EDUKAFARM seminární sborník
Aesculap jaro 2005
Aesculap
jaro 2005
PROGRAM 15.00
Prezence
15.20
Zahájení
PharmDr. Zdenûk Procházka, Edukafarm
15.25 – 15.50
Urogenitální chlamydiové infekce
As. MUDr. Miroslav Ma‰ata, CSc., Doc. MUDr. Pavel Calda, CSc., MUDr. Kamil ·vabík Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK, Praha
15.55 – 16.35
Metabolick˘ syndrom a obezita
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
16.40 – 17.00
Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii
MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc. Státní zdravotní ústav, Praha
17.00 – 17.20
pfiestávka (obãerstvení + náv‰tûva v˘stavky firem)
17.25 – 17.55
Alergické stavy – prevence a léãba
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc. Alergologické odd., Nemocnice Na Homolce, Praha
18.05 – 18.35
Syndrom pfiíznakÛ menopauzy a jeho léãba
As. MUDr. TomበFait, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK, Praha
18.45 – 19.00
Edukaãní test, závûr, obãerstvení
VáÏené kolegynû, váÏení kolegové, v návaznosti na naše velmi úspěšné semináře, které jsme organizovali již na podzim roku 2004 pod názvem Aesculap, dovoluji si Vás pozvat na jeden ze 7 seminářů tohoto projektu, který pokračuje i letos na jaře. Program, jenž naleznete v příloze, obsahuje mimořádně zajímavé průřezové přednášky, jejichž cílem je edukace v oblasti prevence a léčby u řady nosologických jednotek. Semináře jsou určeny (s ohledem na zmiňovaný program) praktickým lékařům, pediatrům a také alergologům, kardiologům a gynekologům. Tradičně k účasti zveme i farmaceuty, jelikož právě tito odborníci musejí být konzultanty a partnery lékařům v klinické praxi. Jak je patrné z výše uvedeného, edukační koncept projektu Aesculap se opírá ve svém programu vždy o více témat, čímž hodláme v rámci současné atomizované medicíny přispět v daných souvislostech ke všeobecnému přehledu. Semináře AESCULAP – jaro 2005 jsou zařazeny do kontinuálního vzdělávání obou profesních komor a absolventi obdrží odpovídající počet kreditů, respektive bodů. Přínosem projektu – v bohaté nabídce různých seminářů (různé kvality) – je dlouhodobá a seriózní koncepce, s níž přistupujeme ke vzdělávání lékařů a farmaceutů na poli farmakoterapie již od roku 1999. Věřím, že právě tento přístup oceníte v podobě zájmu a účasti na jednom ze seminářů, které organizujeme pro Vás. Na závěr každého semináře proběhne anonymní edukační test (formou hlasování) a krátké vylosování výherců několika zajímavých dárků. Tû‰ím se na setkání s Vámi!
PharmDr. Zdenûk Procházka fieditel spoleãnosti Edukafarm
Mecená‰i edukaãního grantu: PHARMOS, SCHERING-PLOUGH, PLIVA, BERLIN-CHEMIE, WYETH, IBI, KORUNNÍ, FOURNIER Sylabus vydává a semináfi organizuje: EDUKAFARM, s. r. o. ve spolupráci s NCO NZO BRNO (dfiíve IDVPZ) Odpovûdná redakce: MUDr. Pavel Kostiuk, CSc. Odborná redakce: mediNews, farmiNews Jazyková redakce: Mgr. Jindfii‰ka Bláhová Grafická úprava: Radka Pazderníková Copyright: ©2005 EDUKAFARM
Urogenitální chlamydiové infekce As. MUDr. Jaromír Ma‰ata, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK, Praha
CHLAMYDIA TRACHOMATIS – CHARAKTERISTIKA Chlamydia trachomatis má omezený okruh hostitelů. Infekciozita je omezena na člověka; jenom jeden z kmenů může vyvolat pneumonitidu u myší. Ch. trachomatis vytváří v cytoplasmě hostitelských buněk kulaté kompaktní inkluze, které obsahují glykogen. Přítomnost těchto inkluzí lze využít při mikroskopické diagnostice. Barvením Lugolovým roztokem lze rozlišit Ch. psittaci, která neobsahuje glykogen, a tedy se nezbarví. Podle typovû specifick˘ch proteinov˘ch antigenÛ na povrchu elementárních tûlísek je moÏno rozdûlit rod Ch. trachomatis na 18 sérotypÛ. Pro běžnou praxi se určování jednotlivých sérotypů nepoužívá, protože existují zkřížené reakce mezi nimi. Sérotypizace chlamydií izolovaných u jednotlivých klinických onemocnění nám umožňuje objasnit jejich vztah ke klinickým obrazům. Druh Ch. trachomatis je též rozdělován na 3 biotypy (biovary): trachom, LGV (lymphogranuloma venereum) a třetí biovar zahrnuje původce pneumonitidy u myší.
