Efek Paparan Asap Rokok Pada Model Mencit selama Fase Organogenesis dan Pertumbuhan

P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015

Efek Paparan Asap Rokok Pada Model Mencit selama Fase Organogenesis dan Pertumbuhan (The

Effect of Cigarette Smoke on Mice Model during Organogenesis and Developmental Phase) Yuni Andriani1*; Desi Sagita1; Meta Julia Pritania1; Lively Sergeonery1; & Almahdy A.2 1STIKES

Harapan Ibu Jambi Farmasi Universitas Andalas Padang

2Fakultas

*Corresponding email: [email protected] ABSTRAK Paparan asap rokok merupakan salah satu masalah publik yang dapat menggangu kesehatan. Terpapar asap rokok terutama sebagai perokok pasif dapat menyebabkan banyak hal yang tak diinginkan terutama terhadap kesehatan tubuh. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat dampak langsung dari paparan asap rokok pada janin dan selama perkembangan setelah kelahiran. Hewan uji dibagi dalam 6 kelompok, setiap masing-masing kelompok dipaparkan asap rokok pada hari 6 – 21 hari selama masa kehamilan dan paparan akan dilanjutkan pada masa pertumbuhan setelah kelahiran sampai dengan hari ke 8. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dampak asap rokok pada masing-masing masa pertumbuhan menyebabkan abnormalitas pada fetus dan mengganggu perkembangan kognisi. Kata Kunci: KLT-densitometri, pengembangan dan validasi, tablet Ibuprofen PENDAHULUAN

terkembangan saraf (Jacobsen et al. 2007;

Perokok pasif dan kejadian penyakit

Jacobsen et al 2006; Lerman. 2010). Masih

kanker, gagal jantung dan paru memiliki kaitan

banyak penelitian yang secara praklinis dan

yang tak dapat dielakkan. (Fichtenberg and

klinis yang dilakukan di berbagai belahan dunia

Glantz. 2002; Braber, et al. 2010; Rinaldi, et. Al.

untuk menambah evident base tentang bahaya

2012). Banyak studi telah dilakukan dalam

dari second hand smoker ini. Oleh karena itu

meninvestigasi dampak dari paparan asap rokok

pada penelitian ini akan dilihat pengaruh

terhadap

paparan asap rokok selama masa kehamilan dan

perkembangan

pada

kemampuan

perkembangan pada anak (Minnes et al. 2011;

masa perkembangan anak.

Priest et al. 2011; Jacobsens et al. 2007; Jacobsens et al. 2006). Paparan asap rokok

METODE PENELITIAN

terutama sangat menganggu bagi para perokok

Alat dan Bahan

pasif, wanita hamil dan anak-anak rentan

Alat yang digunakan adalah alat pompa,

terhadap akibat dari paparan tersebut. Paparan

pipet tetes, batang pengaduk, gelas ukur, sendok

asap rokok pada prenatal dan anak anak

tanduk,

padamasa pertumbuhan dapat menyebabkan

timbangan hewan, kaca objek, kaca pembesar,

spuit,

kertas

tissu,

cotton

bud,

369


wadah pemeliharaan, mikroskop, bejana, kawat, kayu,

batang

logam.

Bahan-bahan

yang

diperlukan dalam penelitian ini adalah rokok putih filter, rokok kretek, nikotin, NaCl fisiologis 0,9 %, Metilen biru 0,5 %, larutan Bouin's, larutan merah alizarin,sekam, makanan mencit, air hangat 270C-300C. Hewan percobaan yang Gambar 1. Jumlah total fetus

digunakan adalah anak mencit putih. Rancangan penelitian dan Analisis Data

Pemeriksaan jumlah total fetus, fetus mati

Penelitian ini dilakukan pada 6 kelompok

dan resopsi

hewan uji. Setiap kelompok di paparkan asap

Hasil pengolahan data secara anova

rokok pada hari ke 6 kehamilan. Setiap hewan

jumlah

uji dikorbankan pada hari ke-18 untuk dilihat

perbedaan

abnormalitas yang terjadi.

