soupisech shoduje. Navíc ze soupisu A vyplývá, že lékárna ještě mívala v zásobě asi 70 druhů „pálených“, tj. destilovaných vod. Léčivé přípravky k perorálnímu podání Roztoky, odvary ani nálevy Zalužanský v sazbě neuvedl, i když je zřejmé, že se v lékárnách připravovaly. Např. annaberská sazba 7) uvádí v kapitole Aquae coctae tři položky, mj. A. hordei a A. mellis, které byly u nás označovány jako tyzana (též ptisana), resp. „mulsa“ (též picí med) 10). Destilovaných aneb pálených vod uvádí Zalužanský jmenovitě jen deset (fialková, hyzopová, jahodová, levandulová, liliová, lípová, rozmarýnová, růžová, šalvějová a šťovíková). První vydání Cordova dispenzatoria 4) vody neuvádí, druhé (1592) obsahuje 139 jednoduchých vod, tři složené a patnáct vod destilovaných s vínem. Ausgburský lékopis (1580) uvádí též 139 jednoduchých a dále čtyři složené vody. Mimo to uvádí v kapitole Decocta ještě pět vod, např. A. vitae (destilát z 27 drog a lihu), A. cum mercurio (roztok sublimátu) a A. caponis (destilát z uvařeného kohouta). Zalužanský k vodám poznamenává, že se mají pálit „in diplomate, to jest v nádobách dvojích (= dvojitých) a ne v kotlích aneb hrncích měděných“ a také že se mají každý měsíc prohlížet, zda se nekazí. Soupis A se ke konci zmiňuje o tom, že je „ve sklepě podzemním sedmdesáte džbánkův hliněných s vodami pálenými“. Jejich názvy však neuvádí. Soupis B „pálené vody“ vůbec neuvádí, patrně byly jako zkažené vylity. Octy zařadil Zalužanský do třicátého článku mezi rostlinné drogy. Uvedl jenom dva: ocet z mořské cibule (Acetum squilliticum) a růžový ocet (A. rosarum). K nim přiřadil též Vinum granatum, které přeložil jako „mízka granátová“. Ani tato galenika nejsou v soupisech podchycena. Na tomto místě je třeba připomenout, že Zalužanský českou lékárnickou terminologii teprve vytvářel, a proto je jeho české názvosloví tak nejednotné. Ani latinská terminologie nebyla v tu dobu jednotná a lišila se podle autorů. Ve 49. článku uvedl Zalužanský jmenovitě devět sirupů a k nim připojil další „tekuté konfekty“ (většinou to byly přípravky z medu). Zde je třeba doplnit, že v předchozích článcích uvedl čtyři druhy cukru. V úvodu tohoto článku se Zalužanský zmínil též o julepech a také znovu varoval před přípravou a uchováváním přípravků z octa a „kyselých mízek“ v cínových nádobách. Ze sirupů uvedl S. acetosus simplex & compositus, S. de ByzanČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 231

tiis compositus, S. de pomis comp.& Saboris (?), S. acidit. (= acetositatis) citri, S. ac. lemoniorum (= limonum), S. de omphacio a S. de succo oxalidis. V obou soupisech je uvedeno celkem čtyřicet šest druhů. Společných je těchto devět: S. acetosi, S. Bizantini, S. rosarum simplicium, S. violarum, S. de papavere, S. de succo acetoso, S. de succo buglossae, S. de liquiritia a S. de cichorio cum rhabarbaro. Při porovnání tohoto seznamu se seznamem podle Zalužanského je zřejmé, že první dva sirupy se shodují. S. acetosus se připravoval rozvařením pěti liber cukru ve třech librách vinného octa a používal se v mnoha indikacích. S. de Bizantiis compositus se připravoval vyvařením šesti drog ve směsi čtyř šťáv a do filtrátu se zavařil ocet a cukr. Pro srovnání uveďme, že první vydání Cordova dispenzatoria 4) obsahuje čtyřicet tři druhů sirupů (druhé z roku 1592 o dva více) a augsburský lékopis (1580) šedesát tři (řadí je do kapitoly Decocta). Ve stejném článku uvedl Zalužanský ještě růžový med (Mel rosatum), octomedy (Oxymel simplex, O. compositum a O. squilliticum; řec. oxos = vinný ocet) a pět druhů povidel (Rob). Kdoulová povidla (Miva cydoniorum) přeložil jako „syrup kdoulový“, dále uvedl Rob de ribes („z vína jahodek svatého Jana“, tj. rybízu), R. de berberis („z vína dřišťálového“), R. diamoron („černý med“, ale byla to povidla z moruší; řecká předpona nebo předložka dia označují nejdůležitější složku léku) a R. nucum („lektvař ořechová“, připravovaná ze šťávy ze zeleného oplodí vlašských ořechů a cukru). Všechna tato povidla se připravovala odpařením jedné třetiny šťávy na mírném ohni a zbytek se na slunci odpařil do konzistence vepřového sádla. Růžový med je uveden v obou soupisech pozůstalostí stejně jako rybízová a morušová povidla a prostý octomed. Dále je v soupisu A uveden R. nucum a v soupise B růžový a fialkový juleb i Mel violarum, Oxymel regii a R. sambuci. Na jiném místě (mezi surovinami) uvádí soupis A počty kusů kdoulového gelu (Dia cythoniton, Panis cythonitorum). Ten se po uvaření vyléval do forem (ad scatulas). Kromě toho jsou v soupisech lizy, které u Zalužanského chybí. Lizy měly konzistenci medu, z něhož se také původně připravovaly. V soupisu A je liz nazvaný Loch sanum a v soupisu B navíc tři další (Loch de pino, L. de squilla, L. de pulmone vulpis). Sušené liščí plíce (pulmo vulpis) se roztíraly s cukrem, lékořicovou šťávou a semeny anýzu a fenyklu. Tento předpis údajně pochází od Galena a používal se při plicních onemocněních. Cukr místo medu zavedli Arabové (Avicena) a v tomto složení se liz z liščích plic uvádí ještě v Obnoveném pražském farmaceutickém dispensatoriu 11) z roku 1750. Lizům se svým složením a někdy i konzistencí blížily lektvary (Electuaria). Zalužanský definoval „lektvař“ jako „konfekt z electis, toť jest výborných simlicibus, aneb prostých lékařství složený“. Zabýval se jimi v 47. a 48. článku, kde uvedl též „conservy“. V jiných textech 10) jsou názvy electuaria a conservae považovány za synonyma. Zde je třeba připomenout, že tato léková forma měla své zvláštnosti jak v názvosloví, tak také v konzistenci 12). Jmenovitě Zalužanský uvedl osm lektvarů, mezi nimi mithridat a theriak. Předtím uvedl v 37. článku mezi ovocem ještě „lektvář kassie“ (Cassia ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