CHLAMYDIOVÉ INFEKCE UROGENITÁLNÍHO TRAKTU Chlamydia trachomatis je jedním z nejãastûj‰ích sexuálnû pfienosn˘ch bakteriálních agens ve vyspûl˘ch zemích. Výskyt chlamydiové infekce v posledních desetiletích neustále stoupá. Nejvy‰‰í prevalence onemocnění je u mlad˘ch, sexuálnû aktivních lidí ve vûku kolem 20 let. Zpřesnění diagnostických metod a zavedení nových technik do rutinní praxe vedla ke zjištění, že chlamydiové infekce jsou jedním z nejzávaÏnûj‰ích globálních zdravotnick˘ch problémÛ. Odhaduje se, že představují kolem 50 % všech bakteriálních sexuálně přenosných urogenitálních nákaz. Rozšíření je závislé na stupni sexuální promiskuity obyvatelstva a na projevech infekce. V mnoha zemích chybí adekvátní diagnostika a screeningové programy. V Evropské unii byl boj proti chlamydiové urogenitální infekci zafiazen mezi prioritní zdravotnické programy. Nejzávažnějšími následky cervikální chlamydiové infekce je hlubok˘ pánevní zánût (PID), následná neplodnost, chronická pánevní bolest a mimodûloÏní tûhotenství. První epidemiologické studie, které prokázaly, že jde o sexuálně přenosnou chorobu, pocházejí z počátku minulého století. Onemocnûní urogenitálního traktu je většinou způsobeno sérotypy D-K. Teprve ve druhé polovině sedmdesátých let by2
ly tyto sérotypy definovány jako odpovědné za urogenitální infekce. Ještě později bylo určeno celé spektrum onemocnění vyvolaných těmito sérotypy. Důvodem byly problémy s diagnostikou onemocnění a zvláště s tím, že infekce ve velkém procentu případů může probíhat asymptomaticky. Chlamydiové infekce jsou dnes ãastûj‰í neÏ infekce gonokokové. Primární chlamydiová infekce u žen probíhá v jednovrstevném cylindrickém epitelu cervixu a parauretrálních žláz. Infekce dolního genitálního traktu může přejít na endometrium, do vejcovodů, ale i do břišní dutiny a způsobit adhezivní proces až ve formě Fitz-Hughova-Curtisova syndromu (adheze v malé pánvi, perisplenitis a perihepatitis). Velká část infekcí může však probíhat zcela asymptomaticky nebo jen s minimálními pfiíznaky. Na chlamydiovou infekci je nutno myslet při purulentním nebo mukopurulentním výtoku z děložního hrdla, které je edematózní a může kontaktně krvácet. Ženy si mohou často stěžovat na menstruační obtíže, bolest v podbřišku a při styku. Ve vaginálním sekretu je přítomno velké množství granulocytů a lymfocytů. Nacházíme zvýšenou sedimentaci při normálním počtu leukocytů v krevním obraze. Ch. trachomatis je jeden z nejdÛleÏitûj‰ích patogenÛ spolupodílejících se na vzniku pánevní zanûtlivé nemoci (PID). Jedinou efektivní prevencí, která signifikantně snižuje incidenci PID, je plošný screening na cervikální chlamydiovou infekci. U Ïen s pánevní zánûtlivou nemocí musíme mít vždy na paměti, že aÏ v 70 % se na jejím vzniku podílí chlamydiová infekce. Ženám je obvykle nasazena empirická léčba (často antibiotika penicilinové nebo cefalosporinové řady, která jsou na chlamydie neúčinná), bez speciálního odběru na chlamydie a ostatní možné původce PID. Musíme mít vždy na paměti, že jde o sexuálně přenosnou chorobu. Při léčbě musíme proto vždy léãit v‰echny sexuální partnery. Neprovedeme-li léčbu důsledně, tak i správná a cílená léčba ženy je vlastně nedostatečná a dočasná. Problémem však je, že velká část infekcí (až 70 %) může probíhat zcela asymptomaticky nebo jen s minimálními příznaky. I asymptomatick˘ prÛbûh genitální chlamydiové infekce může být pfiíãinou vzniku srÛstÛ, po‰kození vejcovodÛ a zpÛsobit neplodnost, GEU nebo chronickou pánevní bolest. Na základě sérologických studií je až u 90 % žen s tubárním faktorem sterility prokazována přítomnost anamnestických protilátek proti Chlamydia trachomatis. Obdobné jsou i nálezy u žen s mimoděložním těhotenstvím.