perlakuan. Perbedaan yang paling nyata terlihat

Pengamatan

signifikan

menunjukan antara

tiap

pada pemaparan asap rokok putih mainstream yang jumlahnya jauh lebih sedikit dibanding

dilahirkan oleh induk mencit yang dipaparkan

kontrol negatif, sedangkan untuk pemaparan

asap

organogenesis

asap rokok kretek mainstream dan kretek

sehingga hari kelahiran. Dan paparan asap

sidestream total fetus tidak terlalu jauh berbeda

rokok terus dilanjutkan pada anak pada usia 7,

dengan kontrol negatif, namun pada kontrol

8, 10, 12, 14 dan 21 hari untuk diamati

positif dan pemaparan rokok putih sidestream

perkembangan

total fetus lebih banyak dibanding kontrol

masa

sensorik,

pada

yang

mencit

perkembangan dilakukan pada setiap anak yang selama

uji

fetus

masa

rokok

untuk

total

motorik

dan

kognitifnya.

negatif.

Adapun uji untuk melihat kemampuan sensoris,

motoris

dan

kognitif

Perbedaan total fetus dapat dipengaruhi

dilakukan

oleh faktor genetik, ukuran masing-masing fetus

sebagaimana pada penelitian sebelumnya oleh

yang bervariasi serta kerentana genetik yang

Almahdy, dkk. 2013

berbeda, jadi tidak bisa pemberian asap rokok menjadi faktor utama dan satu-satunya sebagai

HASIL DAN DISKUSI Hasil

perhitungan

patokan terhadap berkurangnya jumlah fetus statistik

sebagai efek teratogen (Jacobsen et al. 2006;

menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan

Jacobsen et al. 2007; Lerman. 2010) Disamping

antara total fetus kelompok kontrol negatif,

itu perbedaan atau pengurangan jumlah fetus

kelompok kontrol positif dengan kelompok yang

juga

di paparkan asap rokok kretek baik secara

resopsi.

mainstream maupun sidestream.

disebabkan

karena

terjadinya

tapak

Dari hasil penelitian, jumlah fetus yang mati hanya terdapat 3 dari setiap kelompok perlakuan,1 fetus yang mati pada kontrol positif, 1 fetus mati pada paparan asaap rokok putih

370


mainstream, 1 fetus mati pada paparan asap

fetus. Kematian fetus tersebut dapat disebabkan

rokok kretek mainstream dan 2 fetus mati pada

oleh pemaparan asap rokok yang toksik hanya

paparan asap rokok kretek sidestream, namun

pada beberapa fetus saja namun tidak semua

ini belum bisa menunjukkan bahwa paparan

fetus, oleh karena itu lebih banyak jumlah fetus

asap rokok memberikan dampak kematian pada

yang hidup daripada yang mati.

Tabel 1. Rata-rata jumlah fetus yang mati untuk setiap kelompok Mencit uji

Kontrol -

Kontrol +

Rokok Putih Mainstream

Rokok Putih Sidestream

Rokok Kretek Mainstream

1 2 3 ∑ Rata-rata

0 0 0 0 0

0 1 0 1 0,33

1 0 0 1 0,33

0 0 0 0 0

1 0 0 1 0,33

Sedangkan

pada

Pemeriksaan anatomi luar fetus mencit

resorpsi hanya terdapat 2 fetus dari kelompok

parameter yang diamati adalah bentuk mata,

kontrol dan 4 fetus dari kelompok paparan asap

telinga, kaki, kepala, ekor dan lain-lain seperti

rokok sidestream, dari data ini belum dapat

hemoragi. Pada penelitian ini abnormalitas

disimpulkan bahwa paparan asap rokok dapat

eksterna yang ditemukan berupa hemoragi,

menimbulkan

cacat dimana mata, telinga, kepala, kaki, ekor

pada

fetus

0 2 0 2 0,67

yang

resopsi

jumlah

Rokok Kretek Sidestream

fetus

karena

resorpsi hanya terjadi pada 1 induk mencit.

tidak terbentuk.

Resorpsi ditandai oleh adanya gumpalan merah pada uterus yang tidak memberikan respon bila disentuh.Resorpsi berarti tidak berkembangnya

Pemeriksaan hemoragi Hemoragi

yang

ditemukan

pada

embrio menjadi fetus normal. Hal ini terjadi

pemeriksaan anatomi luar fetus hanya terjadi

akibat kesalahan morfologi dengan berbagai

pada kelompok kontrol positif dan pada

cacat tubuh yang berakhir dengan kematian

paparan

(Peters dan berkvens, 1996).