extracta). Soupisy A a B uvedly celkem 41 lektvarů, z nichž sedm (Aurea Alexandrina, Benedicta laxativa, Confectio Hamech, Electuarium Elescoph, El. lenitivum, Philonium Persicum a Ph. Romanum) bylo shodných. Z nich jen tři (B. laxativa, El. elescoph a El. lenitivum) byly uvedeny také u Zalužanského. Všechny tři patřily mezi projímavé přípravky, první se skládal z dvaceti čtyř složek, druhý z osmnácti a třetí jen ze dvanácti. Mezi lektvary uvádí soupis B také theriak a mithridat a soupis A tři druhy theriaku. Pro srovnání počtu druhů uveďme, že první dvě vydání Cordova dispensatoria (1546 i 1592) obsahují padesát čtyři lektvarů, z nichž více než polovinu tvoří Electuaria laxantes et solventes. Augsburský lékopis, který má poněkud jiné členění, jich obsahuje asi padesát. Conservae sloužily k zachování vůně a chuti rostlin nebo jejich částí. Zatím co lektvary se připravovaly z více složek, používala se k přípravě „konzerv“ jen jedna rostlina a cukr, což bylo v té době novinkou. Připravovaly se buď za studena (např. v hmoždíři roztíráním s cukrem a následnou několikadenní expozicí na slunci), nebo za tepla (např. povařením drobně rozkrájených kořenů, filtrací, povařením filtrátu s cukrem a poté přidáním odfiltrovaného zbytku do vzniklého sirupu). Používaly se buď samostatně, nebo jako součást lektvarů či morsulek (viz dále). Zalužanský se o nich jen zmínil, když uvedl pro všechny jednotnou cenu. Soupisy A a B uvedly dvacet pět druhů konzerv a v obou byly shodně uvedeny C. betonicae, C. boraginis, C. buglossae, C. floris tunicae, C. fumariae, C. isopi, C. rosarum, C. salviae a C. violarum. Původní Cordovo dispensatorium uvedlo dvacet čtyři druhů těchto konserv, teprve jeho druhé vydání (1592) jich uvedlo čtyřicet tři. Další velkou skupinou podobného složení byly složené prášky – pulveres a k nim patřící species. Tak se označovaly směsi práškovaného suchého léčiva a cukru. Také v této skupině bylo složité názvosloví. Vycházelo buďto z názvu hlavní suroviny, nebo z vlastností přípravku nebo bylo označeno podle autora. Zalužanský ve 47. článku uvedl jeden složený prášek (P. sennae praeparatae D. Montagnanae) a deset species, které přeložil jako „konfektové celiství skládaní v prachu strojení“. Oba soupisy uvádějí mezi léčivými látkami (materialia) dvanáct dalších složených prášků. Shodné jsou Pulvis somniferus, P. digestivus a P. contra epilepsiam (ten obsahoval perly, červené korály, roh jednorožce, jantar, zlato, pivoňku a ochmet). Dalších pět složených prášků uvedlo Cordovo dispensatorium na dvou místech. Augsburský lékopis (1580) obsahuje v kapitole Pulveres dvacet tři předpisů. Oba soupisy obsahují celkem čtyřicet dva druhů species, z toho dvacet je v obou shodných. Seznam Zalužanského se s oběma soupisy shoduje na šesti (Aromatici rosati, Dia cymini, Diambrae, Dianisi, Dia musci dulcis, Dia tragacanti frigidi). Cordovo dispensatorium jich uvádí třicet osm a řadí je mezi Confectiones aromaticae. Mimo to obsahuje i pětisložkové Species ad glandes aut suppositoria, které však bylo bez cukru. Augsburský lékopis (1580) má v kapitole Confectiones aromaticae seu Species) čtyřicet osm předpisů, mezi nimi však také rotulky (viz dále) Manus Christi simplex.