Urogenitální chlamydiové infekce Další problém představují chlamydiové urogenitální infekce, komplikace tûhotenství a rizika pro plod. Riziko infekce pro novorozence po perinatální expozici je 60 – 70 %. U 20 – 50 % novorozenců se vyvine konjunktivitida a u 10 – 20 % pneumonie. Role chlamydiové urogenitální infekce pfii vzniku pfiedãasného porodu není dosud zcela objasnûna. Byla publikována celá řada studií s rozdílnými výsledky. Andrews a kol. ve své studii prokázali 2 – 3násobně vyšší riziko předčasného porodu u žen, u kterých byla ve 24. týdnu prokázána infekce Ch. trachomatis. Naopak Kovacs a kol. ve své studii neprokázali vztah mezi nízkou porodní váhou, předčasným odtokem plodové vody, dysmaturitou a chlamydiovou infekcí. U žen s prokázanou chlamydiovou infekcí však zjistili zvýšené riziko vzniku předčasné děložní činnosti. Předčasně narozené děti žen s chlamydiovou infekcí měly vyšší perinatální morbiditu a častěji komplikovanější poporodní průběh s nutností pobytu na jednotce intenzivní péče. U muÏÛ probíhá chlamydiová infekce pod obrazem uretritidy a vzácněji jako epididymoorchitida, jejímž následkem může být obstrukce chámovodu. Dříve bylo onemocnění diagnostikováno jako negonokoková uretritida. Velice ãasto probíhá zároveÀ infekce Neisseria gonorrhoeae a Chlamydia trachomatis. Běžně byla prováděna diagnostika gonokoka a postižený jedinec byl léčen jen na kapavku. Po eliminaci gonokoků obtíže nemizely a mluvilo se o postgonokokové uretritidě. Uretritida může být provázena bolestivou monoartritidou, reaktivním zánětem postihujícím synoviální membránu některého z velkých kloubů. ReiterÛv syndrom postihuje vût‰inou mladé muÏe, výjimečně ženy. Je charakterizován současným výskytem tří základních příznaků: artritida postihující asymetricky jeden, dva i více kloubů, uretritida a konjunktivitida různě těžkého průběhu. Někdy se může vyskytnout dermatitida, plantární keratitida a velmi vzácně enteritida. Předpokládá se, že Reiterův syndrom je iniciován genitální infekcí Ch. trachomatis. Chlamydie nebyly dosud izolovány z punktátu synoviální tekutiny. Elementární tělíska však byla zjištěna v tekutinách nebo tkáních mladých mužů se získanou reaktivní artritidou. Přibližně 50 – 65 % pacientů s Reiterovým syndromem má chlamydiovou genitální infekci na počátku onemocnění a sérologické studie prokázaly u 80 % mužů s Reiterovým syndromem probíhající nebo proběhlou infekci Ch. trachomatis. Podíl chlamydiové infekce na neplodnosti mužů je neustále diskutován. Probíhající infekce může zhoršovat spermiologické parametry. Vztah proběhlé chlamydiové infekce ke spermiologickým parametrům je značně kontroverzní. Proběhlá epididymoorchitida může být příčinou obstrukční azoospermie. Naopak je prokázána souvislost mezi hladinou antichlamydiálních protilátek v seminální tekutinû a tubární sterilitou Ïeny. Chlamydie je také schopna adherovat na spermii a proniknout do ní (možný průkaz chlamydií ve spermiích elektronmikroskopicky). Chlamydie navázané na spermie mohou dosáhnout horní genitální trakt ženy ve velmi krátké době po styku. Laparoskopicky je možno prokázat přítomnost spermií s chlamydiemi v peritoneální dutině. Rektální infekce se mohou vyskytovat u obou pohlaví. Bez cílené terapie mohou chlamydie v genitálu perzistovat léta.