Hemoragi yang terjadi berupa hemoragi di

asap

rokok

putih

mainstream.

kepala, punggung, dan paha. Menurut Prince dan Wilson (1984) dalam Widiyani dan Sagi (2001) hemoragi atau pendarahan sebenarnya adalah suatu peristiwa keluarnya darah dari sistem kardiovaskular

yang

disertai

dengan

penimbunan di dalam ruangan tubuh atau jaringan tubuh karena gangguan viskositas cairan pada bagian fetus yang berbeda yaitu Gambar 2. Jumlah total resorpsi

plasma darah dan ruang ekstra kapiler.

Pemeriksaan abnormalitas anatomi luar fetus 371


Tabel 2. Rata-rata jumlah abnormalitas luar fetus untuk setiap kelompok Mencit uji

Kontrol -

Kontrol +




1 2 3 ∑ Rata-rata

0 0 0 0 0

0 3 0 3 1

0 0 0 0 0

1 0 0 1 0,33

0 0 0 0 0

Rokok Kretek Sidestream 4 0 0 4 1,33

Gambar 3. Jumlah fetus hemoragik Pemeriksaan

Abnormalitas

pertulangan

Fetus Dari hasil penelitian terdapat perbedaan yang

signifikan

terhadap

abnormalitas

pertulangan fetus.Dimana dari setiap perlakuan fetus mengalami gangguan osifikasi dimana

Gambar 4. Fetus Dengan Pewarnaan Alizarin. i: kontrol negatif ( tanpa perlakuan) ii: kontrol positif (injeksi nikotin) iii: rokok putih mainstream iv: rokok putih sidestream v: rokok kretek mainstream vi: rokok kretek sidestream

tulang tulang frontal, parietal interparietal,

Menurut Kalkisina dkk (2004) nikotin

supraoksiptal, dan tulang jari yang tidak

mampu menghambat proses osifikasi, sehingga

terbentuk sempurna serta tulang sterna yang

menyebabkan keterlambatan pertulangan yang

bercabang.

putih

terlihat pada keterlambatan proses penulangan

sidestream mulai ditemukan sterna yang tidak

supraoksipital, vetebra di bagian sakrokaudal

tebentuk serta tulang letak sterna ke 5 yang

dan penulangan pada komponen tulang jari baik

asimetris. Gangguan osifikasi yang paling parah

pada anggota depan maupun belakang. Sehingga

ditemukan pada paparan asap rokok kretek

dapat disimpulkan bahwa nikotin lebih bersifat

sidestream dimana tulang pinggul dan tulang

menghambat perkembangan embrio khususnya

iscia tidak terbentuk, thoracia vertebrae tidak

proses

terbentuk bahkan sterna ke 2, 3, 4 dan 5 yang

kelainan.

Pada

pemaparan

rokok

osifikasi

daripada

menyebabkan

letaknya asimetris, tulang ekor, femur, tibia dan fibula tidak terbentuk, dan ada pada beberapa

Studi toksisitas perkembangan

fetus dimana semua tulang jari tidak terbentuk.

Uji kemampuan refleks Hasil pengujian anak mencit dapat dilihat pada table 1 terlihat beberapa kelompok dosis

372


yang berbeda dengan kontrol. Keberhasilan

et al, 2009) yang membantu dalam melepaskan

menghindari jurang ditandai dengan anak

dopamine di nucleus accumbens (Di Chiara,

mencit

2000).

tidak

menjatuhkan

diri

kejurang,

berhasil memutar posisi tubuh atau hanya

Nikotin di VTA (ventral tegmental area)

dalam posisi diam. Sedangkan keberhasilan uji

akan menstimulasi glutamatergic terminal yang

geotaksis negative ditandai dengan anak mencit

dibantu dengan aktivasi NACHRs dan aktivasi

berhasil menahan berat tubuhnyadan memutar

postsinaptik didalam sel soma (Schilstrom et al,

posisi tubuh sampai 100% (Almahdy, 2013).