231

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 232

Mimo to uvedl Zalužanský v článku 48 ještě další přípravky s cukrem, u nichž však nelze určit, zda to byly confectiones nebo condita (části rostlin, připomínající dnešní kandované ovoce). Těch je v soupisu B zapsáno osm (v soupisu A nejsou), z nichž jen dva (Zinziber conditum a Cerasa (= višně) (Condita) odpovídají seznamu v Cordově dispenzatoriu, kde jich je uvedeno dvacet devět. K perorálnímu podání byly určeny též trochisci aneb syrečky, morsulky a pilulky 12). Základní údaje o tzv. syrečkách uvedl Zalužanský ve 42. článku („…z rozdělaných prachův se strojí“). Zejména připomněl, že se mají připravovat každého půl roku čerstvé. Jmenovitě tam uvedl tři druhy (Trochisci alhandal (= z plodů kolokvinty), T. diagridii (= ze skamoniové pryskyřice) a Pastilli de vipera seu de Tyro (= ze zmijí), o čtvrtém se zmínil v 48. článku (Manus Christi perlata = syreček perlový). Upozornil také, že „trochisci z ještěrův“, které se přivážejí z Benátek, mohou být zfalšované a doporučil proto raději dovážet živé zmije a doma je zpracovávat. V obou soupisech je uvedeno celkem dvacet pět druhů „syrečků“, z toho je devět společných (Trochisci de capparibus, T. de charabe (= z jantaru), T. de lacca, T. de myrrha, T. de reubarbaro, T. de rosis, T. de spodio, T. de terra sigillata, T. ramich). Většinou obsahovaly několik léčiv, jak bylo zvykem ještě z arabské medicíny. Poslední, tj. T. ramich, se připravovaly z patnácti až dvaceti (podle různých autorů) rostlinných drog a na závěr se ještě mohly impregnovat mošusem. První i druhé vydání Cordova dispensatoria obsahují po dvaceti osmi druzích. Augsburský lékopis jich v kapitole Trochisci uvádí třicet devět, ale někdy je označuje odlišně (např. Crocomagna, Hedycroon atp.). Vraťme se ještě k posledním „syrečkům“ podle Zalužanského. Manus Christi perlata nebyly z technologického hlediska „syrečky“, ale rotulky. Ty se připravovaly kapáním horkého koncentrovaného roztoku cukru na naolejovanou kamennou desku. Prosté Manus Christi (bez perlového prášku) uvádí soupis A spolu s marcipánem13) a morsulkami (Morsullae imperatoris). Soupis B je uvádí pod názvem Rotulae de succo rosarum spolu s jinými morsulkami. Název morsulek je odvozen z latinského morsum (= kousek, sousto). Poslední velkou skupinou perorálních přípravků byly pilulky. O nich se Zalužanský zmínil ve 46. článku, kde pro všechny uvedl jednotnou cenu a poznamenal, že se mají obnovovat jednou nebo dvakrát do roka. V obou soupisech je uvedeno celkem čtyřicet čtyři druhů pilulek, z toho je jedenáct společných (z nich je deset uvedeno též v Cordově dispensatoriu). Za nejstarší předpis na pilulky je možno považovat Pilulae hierae simplicis Galeni, obsahující aloe, skořici, šafrán, růžový med a další látky. Autorství některých předpisů na pilulky bylo připisováno lékařům tzv. arabské medicíny (Avicena, Rhazes, Haly Abbas). Nejčastějšími autory však jsou Nicolaos a Psedo-Mesue. Tehdejší pilulky obsahovaly průměrně třináct ingrediencí, nejvíce (36) se jich použilo k přípravě P. lucis maiores D. Mesue. Ke zvlhčení masy se používal med nebo různé tekutiny (Aqua foeniculi, A. matricariae, Mucilago tragacanthae, Sapa (zahuštěný mošt), Sirupus rosatus, S. de stoechade,