As. MUDr. Jaromír Ma‰ata, CSc.
V České republice není zatím navrÏen Ïádn˘ screeningov˘ program, kter˘ by byl hrazen ze zdravotního poji‰tûní. Dle literárních údajů se udává, že má význam dělat screening u populace, kde prevalence onemocnûní pfievy‰uje 3–4 %. Vzhledem k epidemiologické situaci ve vût‰inû zemí se doporuãuje provádût screening pouze u asymptomatick˘ch mlad˘ch Ïen do 25 let, v intervalu 1 – 2 roky. Screeningov˘ nábûr se doporuãuje i u tûhotn˘ch ve vûku do 25 let. Vzhledem k epidemiologickým studiím, které byly provedeny v České republice, lze předpokládat vyšší prevalenci infekce než v ostatních zemích Evropské unie. V těchto studiích se i ve vyšších věkových skupinách prevalence infekce pohybovala kolem 10 %. U 70 % asymptomatických žen s chlamydiovou infekcí byly při gynekologickém vyšetření zjištěny známky cervicitidy. Problémem je, že v mnoha případech se vůbec nepomýšlí na možnost přítomnosti chlamydiové infekce, i když by tomu mělo být u všech pfiíznakÛ cervikálního zánûtu: mukopurulentního nebo purulentního výtoku, překrveného, kontaktně krvácejícího děložního hrdla. V některých případech může být pouze zmnožený sekret hlenu z hrdla děložního. Ženy si mohou přechodně stěžovat na bolesti v podbřišku, po styku nebo bolestivější menstruaci. Procento pozitivních záchytÛ záleÏí na typu pracovi‰tû: gynekologie, dermatovenerologie, centra pro léčbu sterility. V˘sledky jsou závislé na kvalitû odbûrÛ, laboratorní technice záchytu a na moÏném znehodnocení vzorkÛ pfii transportu. Prokázala se závislost chlamydiové infekce na počtu sexuálních partnerů a demografických aspektech. Ve studii na I. gynekologicko-porodnické klinice v Praze se ale překvapivě neprokázal vztah infekce k demografickým aspektům. Zjištění můžeme přisuzovat velikosti České republiky, stírání rozdílů mezi městem a venkovem a velkému pohybu obyvatelstva. Chlamydiová infekce je ãastûj‰í u svobodn˘ch lidí mûnících sexuální partnery než u manželských párů se stabilními partnerskými vztahy. Nejvyšší prevalence je u mladých lidí ve věku 20 ± 3 let. Obdobně jsme v našem souboru zjistili nejvyšší prevalenci u žen do 25 let a u žen svobodných. Ve výše jmenované studii bylo prokázáno, že infekce Ch. trachomatis je v České republice nejčastější příčinou získané tubární sterility. U žen s tubárním faktorem sterility jsme u 92 % zjistili přítomnost specifických skupinových antichlamydiových protilátek. Retrospektivním vyšetřením metodou MIF bylo 90 % protilátek v této skupině žen specifických proti Ch. trachomatis (u ostatních žen pouze 50 %). Přítomnost chlamydií v tkáni poškozených vejcovodů vyšetřených během laparoskopie podporuje teorii, že jde o nejčastějšího původce tubární sterility. U žen s fyziologickým nálezem jsme neprokázali chlamydie ve stěrech z ampulárního ústí vejcovodů. Dalším možným mechanismem, který