1998) yang menimbulkan gejala yang sama

Dari banyaknya komponen pada asap rokok

seperti

yang menginduksi aktivitas neural, dimana

memiliki

nikotin ditambah dengan komponen spesifik

mesolimbik ini dihambat akan memperlambat

yang ditemukan didalam tembakau seperti

proses stimulus.

hiperaktivitas jalur

dopaminergik

mesolimbik.

Apabila

yang jalur

monoamine oxidase inhibitor (MAOIs) (Clemens Tabel 3. Perkembangan kemampuan refleks anak mencit Jenis Refleks

Kontrol -

Kontrol +




Rokok Kretek Sidestream

4,2

5,2

6,4

6

5,6

5,6

2

2

1,6

1,8

1,92

1,8

Refleks membalikkan badan (detik) Refleks menghindari jurang

Uji Kemampuan Motorik Tabel 4. Hasil pengujian kemampuan motorik Mencit Kontrol uji 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 Jumlah 5 Rata-rata 1

Kontrol + 1 1 2 2 1 7 1.4

Rokok Putih Mainstream 1 1 2 2 2 8 1.6

Rokok Putih Sidestream 1 1 2 2 2 8 1.6

Rokok Kretek Mainstream 3 3 3 3 3 15 3

Rokok Kretek Sidestream 3 2 2 2 3 12 2.4

0.00 0.24 0.24 0.24 0.00 0.24 Keterangan: data berdasarkan skor. Skor 1 mengayuh dengan anggota badan. Skor 2 mengayuh hanya dengan keempat badan, anggota depan dalam posisi diam. Skor 3 tanpa mengayuh. Anak mencit yang diberi paparan pada

penggunaan anggota gerak dan arah pada saat

masa kehamilan dan menyusui dari induk yang

anak mencit berenang.Arah berenang yang

diberi paparan asap rokok dengan jenis rokok

melingkar disebabkan adanya pengaruh pada

dan asap yang berbeda yang telah ditemukan

sistem ektrampiramidal. Sistem ini merupakan

memiliki perbedaan terhadap sudut kepala,

jaringan saraf yang terdapat pada bagian otak

373


bagian sistem motorik yang mempengaruhi

sidestream. Dimana anak mencit dapat melihat

koordinasi dari gerakan, letak ekstrapiramidal

rata-rata 100% pada

di formatioretikularis dari pons medulla, dan

Penglihatan berhubungan dengan retina yang

target saraf dimedula spinalus yang mengatur

merupakan bagian yang peka terhadap cahaya,

gerakan

yang

mengandung sel-sel kerucut yang berfungsi

kompleks dan kontrol postur tubuh (Duss,

untuk penglihatan warna dan sel-sel batang

1996).

yang terutama berfungsi dalam penglihatan

refleks,

gerakan-gerakan

Keterlambatan

perkembangan

umur ke 17 hari.

mengangkat berat badan dan anggota belakang

gelap.Selanjutnya

dari retina juga langsung

terjadi pada kelompok paparan asap rokok

berhubungan dengan korteks penglihatan yang

kretek mainstream.

terdapat di otak melalui nervus optikus (Guyton and Hall, 1996). Pada anak mencit dengan uji

Uji Kemampuan Sensorik Terhadap

penciuman pada anak mencit yang berumur 21

uji

penghilatan,

semua

hari yang menunjukkan persentase terendah

kelompok anak mencit mulai apat melihat pada

pada anak mencit dengan paparan asap rokok

umur 14 hari, namun terjadi keterlamabatan

mainstream.

pada kelompok paparan asap rokok kretek Tabel 5. Hasil pengujian kemampuan sensorik Mencit uji

Kontrol -

Kontrol +

1 2 3

100 100 100 100 100 500 100 0

Jumlah Rata-rata

75 60 66,67 75 60 336,67 67,334

Rokok Putih Mainstream 70 60 50 50 57,1 287,1 57,42

Rokok Putih Sidestream 66,67 50 50 50 57,1 273,77 54,754

Rokok Kretek Mainstream 25 33,33 25 33,33 33,33 149,99 29,998

3,36

3,71

3,28

2,04

Rokok Kretek Sidestream 42,8 50 50 50 50 242,8 48,56 1,44

Keterangan: Data jumlah anak mencit yang mampu menghindari tongkat. Positif bila anak mencit mampu meraih tongkat. Uji kemampuan koginitif