232

Succus foeniculi, S. artemisiae, S. rutae, Vinum malvaticum apod.). Nejdéle se v používání udržely Pil. cochiae (pro hlavu) D. Rhazis, které uvedl ještě Rakouský provinciální lékopis 14) z roku 1790. Působily projímavě, neboť obsahovaly skamoniovou pryskyřici a plody kolokvinty. Přisuzovalo se jim „vyčištění“ hlavy a nervů od „hustých štav“ (humores crassos evacuent) 4). k oblíbeným druhům patřily také projímavé Pilulae sine quibus esse nolo (= P. bez nichž být nechci). Cordovo dispensatorium uvádí v obou vydáních čtyřicet čtyři druhů pilulek, stejně jako augsburský lékopis. Léčivé přípravky k zevní aplikaci Oleje se obvykle získávaly vylisováním semen, destilací, nebo vyluhováním. Podle toho bývaly v dispensatoriích rozdělovány do skupin. Zalužanský ve 44. článku však dělil oleje na prosté a drahé (např. muškátový, hřebíčkový a skořicový). Podobně je tomu v soupisech. Soupis A rozlišuje jenom oleje a oleje destilované, soupis B je dělí stejně jako Zalužanský na Olea a Olea pretiosa. Celkem jich je v obou soupisech uvedeno čtyřicet osm, z toho je dvacet čtyři shodných, což je největší shoda mezi oběma soupisy. Mezi nimi jsou určité zvláštnosti, např. olej z dešťovek (Oleum lumbricorum) nebo ze škorpionů (Ol. scorpioni). V soupisu B jsou mezi oleji uvedeny též polotovary (Infusio olei verbasci atp., celkem čtrnáct položek) a mezi vzácnými oleji tam najdeme nejenom kyselinu sírovou (Spiritus vitrioli), ale také lidské, bobří a psí sádlo. Cordovo dispensatorim (1546) uvádí celkem padesát šest druhů olejů, augsburský lékopis (1580) osmdesát osm. Ani mastem se Zalužanský příliš nevěnoval. V 54. článku řádu jich vyjmenoval sedm. U pěti ochlazujících mastí poznamenal, že „mnoho se na hotovo na celý rok dělají“, ale že Unguentum infridigans Galeni se má připravovat v čas potřeby. Zvláštní cenu stanovil jen pro dováženou Unguentum martiaton. Tato mast se používala již v 7. století a se silně zredukovaným složením byla uvedena ještě v Obnoveném pražském farmaceutickém dispensatoriu 11) z roku 1750. Ostatní masti měly u Zalužanského stejnou cenu. Oba soupisy uvádějí dvacet tři mastí, z toho je devět společných. Soupis B obsahuje mezi mastmi navíc čtyři masťové základy (tři sádla a kozí lůj) a jeden cerát, o němž se zmíníme později. Cordovo dispensatorium obsahuje v prvním i druhém vydání dvacet tři mastí, z toho čtyři jsou též v obou soupisech (U. album, U. populeon, U. martiaton, U. rosatum Mesue). Zmíněná U. martiaton (též martianum) je v tomto dispensatoriu uvedena ve třech variantách. Ty sestávaly buďto z dvaceti, nebo padesáti osmi nebo šedesáti ingrediencí a používaly se při různých bolestech. K určitým zvláštnostem patří v obou soupisech uvedená mast Unguentum rubeum potabile a v soupisu A mast na koňská kopyta (U. ad ungulas equorum). Augsburský lékopis (1580) obsahoval třicet šest druhů mastí. Kromě mastí uvedl Zalužanský v 51. článku též jednotnou cenu pro náplasti (v orig. „flastry“) a zvlášť jen vyšší cenu za Emplastrum oxycroceum. To bylo obsaženo též v obou soupisech a spolu s ním Empl. meliloti a Empl. diachylon simplex (tento název byl jako synonyČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 233

mum ještě v ČsL 1; řec. chylos = šťáva). Všechny tři uvedené náplasti jsou obsaženy též v Cordově dispensatoriu, kde jich je uvedeno celkem patnáct. Augsburský lékopis tyto tři rovněž uvádí (i když s poněkud odlišným označením) a obsahuje celkem dvacet osm náplastí. Ceráty byly přípravky s vyšším obsahem vosku. Zalužanský je v řádu neuvedl, jsou však jedním přípravkem (Cerotum sandalinum) zastoupeny v obou soupisech (v soupisu A chybně označeným jako Unguentum sandali). Cordovo dispensatorium uvádí tři ceráty, mezi nimi též tento santalový. Augsburský lékopis jich obsahuje čtrnáct. K přípravě očních vod se používaly galenické přípravky zvané Sief. Neuvedl je ani soupis A ani Zalužanský v řádu. Zařazeny jsou však v soupisu B do oddílu Trochisci. Jejich název pochází z arabštiny a znamenal původně pecku z datlí. Připravovaly se ze slizu z arabské klovatiny, škrobu, uhličitanu olovnatého a bílku. Někdy se též do nich přidávalo opium (Sief album cum opio). Před použitím se roztíraly ve vodě nebo v mateřském mléce. Cordovo dispensatorium je uvádí až ve druhém vydání; augsburský lékopis (1580) jich má šest. Poslední léková forma jsou Trochisci (seu Candellae) pro fumo. Zalužanský je v 45. článku zařadil mezi universalia a nazval je obecně svíčkami nebo „syrečky k kouření“. Uvádí je jednak soupis A (Candelae communes pro fumo) a to mezi náplastmi, ale v soupisu B jsou Candelae pro fumo a Cand. citrini zařazené do části Materialia. Oba soupisy přinášejí též seznamy surovin, jichž je celkem 328, a pomůcek používaných k přípravě léků. Vedle vah, destilačních přístrojů, hmoždířů, kotlíků, pánví, misek atp. uvádí soupis A též pícku k pečení marcipánů, „pres apatykářský“ a formy na vosk, na marcipány i na kdoulový lektvar (ta byla z cínu). Soupis B je podobný (psán je však latinsky), navíc uvádí např. pelvis (= pánev) pro decoctione nebo cantharus pro enemata (nádoba na klystýry).