se podílí na snížené fertilitě žen, je sníÏená receptivita endometria na podkladû chronické chlamydiové infekce. Chlamydie v děložní sliznici byly však při mikroabrazi zjištěny pouze u jedné pacientky, u které zároveň probíhala infekce v hrdle děložním. Je možné, že endometrium, vzhledem k cyklickému odlučování, není vhodným prostředím pro chlamydie, nebo že se tyto bakterie vyskytují v bazální vrstvě, kterou jsme při mikroabrazi nezískali. 3
As. MUDr. Jaromír Ma‰ata, CSc. Urogenitální chlamydiové infekce Proběhlá chlamydiová infekce může ovlivňovat implantaci embrya nepřímo. Při přítomnosti saktosalpinxu se až v 70 % zjišťuje bakteriální infekce v endometriu, která zhoršuje možnost implantace embrya. Následné těhotenství může negativně ovlivňovat i přítomnost protilátek proti „heat shock“ proteinům, které vznikají při některých imunologických pochodech během chronické bakteriální infekce. Tyto bílkoviny patří mezi první, které začíná produkovat zygota krátce po fertilizaci. Zároveň je v rané fázi gravidity obsahuje i decidua. U zdravých žen v reprodukčním věku se zřídka setkáváme s autoimunitou proti těmto bílkovinám. Chronická bakteriální infekce, například chronická asymptomatická infekce Ch. trachomatis horního genitálního traktu, vede k dlouhodobé expozici imunitního systému bakteriálním 60kDa „heat shock“ proteinům. Vzniká imunitní odpověď na epitopy proteinů a následná autoimunitní odpověď proti těmto bílkovinám. Z vyšetření sterilních žen, zvláště podskupiny s prokázaným poškozením vejcovodů, vyplývá, že Chlamydia trachomatis je nejãastûj‰ím pÛvodcem po‰kození vejcovodÛ. Species specifické IgG protilátky by byly vhodným doplňujícím vstupním vyšetřením sterilních žen. Při jejich pozitivitě je vysoké á suspekce na poškození vejcovodů. V celé řadě studií bylo prokázáno, že přítomnost specifických protilátek je velice citlivým markerem poškození vejcovodů, v mnoha případech citlivějším než hysterosalpingografie. Obdobné výsledky jsou ze studie z I. gynekologicko-porodnické kliniky, kdy u žen s tubárním faktorem sterility se prokázaly v 92 % specifické skupinové antichlamydiové protilátky a 90 % z těchto protilátek bylo pozitivních proti Ch. trachomatis. U žen, kde nebylo zjištěno poškození vejcovodů, byly antichlamydiové protilátky přítomny ve 40 % a pouze 50 % z nich bylo specifických proti Ch. trachomatis. Sérologie nám pomáhá pfii diagnostice chronické infekce, kdy nediagnostikujeme antigen ve stěrech z cervixu, ale prokazujeme pfiítomnost IgA protilátek (marker chronické infekce) samotných nebo zároveň s IgG protilátkami. Po úspěšné léčbě IgA protilátky vymizejí a přetrvává pouze anamnestický titr IgG protilátek. Z nejčastějších omezení diagnostického významu sérologických metod je absence rekonvalescentního séra či odebrání dvojice sér v nesprávném intervalu.