karbon monoksida yang merupakan kunci

Terhadap uji kognitif atau kemampuan

teratogen neurobehavioral nikotin dan karbon

belajar dengan Ymaze menguji retention time

monoksida

(uji memori) lama waktu untuk mengenal

mempengaruhi perkembangan normal dari otak

lingkungannya

proses

janin melalui efek teratologic pada sistem saraf

memori yang disebut RT (retention time) atau

janin yang berkembang, dan efek hipoksia pada

uji mengingat. Menurut National Institute of

unit janin-plasenta yang mengurangi sirkulasi

Health (2011) asap rokok memiliki banyak

darah janin

dihitung

mewakili

bisa

melewati

plasenta

untuk

racun beberapa diantaranya, seperti nikotin dan

374


Tabel 6. Hasil pengujian kognitif pada anak mencit usia 14 hari Mencit Kontrol uji 1 6 2 6 3 6 4 6 5 6 Jumlah 30 Rata-rata 6

Kontrol + 7 6.89 7 7 7 34.89 6.978

Rokok Putih Mainstream 7 7 7 7 7 35 7

Rokok Putih Sidestream 7.44 7.67 7 7.33 7 36.44 7.288

Rokok Kretek Mainstream 8 8.67 9 8 8 41.67 8.334

Rokok Kretek Sidestream 8.33 8 9 8 8 41.33 8.266

0.00 0.02 0.00 0.13 0.21 0.19 Keterangan: Data berdasarkan jumlah waktu yang dibutuhkan anak mencit untuk mengenal lingkungannya mewakili proses memori. Pengurangan

korteks

putih betina memberikan pengaruh pada masa

prefrontal orbital telah ditemukan dikalangan

organogenesis dan pertumbuhan anak mencit.

remaja yang terkena paparan asap rokok selama

Pada rata-rata total fetus mempengaruhi secara

masa kehamilan.(Jacobsen et al. 2007; Lerman.

signifikan sedangkan pada rata-rata berat fetus

2010; Minnes et al. 2011). Pada anak mencit

dan panjang fetus tidak mempengaruhi secara

yang

waktu

signifikan. Hasil yang paling nyata terlihat

terlama yang dibutuhkan anak mencit untuk

adalah pengaruh paparan asap rokok pada

menemukkan objek didapatkan pada kelompok

abnormalitas

paparan asap rokok kretek mainstream dan

abnormalitas fetus paling parah terlihat pada

sidestream.

fetusyang induknya dipapar asap rokok kretek

diberi

paparan

ketebalan

menunjukkan

Berdasarkan

penelitian

uji

efek

teratogenik yang dilakukan pada anak mencit saat

fetus,

dimana

mainstream. Rata-rata uji kemampuan motorik

KESIMPULAN

pada

pertulangan

masa

organogenesis

dan

pertumbuhan memberikan hasil bahwa paparan asap rokok mainstream dan sidestream dari rokok filter dan rokok kretek terhadap mencit

mempengaruhi secara signifikan sedangkan uji kemampuan refleks tidak mempengaruhi secara signifikan. Hasil yang paling nyata terlihat adalah pengaruh paparan asap rokok pada uji kemampuan sensorik dan uji kognitif dimana hasil yang paling terlihat pada anak mencit yang dipaparkan asap rokok kretek mainstream.

DAFTAR PUSTAKA Almahdy A. 2012. Teratologi eksperimental. Andalas University Press: Padang. Almahdy. Adha. P.D.N. Putra. D.P. 2013. Pengaruh Isotretinoin Terhadap Perkembangan Dan Nilai SGPT-SGOT Anak mencit Selama Masa Laktasi. Andalas University Press: Padang. Jacobsen, K. Leslie, Slotkin, A. Theodore, W., Michael, M., Mencl W.E., & Pugh, K.R. 2006. Neuropsychopharmacology.Visuopatial memory Deficits Emerging During Nicotine Withdrawl In Adolescents With Prenatal Exposure To Active Maternal Smoking, 1550-1561.