ZÁVùR

Bylo zjištěno, že oba soupisy pozůstalostí po pražských lékárnících obsahují celkem 350 léčivých přípravků, z nichž se však v obou soupisech shoduje jen jedna třetina. K vysvětlení tohoto překvapujícího zjištění nepostačí skutečnost, že tyto soupisy nejsou patrně úplné, neboť byly provedeny s určitou prodlevou (tomu nasvědčuje absence destilovaných vod), nebo domněnka, vyslovená Pátkem, že jejich původní majitelé byli různě bohatí. V úvahu podle našeho názoru je nutné vzít i skutečnost, že v tu dobu v Praze působící lékaři studovali na různých univerzitách, a proto byla jejich preskripce rozdílná. Vysvětlení neposkytuje ani lékárnický řád Zalužanského, který je o šest let mladší, což v tu dobu nebylo příliš významné. Jeho výběr léčivých přípravků byl pořízen z jiného důvodu. Ačkoliv je ve srovnání s oběma soupisy zhruba čtvrtinový, obsahuje patnáct pří-

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

pravků, které v soupisech pozůstalostí chybějí. Bez zajímavosti není ani ta skutečnost, že v krátkém, čtrnáctičlenném soupisu 15) léčivých přípravků z Kutné Hory v roce 1584 je pět přípravků, které nejsou uvedené v pramenech z Prahy. Další takové přípravky můžeme nalézt v soudobých herbářích 10) a v receptářích, jakým je např. Huberův překlad Regimentu zdraví Henrycha Rankovia 16) . Na základě těchto poznatků je velice problematické odhadnout, kolik léčivých přípravků mohlo být v tu dobu v pražských lékárnách k dispozici. Jako reálná spodní hranice se jeví odhad vycházející ze společného počtu druhů v obou soupisech, doplněný o běžnou zásobu destilovaných vod a o údaje u Zalužanského. To by mohlo být celkem asi 460 hotových léčivých přípravků, což je více než v citované annaberské sazbě. Po prostudování soupisů zásob léčivých látek můžeme připustit, že horní hranice by mohla být ještě o sto až sto padesát přípravků vyšší, tedy mohla dosahovat asi šesti set. Z nových galenických přípravků je zajímavý výskyt jednoduchých „konzerv“ a také nález kyseliny sírové (Spiritus vitrioli), což by mohlo nasvědčovat, že se již začala připravovat chemická léčiva.

LITERATURA

1. Tobolka, Z. (ed.): Knihopis čs. tisků od doby nejstarší až do konce 18. století, Praha 1936 a násl., položky č. 17.444 až 17.147; Národní knihovna Praha, sign. 49 B 25 přív. 2. Rusek, V., Smečka, V.: České lékárny. Praha, Nuga 2000, str. 50. 3. Pharmacopoea Augustana Vindelicorum, 1580. Národní knihovna Praha, sign. 18 L 3. 4. Das Dispensatorium des Valerius Cordus. Faksimile des im Jahre 1546 erschienenen ersten Druckes. Mittenwald, A. Nemayer 1934. 5. Dann, G. E.: Das Kölner Dispensarium von 1565. Stuttgart, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1969. 6. Dispensatorium pro Pharmacopoeis Viennensibus in Austria, Berlin, Deutsche Apotheker Verlag 1938. 7. Apotheken Tax der Stadt Anneberg 1563. Faksimiledruck, Gesellschaft für Geschichte der Pharmazie, Mittenwald, A. Nemayer s.a. 8. Pátek, F.: Inventář apatyky z r. 1585. Čas. česk. lékárnictva, 1889; 8, 129–131, 141–142, 151–153, 166–167. 9. Pátek, F.: Druhý inventář apatyky z roku 1585. Čas. česk. lékárnictva, 1889; 8, 317–320, 363–367, 388–390. 10. Drábek, P.: Léčivé přípravky v Mattioliho herbáři z roku 1596. Čes. slov. Farm., 2008; 57, 126–131. 11. Dispensatorium pharmaceuticum Pragense renovatum. Vetero-Pragae 1750. 12. Drábek, P.: Zapomenuté lékové formy a galenické přípravky, 4. část. Praktické lékárenství, 2008; 4, 37–40. 13. Herbář aneb bylinář…p. doktora Petra Ondřeje Mathyola…Tlačeno v Starém městě Pražském MDXCVI. Faksimile, Praha, Kočí b. r., list 92 D. 14. Oesterreichische-Provinzial Pharmakopee, Wien 1790. 15. Šimek, J.: O lékárnících a lékařích kutnohorských v 15. a 16. věku. Věstník Král. České společnosti nauk, třída filosoficko-historicko-jazykozpytná, 1896; 1–12. 16. Regiment zdraví v překladu Adama Hubera z Risenbachu. Novotisk: Praha, Avicenum, 1982.