DIAGNOSTIKA Principy diagnostiky chlamydiové infekce jsou prakticky shodné s detekcí jiných bakteriálních infekcí. Diagnostické metody umožňují pfiímou vizualizaci bakterie v odebraných vzorcích barvením, prÛkaz protilátek sérologickými testy (nejlépe průkaz rostoucího titru protilátek v dvojici sér, akutním a rekonvalescentním), pfiímou izolaci bakterie z tkáně pacienta, detekci specifick˘ch chlamydiálních genÛ nebo antigenÛ. Diagnostika se v posledních letech velice intenzivně rozvíjí a zpřesňuje. Při výběru diagnostické metody musíme přihlédnout k tomu, že ideální test má detekovat 100 % pozitivních žen (100% senzitivita), měl by být negativní u všech negativních žen (100% specificita). Ve vztahu k jednotlivé pacientce máme mít jistotu, že při pozitivním nálezu je opravdu infekce přítomna (100% pozitivní prediktivní hodnota) a že při 4
negativním nálezu infekce není přítomna (100% negativní prediktivní hodnota). Senzitivita kaÏdé metody závisí na populaci vy‰etfiovan˘ch pacientÛ, místû odbûru a povaze onemocnûní. Je mnohem lehčí prokázat symptomatickou infekci, protože chlamydie jsou ve velkém množství přítomny v odebraném vzorku. Při chronické infekci je ve tkáni přítomno menší množství chlamydií v hlubších vrstvách. Nezbytnou podmínkou pro diagnostiku je správn˘ zpÛsob odbûru vzorku, jeho skladování a transport ve speciálních odběrových médiích. Uretrální vzorky se odebírají tamponem na drátku nebo tenké tyčince pomalým šroubovitým vsunutím až do hloubky 3 – 4 cm a obdobným pomalým vytažením. Odběr pro muže může být značně bolestivý, vhodnější je odebírat vzorek vleže, aby pacient nezkolaboval. Pacient by neměl minimálně 1 – 2 hodiny před odběrem močit. Odbûr materiálu z cervikálního kanálu se provádí po pfiedchozím odstranûní hlenu. Používá se sterilní tampon nebo kartáček na abrazi epiteliálních buněk. Používáme-li tampon, je nutno dostateãnû dlouhou dobu stírat epiteliální buÀky (15 – 20 s). Vysoce citlivé amplifikaãní metody umoÏnily prÛkaz chlamydií v moãi nebo ve vaginálním sekretu. Vyšetření moči se provádí po odebrání vzorku z první porce při spontánním močení, když předtím pacient(ka) minimálně hodinu nemočil(a). Vzorky moče se ihned transportují do laboratoře nebo se zamrazí. Pro kultivační vyšetření se odběrové tampony vytřepávají do transportního média a ihned se přepravují do laboratoře. Nejvyššího záchytu se dosahuje při nasazení vzorku na buněčné kultury nejpozději do 3 hodin po odběru. Nelze-li tuto podmínku splnit, lze vzorek v médiu zamrazit. Po zamrazení dochází k velkým ztrátám mikroorganismů, které mohou dosahovat 30 – 40 %. Tampony se vzorky odebranými k průkazu nukleových kyselin se vytřepají do speciálních transportních médií se stabilizátory. Tímto způsobem je lze skladovat až 5 dní při pokojové teplotě. Pro průkaz antigenu přímou imunofluorescencí se tampon otiskne na speciální podložní sklíčko a po zaschnutí se vzorek fixuje methanolem nebo acetonem. Pro úspěšný screening je nezbytné zvolit vhodnou diagnostickou techniku. Standard pro diagnostiku chlamydiové infekce se změnil v průběhu posledních 20 let. Kultivace na buněčných kulturách byla dlouhou dobu zlatým standardem. Má však v nejlepších laboratořích senzitivitu 75 – 85 % a v průměru se citlivost pohybuje mezi 60 – 70 %. V 80. letech byly zavedeny do praxe metody pro diagnostiku antigenu, pfiímá imunofluorescence (DFA) a enzymoimunoanal˘za (EIA). Senzitivita pro EIA a DFA techniky se pohybuje v rozmezí 70 – 75 % pro stěry z cervixu a mezi 60 – 70 % pro stěry z mužské uretry. Specificita pro DFA je 98 – 99 %, pro EIA bez konfirmačního testu 97 % a s konfirmačním testem až 99,5 %. Metody EIA na rozdíl od DFA jsou vhodné pro screeningová vyšetření. Dalším stupněm v diagnostice bylo zavedení hybridizaãních metod, které mají senzitivitu podobnou jako DFA a jsou vysoce specifické. Přelomem bylo zavedení amplifikaãních metod (LCR – jiÏ není k dispozici, PCR, TMA). Jde o vysoce Specifické metody, až 99,7 %. Předpokládalo se, že jejich senzitivita se bude pohybovat mezi 98 – 99 %. V praxi se však senzitivita po-