Jacobsens. K.L; Picciotto. M.R; Heath. C.J; Frost. S.J; Tsou. K.A; Dwan. R.A.; Jackowski. M.P; Constable. R.T; and Mencl. W.E. 2007. Prenatal and Adolescent Exposure to Tobacco Smoke Modulates the Development of White Matter Microstructure. The Journal of Neuroscience, December 5, 2007 • 27(49):13491–13498 Lerman, C. 2010 .Preclinical Data Elucidate Molecular and Neural Mechanisms of Perinatal Nicotine Effects on neurodevelopments and Behavior : Translation oppotunities and Implications. Neuropsychopharmacology. 2322-2323

375


Raum. E; Nybele. K.J; Lamerz. A; Hebebrand. J; Dahlmann. BH; and Brenner. H., 2011. Tobacco Smoke Exposure Before, During, and After Pregnancy and Risk of Overweight at Age 6. Obesity. Vol.09 No.12 Rinaldi. M; Maes. K; De Vleeschauwer. S; Thomas. D; Verbeken. EK; Decramer. M; Janssens. W; Ghislaine. N; Ramirez. G. 2012. Long-term noseonly cigarette smoke exposure induces emphysema and mild skeletal muscle dysfunction in mice. Disease Model & Mechanisms. Vol. 05. Page. 333341 Wilson. K.M.; Jonathan. D.; Klein. J. P; Blumkin. A.K; Gottlieb. M; Winickoff. J.P; 2011. Tobacco-Smoke Exposure in Children Who Live in Multiunit Housing. Pediatric. Vol. 127. No.01 Simet. SM.; Sisson. JH.; Pavlik. JA.; DeVasure. JM.; Boyer. C; Liu. X; Kawasaki. S.; Sharp. JG.; Rennard. Si.; and Wyatt. TA. 2010. Long-term Cigarette Smoke Exposure in a Mouse Model of Ciliated Epithelial Cell Function. Am J Respir Cell Mol Biol. Vol.43. Page 635-640 Braber. S; Henricks. P.AJ.; Nijkamp. FP; Kraneled. AD; and Folkets. G. 2010. Inflammatory Changes in The Airways of Mice Caused by Cigarette Smoke Exposure AreOnly Partially Reserved After Smoking Cessation. Respiratory research. Page 1-11. Minnes, S. Ph.D., Lang, A. Ph.D., & Singer, L. Ph.D. 2011. Prenatal Tobacco, Marijuana, Stimulant, and Opiate Exposure: Outcomes and Practice Implications Addiction Science & Clinical Practice.

D. Giacomo; Simonetti. MD; Schwertz. R; Klett. M; Hoffmann. G; Schaefer. F; Wuhl. E. 2011. Determinants of Blood Pressure in Preschool Children The Role of Parental Smoking. American Heart Association Journal. Pp 292-298. Holmberg. T; Bech. M; Curtis. T. Jel. K; Gronbaek. M; Brixen. K. 2011. Assocition between Passive Smoking in Adulthood and Phalangeal Bone Mineral Density: Result From the KRAM Study-The Danish Health Examination Survey 2007-2008. Osteoporos Int Journal. Pg. 2989-2999. Dinas. P.C; Koutedakis. Y; Flouris. A.D. 2011. Effect of Active and Passive Tobacco Cigarette Smoking on Heart Rate Variability. International journal of Cardiology. Vol. 163. Issues.2. pg. 109-115 Fichtenberg. C.M and Glantz. S.A. 2002. Effect of Smoke-free Workplaces on Smoking Behaviour Systematic Review. BMJ. Vol.25. Pg.1-7 Priest N; Roseby. R; Polnay. A; Campell. R; Spencer. N. Webster. P; Perguson-Thorne. G. 2008. Family and Carer Smoking Control Programmes For Reducing Children’s to Environmental Tobacco Smoke (Review). The Cochrane Collaboration. Jonh Wiley and Sons. Pg. 1-58. Sukandar, Y.E ,. Irda ,. Garmana, N.A. 2008. Pengaruh Kombinasi Ekstrak Umbi Lapis Bawang Putih dan Ekstrak Rimpang Kunyit Terhadap Janin Mencit Swiss – Webster. Vol. 8, No. 1 (36 – 44), Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung, Bandung. Ganong WF 1995. Fisiologi Kedokteran. Diterjemahkan oleh Andrianto J. Oswan (ed). Jakarta : ECG

376

Efek Paparan Asap Rokok Pada Model Mencit selama Fase Organogenesis dan Pertumbuhan

Recommend Documents