233

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 234

ZPRÁVY

● Jubileum Doc. RNDr. PhMr.

Jaroslava Sovy, CSc. Je pro mě milou příležitostí připomenout, že doc. RNDr. PhMr. Jaroslav Sova, CSc., dlouholetý člen katedry anorganické a organické chemie na Farmaceutické fakultě v Hradci Králové, oslavil 13. října 2008 své osmdesáté narozeniny. Pana docenta znám již od dob svého studia, poté následovalo dlouhé období našeho společného působení na oddělení Obecné a anorganické chemie a po jeho odchodu do důchodu se s ním setkávám na příležitostných schůzkách katedry. A mohu upřímně konstatovat, že pan docent se téměř nemění. Stále je

a zkoušel. Doc. Sova byl významným vysokoškolským pedagogem. Je spoluautorem celostátní učebnice Obecné a anorganické chemie pro farmaceuty, podílel se i na jejím druhém upraveném vydání vydaném v roce 2007. Je spoluautorem učebnice Organická chemie a monografie Chemická léčiva, která tvoří základ výuky farmaceutické chemie. Odborná i pedagogická kvalita doc. Sovy mohla být uznána oficiálně teprve po roce 1989. Vědecko-pedagogická hodnost docent mu byla přiznána v roce 1990. Po listopadu 1989 se aktivně podílel na chodu fakulty jako proděkan pro studijní a pedagogickou činnost. Tuto funkci zastával dvě volební období. Do dalších let přeji jménem svým a všech kolegů katedry anorganické a organické chemie docentu Sovovi mnoho zdraví, radosti ze života a spokojenosti v kruhu svých blízkých. Věra Klimešová

● Doc. dr. Jan Baloun

osmdesátníkem

nabit novými encyklopedickými znalostmi, neopustil ho zájem o dění na fakultě, číší z něho jeho smysl pro důslednost a pečlivost. Jaroslav Sova patří mezi budovatele českého farmaceutického školství, kterému věnoval celý svůj aktivní věk. Po studiu farmacie na Masarykově univerzitě v Brně pracoval jeden rok ve Výzkumném ústavu organických syntéz v Pardubicích-Rybitví. V roce 1953 se stal řádným aspirantem Farmaceutické fakulty Masarykovy univerzity v Brně, kde již v roce 1956 úspěšně obhájil dizertační práci. Následně zahájil svoji pedagogickou činnost na této fakultě a v roce 1960 po spojení brněnské fakulty s Farmaceutickou fakultou Komenského univerzity v Bratislavě přešel do Bratislavy. Třetím místem jeho působení byla nově vzniklá Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové, kam nastoupil v roce 1971. Podobně jako většina učitelů této fakulty poměrně značný čas musel věnovat budováním nových laboratoří, vědeckých projektů i profilů výuky. Působil na katedře anorganické a organické chemie, kde vyučoval organickou chemii, laboratorní techniku a od roku 1974 až do svého odchodu do důchodu v roce 1997, kdy byl vedoucím oddělení obecné a anorganické chemie, se výhradně věnoval této disciplíně, kterou velmi rád přednášel

234

Dne 31. července 2008 se dožil osmdesáti let doc. dr. PhMr. ing. Jan Baloun, CSc., někdejší vedoucí katedry farmaceutické botaniky a ekologie Farmaceutické fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové a přednosta Ústavu přírodních léčiv Farmaceutické fakulty Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně. Jubilant se narodil v Rakovníku a v letech 1939–1947 vystudoval reálné gymnázium v Jindřichově Hradci. Po maturitě a jednoleté praxi v lékárně absolvoval farmaceutické studium na lékařské fakultě v Bratislavě, kde dosáhl v roce 1951 titul magistr farmacie. Poté nastoupil jako asistent na katedru farmakognozie této fakulty. Zde v roce 1953 obhájil dizertační práci a získal titul doktora farmacie. Kromě práce v oblasti hodnocení drog se zaměřil na tehdy nově zaváděnou disciplínu – pěstování léčivých rostlin. V letech 1953–1958 vystudoval při zaměstnání agronomickou fakultu Vysoké školy zemědělské v Brně. Od roku 1960, kdy byl z politických důvodů propuštěn z bratislavské farmaceutické fakulty (byl označen jako „masarykovský intelektuál, který nepatří na socialistickou vysokou školu), pracoval 5 let jako samostatný inženýr ve Státním ústavu pro kontrolu léčiv v Bratislavě. V roce 1965 nastoupil jako odborný asistent na katedru fyziologie rostlin přírodovědecké fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě, zde v roce 1971 obhájil kandidátskou dizertaci a získal hodnost kandidáta biologických věd. Dne 1. října 1971 přešel na Farmaceutickou fakultu Univerzity Karlovy v Hradci Králové, kde byl pověřen vedením katedry farmaceuticČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 235