Urogenitální chlamydiové infekce hybuje od 88 do 99 %. Příčinou je pfiítomnost inhibitorÛ v klinick˘ch vzorcích. Některé komerční kity mají systém interní kontroly, která na přítomnost inhibitorů upozorní, a vyloučí tak vydání falešně negativního výsledku. Vysoká senzitivita těchto metod umožnila provádět diagnostiku nejen ze stěru z uretry a cervixu, ale také diagnostikovat infekci z moči a ze stěrů z introitu. Pro svou citlivost, možnost testování bez nutnosti specializovaného gynekologického vyšetření jsou amplifikační metody vhodné pro screening. Nev˘hodou v našich podmínkách je jejich vy‰‰í cena. Ta je však vyvážena vysokou senzitivitou a specificitou. Při včasné a přesné diagnostice chlamydiové infekce se vyšší náklady na diagnostiku několikanásobně vrátí v úsporách při léčbě budoucích komplikací. Při screeningu (vyšetřování vzorku moče) se dají redukovat náklady tzv. „poolováním“ vzorků. Najednou se vyšetřuje část několika vzorků. Při pozitivitě se provede dovyšetření jednotlivých vzorků. Tímto postupem se snižují náklady, aniž by se snižovalo procento záchytu. V˘sledky jsou závislé také na kvalitû odbûru, skladování vzorkÛ a na eventuálním znehodnocení vzorků při transportu. Je mnohem jednodu‰‰í prokázat symptomatickou infekci, protože chlamydie jsou ve velkém mnoÏství přítomny v odebraném vzorku. Pfii chronické infekci je v tkáni přítomno men‰í mnoÏství chlamydií v hlub‰ích vrstvách. Sérologická diagnostika není v praxi příliš rozšířena. Komplement fixační reakce je relativně málo citlivá a má uplatnění pouze při diagnostice lymphogranuloma venereum (sérotyp L1, L2, L3), které je systémovou infekcí. Klasické EIA byly vhodné k monitorování titru protilátek bûhem infekce. Nově zaváděná pELISA umoÏÀuje diagnostikovat specifické protilátky proti Ch. trachomatis. Mikroimunofluorescenãní techniky umožňují detekci species a sérovar specifických protilátek a jsou vhodné k epidemiologickým studiím. Vhodný je průkaz specifických protilátek proti Ch. trachomatis u sterilních žen. Podle mnoha epidemiologických studií jsou u žen s tubárním faktorem sterility diagnostikovány v 70 – 90 % protilátky proti Ch. trachomatis.
LÉâBA Pro léčbu genitální chlamydiové infekce jsou doporučována rÛznû dlouhá léãebná schémata doxycyklinem: 7-, 10-, 14denní i delší. Obdobná délka terapeutických režimů je doporučována u roxithromycinu i erythromycinu. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem azithromycinu je možno použít jednorázovou aplikaci 1 g tohoto antibiotika. Po této aplikaci se udržuje hladina azithromycinu v tkáních po deset dní nad MIC pro Ch. trachomatis. Léãebn˘ efekt v‰ech schémat je v podstatû totoÏn˘. Ve větších souborech se úspěšnost léčby pohybuje od 86 do 98 %. Největší rozdíl je ve snášenlivosti jednotlivých léčebných schémat. Nejlépe jsou sná‰eny makrolidy II. generace a nejvíce preferována je jednorázová aplikace azithromycinu. Pro léãbu chronické infekce jsou doporuãována del‰í léãebná schémata. Po selhání léčiv první linie – tetracyklinů a makrolidů – jsou doporučovány chinolony nebo jejich kombinace s dalšími antibiotiky. Problematická zůstává léãba chlamydiové infekce v graviditû. Za vhodné považujeme zahájení terapie aÏ po ukonãení
As. MUDr. Jaromír Ma‰ata, CSc.
