Eredeti gyógyszerkutatás
ELTE TTK vegyészhallgatók számára Dr Arányi Péter 2009 március, 2.ea. 1
A XX. század legnagyobb orvosi felfedezései • Mass immunization (Polio Vaccine, Smallpox eradication) • Penicillin; antibiotics • Cancer drugs • Heart disease advances (surgery; drugs) • Oral contraceptives • Organ Transplants • Tobacco linked to cancer • Imaging (X-ray, CT, MRI) • DNA and genetics (double helix; human genome map) • HIV (virus identification, AIDS drugs) (D. Gillings, Quintiles, 2008)
2
982 Novel Drug Therapies: 19632006 • 1960s: Beta Blockers • 1970s: Cancer drugs, ACE Inhibitors • 1980s: Antipsychotics, Antidepressants, Antivirals (Herpes; HIV), First monoclonal antibody (OKT) • 1990s: Alzheimer’s drugs, Smoking cessation drugs, Asthma (corticosteroids), Statins (cholesterol reducers) • 2000s: First Cancer Vaccine (HPV), First Gene Therapy (neck cancer) Benefits of Clinical Trials Sources: FDA; Dorland Healthcare Information, 2004; FDA Medical Milestones of the Last Millennium
3
Főbb állomások az orvostudományban 1800-1900 (Dr Szombathelyi) Leeuwenhoek 270x270x-es nagyí nagyítású mikroszkó mikroszkóp
Mengyelejev
T.Schwann
1670
Sejt elmé elmélet
Az elemek periodusos rendszere
1839
1869
E.DuboisReymond
L.Galvani Elektromos hatá hatásra összerá sszeránduló nduló békacomb
A.Waller
Kekulé
Akció Akciós potenciá potenciál
Aromá Aromás org. org. molekulá molekulák
1843
1865
Emberi EKG
1887
1894
P.Ehrlich
1873
Avogadro atomelmé atomelmélete
Metilé Metilén ké kék
1809-1860
Sav-bázis 1876 elmélet Kátrány származékok, Anilin festék kémia 1856-tól Robiquet
W.Heberden Angina pectoris klinikai leirá leirása
1768
Codein, Codein, Kinafa kéreg antimalá antimaláriá riás hatá hatása
Kinin izolá izolálása
1820 Morfin izolá izolálása
1815 1800
Kulcs és zá zár
Chemoreceptorok
1780
1560
E.Fischer
10
1832
A kö köpölyö lyözés inká á bb árt ink mint haszná használ
1835 20
30
Adrenalin
Az első első műtéti narkó narkózis
1894
1846
Kinin szerkezet azonosí azonosítás
Papaverin izolá izolálás
50
Aspirin
1897 1854-1911
1848 40
F.Hoffmann
60
70
80
90
1900 év
Főbb állomások az orvostudományban 1900-2000 Pavlov
M.Rodbell A.Gilman
Felté Feltételes reflex
I.Pavlov
R.I.Cajal
Emé Emésztő sztő rendszer működése
D.Richard A.Cournand
1920
ideghá ideghálózatok
N 1904
Szí Szívkaté vkatéterezé terezés
1906
N
Voronoy
1902
A.Hyman
W.Einthoven
1949
N 1965
Pacemaker
Elektronmikroszkó Elektronmikroszkóp
1931
1938
C.Barnard
N.Bohlin Háromrom-pontos biztonsá biztonsági öv
Implantá Implantálható lható pacemaker
1959 J.Charnley
1960
Csí Csípő proté protézis
M.Theiler
N 1905
Sárgalá rgaláz vaccina
N 1932 A.Fleming
2003
1967
M.Ardenne
EKG ké készü szülék
Human genom
Szí Szívátülteté ltetés
Holter EKG
1933
Vese átülteté ltetés kutyá kutyában
G-proteinek
N.Holter
Humá Humán vese átülteté ltetés
A.Carrel
1958
N
(Dr Szombathelyi)
R.Jarvik Műszí szív
1982
1958
G.Hounsfield C.Hufnagel A.Cormack Műszí szívbillentyű vbillentyű
Computer tomográ tomográfia
1952
1972
Penicillin