ké botaniky. V roce 1979 obhájil na přírodovědecké fakultě Univerzity Karlovy habilitační práci a rok nato byl jmenován docentem farmaceutické botaniky. Po listopadu 1989 působil jako proděkan fakulty. V této funkci se zasloužil o dobudování fakulty dostavbou auly a započetím výstavby moderně pojaté zahrady léčivých rostlin. Zúčastnil se také jednání, která vyústila ve zřízení farmaceutické fakulty v Brně. Na tuto fakultu přešel v roce 1992; působil zde jako přednosta ústavu a proděkan a přednášel farmaceutickou i veterinární botaniku až do svého odchodu do důchodu roku 1995. V oblasti vědeckého výzkumu se zabýval hodnocením tříslovinných drog, některými aspekty výživy a ochrany léčivých rostlin a od roku 1965 zejména účinkem tetracyklinových antibiotik na rostliny. Je autorem řady původních, rešeršních a populárně naučných prací, několika vysokoškolských učebních textů, učebnic pro střední zdravotnické školy a vedoucím autorského kolektivu knihy Rostliny způsobující otravy a alergie (1989). Při různých příležitostech odezněla řada jeho odborných referátů. V pedagogické oblasti se kromě farmaceutické botaniky intenzivně věnoval výuce nově zavedené disciplíny – ekologie. Byl členem vědeckých rad obou českých farmaceutických fakult. V letech 1957–1960 pracoval jako člen redakční rady společného sborníku prací „Acta facultatis brunensis et bratislavensis“, v roce 1970 byl předsedou redakční rady časopisu „Naše liečivé rastliny“, v letech 1986–1988 předsedou pěstitelské sekce Ústředního poradního sboru pro pěstování a sběr léčivých rostlin při Ministerstvu zdravotnictví ČSR. Široký rozhled, fundovanost v oboru a zkušenosti z mnohaletého pedagogického působení řadí doc. Balouna mezi přední farmaceutické pedagogy. Přispěla k tomu i jeho neutuchající snaha po stálém rozvoji farmaceutické botaniky v duchu novodobých poznatků a vývojových trendů. Jeho práce byla oceněna bronzovou medailí Univerzity Karlovy za rozvoj farmaceutické botaniky (1988), medailí farmaceutické fakulty UK za budování

ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5

a rozvoj fakulty (1994) a medailí Farmaceutické fakulty VFU v Brně za budování fakulty (2001). Doc. Baloun si svou rozvážnou, mírnou a skromnou povahou, svým rozhledem a vynikajícím přístupem ke spolupracovníkům i studentům získal mnoho příznivců a přátel. Jejich jménem i jménem svým bych mu chtěl při této příležitosti popřát do dalších let plné zdraví a spokojenost v osobním životě. Luděk Jahodář

● Sympozium farmaceutické

technologie Ve slovinské Ljubljani se 18.–20. září konalo 7. středoevropské sympozium farmaceutické technologie (7th Central European Symposium on Pharmaceutical Technology and Biodelivery Systems). Sympozia se zúčastnilo 280 odborníků ze 20 zemí, odeznělo 38 přednášek a bylo prezentováno 156 posterů. Témata obsahovala jak technologickou problematiku, zejména částicové lékové formy, tj. pelety, mikroa nanočástic, tak i problematiku farmakokinetickou – reprezentovanou například absorpcí léčiv z gastrointestinálního traktu a průnikem látek kůží. Plenární přednášky přednesli prof. Couvreur z Francie, prof. Leroux z Kanady, prof. Kleinebudde z Německa a prof. Krause ze Švýcarska. Česku republiku reprezentoval Ústav technologie léků farmaceutické fakulty VFU Brno. Slovensko bylo zastoupeno třemi plakátovými sděleními a přednáškou z Katedry galenickej farmácie FaF UK v Bratislavě. Miloslava Rabišková

235

Farmacie 5-08

14.10.2008

8:48

Str. 236

POKYNY PRO AUTORY ČASOPISU ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE Česká a slovenská farmacie uveřejňuje: úvodníkové články, přehledy a odborná sdělení, původní práce, krátká sdělení, práce z dějin farmacie. Dále uveřejňuje zprávy o činnosti farmaceutických společností, odborných sekcí a spolků farmaceutů, o sjezdech, konferencích, sympoziích a jiných důležitých událostech, příspěvky z farmaceutické praxe zajímavé jak z odborného, tak i ekonomického hlediska, recenze knih a krátké informace (excerpta) ze zahraniční literatury zajímavé pro farmaceutickou praxi. Je možné zveřejňovat také limitované množství abstrakt z odborných akcí pořádaných Českou farmaceutickou společností, například sympozií, seminářů, pracovních dnů apod. Jednotlivá abstrakta by neměla přesáhnout 1,5 rukopisné strany formátu A4. Počet abstrakt je předem nutné dohodnout s redakcí časopisu. Redakce přijímá pouze práce a příspěvky, které nebyly dosud uveřejněny ani zaslány k otištění jinému časopisu. Časopis Česká a slovenská farmacie zpoplatňuje publikaci článků s dedikací grantového či jinak finančně podporovaného výzkumu a vývoje z veřejných zdrojů. Cena jedné černobílé tiskové strany v časopisu je 1800 Kč včetně DPH a potřebnou částku lze čerpat z prostředků na tento výzkum. S oznámením o doručení rukopisu redakce zašle autorovi formulář objednávky k publikaci práce. Po navrácení vyplněné objednávky Nakladatelskému a tiskovému středisku ČLS JEP bude práce neprodleně předána k recenzi. Částka bude fakturována ve fázi korektury a daňový doklad bude autorovi zaslán po zveřejnění článku. Bližší informace vám poskytne Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel./fax: 224 266 226, e-mail: [email protected] Česká a slovenská farmacie publikuje tiskem a zveřejňuje internetem i texty v anglickém jazyce. Po dohodě s redakcí časopisu je možné publikovat v každém čísle běžného ročníku 1–2 články (původní, případně přehledové práce z oblasti výzkumu a vývoje podporovaných z veřejných zdrojů) v anglickém jazyce. Tyto články v anglické verzi budou v plném znění spolu s jejich anglickými a českými souhrny zveřejňovány i na internetových stránkách časopisů ČLS JEP (www.clsjep.cz). Zasílání anglicky psaných textů s anglickými i českými souhrny se řídí stejnými pravidly jako u českých/slovenských rukopisů. Podmínky zveřejnění zůstávají stejné jako pro publikace grantového výzkumu a zpoplatňují se 1800 Kč za jednu černobílou tiskovou stranu + 300 Kč za revizi tiskové

236

strany anglického textu při korektuře. Částky zahrnují DPH. Úprava prací 1. Nadpis výstižně a stručně vyjadřuje obsah práce. U sérií je nutno v poznámce pod čarou citovat předcházející sdělení. 2. Autoři – uvádí se příjmení, potom zkratka jména, bez titulů (např. JANÁK J.) 3. Pracoviště – nezkrácený název, sídelní město. 4. Úvod o předmětu prací a studované problematice. Zařazuje se pouze u původních prací. 5. Pokusná část obsahuje podrobný popis použitého materiálu a metod. Postupy známé z literatury se nepopisují, stačí příslušný odkaz. Rovněž se neuvádějí běžné, obecně používané metody. 6. Výsledky – stručné a výstižné shrnutí dosažených výsledků, které je možno uspořádat formou tabulek a grafů, dosáhne-li se tím větší přehlednosti nebo zestručnění. Duplicitní dokumentace tabulkami i grafy je nepřípustná. Doporučuje se dávat přednost tabulkám. 7. Diskuze obsahuje kritické hodnocení dosažených výsledků a jejich konfrontaci s údaji literatury. 8. Závěr je možno formulovat jako samostatnou kapitolu jen výjimečně, liší-li se podstatně od souhrnu. 9. Souhrn (jen u původních prací, krátkých sdělení, přehledů a prací z historie farmacie) vychází v anglickém a českém jazyce. Musí umožňovat pochopení podstaty a výsledků práce. Napomáhá publicitě práce prostřednictvím internetu a referátových časopisů, proto je nutno věnovat jeho sestavení náležitou pozornost. Souhrny se píší ve 3. osobě, jsou opatřeny nadpisem práce, takže je zbytečné jím zahajovat vlastní text souhrnu, zejména u původních prací musí přehledně vyjadřovat cíl, metodiku, výsledky a závěr. Rozsah maximálně 200 slov. Souhrn i s názvem práce v českém nebo slovenském znění se přikládá na zvláštních listech, ve třech exemplářích. K souhrnu je nutno připojit 3 až 5 klíčových slov. 10. Literatura – pouze aktuální, použité prameny se uvádějí v pořadí, v jakém jsou citovány v textu. Vzor citace časopisu 1) , knihy 2, 3), přednášky 4). 1) Promelin, A., Hautbout, G., Pourcelot Y.: Int. J. Pharm., 2001; 49, 301-305. 2) Mařatka, Z. et al.: Gastroenterologie. 1. vyd. Praha, Karolinum, 1999, s. 485. 3) Hauser, W. A., Annegers, J. F.: Epidemiology of epilepsy. In: Laidlaw, J. P., Richens, A., Chadwick, D. eds. Textbook of epilepsy, 4th ed. New York, Churchill–Livingstone, 1992. 4) Barták, N., Zámečník, J., Adlerová K.: Nové poznatky o intoxikaci kobaltem. In.: Sborník XIII. xenobiochemického sympozia. ČSBMB, Praha, 1995, s. 18. ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE, 2008, 57, č. 5