P.Ehrlich EhrichEhrich-Hata 606 Salvarsan
N 1909 1900
Banting N 1928-45 & Best Inzulin G.Domagk
N 1922
Prontosil
N 10
20
J.Black Propranolol
S.Waksman Streptomycin
1932-35 N 1947 30
40
50
N
1964
J.Borel Cyclopsporin
1975 60
70
80
90
2000 év
EVOLUTION OF A DRUG RESEARCH 1 to 2 years
RESEARCH INTO CHEMICAL STARTING POINTS
1 to 2 years
OPTIMIZATION
1 to 2 years
6 to 8 years
PRECLINICAL EVALUATION IN VITRO AND IN ANIMALS
• Conception • Intrinsic activity • Chemical Process • Synthesis • General Pharma• Selectivity cology Profile • Oral absoprtion • Analytical • Duration of action
Methods • Stability • Safety • Metabolism and Pharmacokinetics • Formulation
LIFE
1 to 2 yrs
CLINICAL EVALUATION IN MAN
Contin.
MARKETING
P R
PHASE I
SCREENING
BIRTH
DEVELOPMENT
PREPAO RATION AND D SUBMISSION OF NEW Confirmation U DRUG of the therapeutic APPLICATION C DOSSIER effect and T tolerance
PHASE II
Tolerance and pharmacokinetics
PHASE III
Biological activity and research of a therapeutic effect
LCM
I
Determination of the optimal dose
O N
P
5 000 molecules
100000
50
50
10
10
H
A
R
M
3
3
A
C
O
V
I
G
1
I
L A
N
C
E
1
6
A GYÓGYSZERKUTATÁS MULTIDISZCIPLINÁRIS TEVÉKENYSÉG Felfedező kutatás
Preklinikai fejlesztés
Szintetikus vegyész Gyógyszervegyész Analitikus Molekuláris biológus Biokémikus Farmakológus Informatikus (orvos) (közgazdász) (szabadalmi ügyvivő)
Szintetikus vegyész Analitikus Gyógyszerész
Klinikai fejlesztés
Törzskönyvez és
Klinikus (orvos) Minden Gyógyszerész korábbi fázis Analitikus szakmai Farmakokinetika/ képviselői Farmakokinetika metabolizmus Törzsköny /metabolizmus szakember -vezési szakember Informatikus szakember Toxikológus Informatikus Minőségbiztosító Informatikus
Forgalmazás
Orvos Gyógyszerbiztonsági szakember Gyártó (vegyész/gyógyszerész) Logisztikai szakember Gyógyszerész Marketing szakember Informatikus 7
Gyógyszerkémia (orvosi kémia) • Feladata: gyógyszermolekulák tervezése, szintézise, fejlesztése • Interdiszciplináris tudomány – Szerves kémia – Elméleti (computational) kémia – Fizikai kémia – Farmakológia – Molekuláris biológia 8
Felfedező megközelítés • „Biology driven” • Originális biológiai célpont kihasználásán alapszik, amelynek feltehetően szerepe van egy betegség kialakulásában. • Olyan új vegyületeket kell találni, amelyek a biológiai célpont aktivitását befolyásolják és egyúttal a terápiás indikációt is meghatározzák. 9
How do we proceed? New target Internal Literature Validation
Selected Target TSS & LG plan
HTS/MTS Pre-program
A2L
Program
DC
Use rational approaches and structural information to enhance and facilitate Drug discovery and optimisation
10
How do we proceed? New target Internal Literature Validation
Selected Target TSS & LG plan
HTS/MTS Pre-program
A2L
Program
DC
Use rational approaches and structural information to enhance and facilitate Drug discovery and optimisation
11
Vezető termékek molekuláris célpontjai • • • • •
Prilosec (omeprazol) Zantac (ranitidine) Zyrtec (cetirizin) Viagra (sildenafil) Celebrex (celecoxib)
H/K ATPase H2 receptor H1 receptor PDE5 COX2
12
Vezető termékek molekuláris célpontjai • Plavix (Clopiogrel) • Aprovel (Irbesartan) • Arixtra (Fondaparinux) • Stilnox (zoldipem) • Rimonabant
P2Y12 receptor AT1 receptor Xa faktor GABA receptor CB1 receptor
13
aspirin
acetilszalicilsav 14
Discovery of piroxicam • • • • •
Antiinflammatory Acidic but not carboxilic acid Potent in animal models Long plasma half life (resistant to metabolism) Safe for arthritic patients (long treatment) » a-d: g amounts tested in dogs; all failed » e: carboxamide introduced by intuition » SAR on several hundred analogs yielded piroxicam in 1980 after 18 years of research
15
AA metabolism
16
Fluoxetin: új tipusú antidepresszáns
17
Serotonin in the CNS
18
Development of Fluoxetine F3C
Kinetic studies of monoami ne uptake
Safety problems
Inhibition of monoamine uptake
Antidepressant effect
O NHCH3
IND PhaseI
NDA submitted To FDA
Phase II
FLUOXETIN
Market exclusivity Expired in the US
Approval of Prosac for depression
Phase III
Hits found 19
20
Gyomorsav szekréció szabályozás
21
A gyomorfekély gyógyszerei • Savmegkötők (antacidok) • H2 receptor antagonisták (cimetidine) • H-K-ATPáz gátlók (omeprazol)
22
Az omeprazol kiválasztása (Astra) • Irodalmi nyom: CMN131 (1972) Szűrővizsgálat: éber kutyán • H124/26 (GYKI szabadalom) • H 83/69 (timoprazole,1974) toxikus (thyroid) • H149/94 (picoprazole, emberen is hat) • Omeprazole (1979) (magasabb pK: akkumuláció. Probléma: patkány karcinogenezis, hipergastrinemia) • Losec (Svédország, 1988) • Esomeprazole (S-(-)-omeprazole, 2000) kicsi variabilitás, nagyobb biohasznosulás (CYP2C19) 23
Az omeprazol átrendeződik sav hatására
24
Clopidogrel (Plavix) for the prevention of thrombosis • Prodrug • Active metabolite binds to platelet P2Y12 and antagonizes the inhibition of AC • Safer than ticlopidine • Clinical efficacy and safety shown on more than 20,000 patients • Drug of the year (Hungary), 2004 H
H
N
S
Cl
ticlopidine
H3CO2C
H
N
S
Cl clopidogrel
25
Discovery of Gleevec • Selective tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia • TK BCR-ABL created by chromosomal translocation, found exclusively in leukemic cells It has reduced toxicity and improved efficacy.
PKC inhibitor
Increased potency and selectivity
Solubility and oral bioavailability 26
Withdrawal of Vioxx O O
O S H3C O
• Selective COX-2 inhibitor • Avoiding COX-1 inhibition is diminishing gastrointestinal side effects • Disrupts the balance between TxA2 (COX=1 product) and PGI2 (COX-2 product) • After cardiovascular deaths the product has been withdrawn • Is cardiovascular risk a class effect? (Celebrex, Dextra, etc)
Vioxx (rofecoxib) selectivity=276 27
28
Tanulságok Molekuláris mechanizmus ismerete A gyógyszerjelölt sokoldalúan optimalizált Az innovativ megközelités nagyon időigényes Mellékhatás sokszor lényegesebb, mint a főhatás Körültekintő klinikai fejlesztés valorizálja az új gyógyszert Kreativitás + kitartás ( + szerencse) = sikeres fejlesztés
29