I. trimestru. Lékem první volby zůstává erythromycin. Vzhledem k velice častým nežádoucím vedlejším účinkům jsme často nuceni hledat jiná léčebná schémata. Z makrolidových antibiotik je možno teoreticky použít josamycin (není ovšem na našem trhu) nebo roxithromycin. Dalším perspektivním lékem pro léčbu infekce v graviditě je azithromycin, který má výrobcem udávané stejné kontraindikace jako erythromycin. Zatím však chybí o jeho použití rozsáhlejší studie. Za možnou alternativu dle některých studií je považován amoxicilin nebo kombinace amoxicilinu s kyselinou klavulanovou. Je nutno podotknout, že penicilinová antibiotika zasahují do biosyntézy peptidoglykanu buněčné stěny bakterií. Chlamydie jsou obligatorní intracelulární bakterie, které jsou strukturou blízké gramnegativním bakteriím. Na rozdíl od gramnegativních bakterií je jejich stěna tvořena pouze zevní a vnitřní vrstvou, mezi kterými chybí vrstva peptidoglykanu – kyselina muramová (místo účinku penicilinových antibiotik). Peniciliny nejsou tedy považovány za adekvátní léčbu k eradikaci chlamydiové infekce. Jsou doporučovány pouze v tom případě, jsou-li kontraindikovány makrolidy. Bylo však prokázáno, že jejich aplikace je efektivní při prevenci neonatálních infekcí. Definitivní léãbu se doporuãuje provést po ukonãení gravidity a kojení. Tabulka 1. Léãba nekomplikované chlamydiové urogenitální infekce (upraveno dle doporuãení WHO a Evropské skupiny pro STD) Léãba první volby Azithromycin jednorázově 1 g Doxycyklin 100 mg 2krát denně 7 dnů Alternativní léãba Erythromycin baze 500 mg 4 krát denně 7 dnů Ofloxacin 200 mg 2 krát denně 7 dnů Roxithromycin 150 mg 2 krát denně 7 dnů Klarithromycin 250 mg 2 krát denně 7 dnů Tabulka 2. Léãba komplikované chlamydiové urogenitální infekce (upraveno dle doporuãení WHO a Evropské skupiny pro STD) Léãba první volby Azithromycin 1 g opakovat 2 – 4 krát v týdenních intervalech Doxycyklin 100 mg 2 krát denně 14 dnů Alternativní léãba Erythromycin baze 500 mg 4 krát denně 14 dnů Roxithromycin 150 mg 2 krát denně 14 dnů Tabulka 3. Léãba chlamydiové urogenitální infekce v graviditû (upraveno dle doporuãení WHO a Evropské skupiny pro STD) Léãba první volby Erythromycin baze 500 mg 4 krát denně 7 dnů Azithromycin 1 g jednorázově Roxithromycin 150 mg 2 krát denně 7 dnů Alternativní léãba Amoxicilin 500 mg 3 krát denně 14 dnů Amoxicilin + kys. klavulanová 375*/625 mg 3 krát denně 14 dnů (Léčbu penicilinovými antibiotiky zahájit pouze v případě, že nelze použít makrolidy) * na trhu budou pouze tbl. 625 mg (podání též 3 krát denně, 14 dní)
Zpracováno podle monografie J. Mašaty, A. Jedličkové a kol. „Infekce v gynekologii a porodnictví“ (Praha: Maxdorf, 2005). Další informace a možnost objednání této publikace: www.gynstart.cz.
5
Profil léãivého pfiípravku
Sumamed
® azithromycinum dihydricum
LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK
Úvod Makrolidy představují osvědčenou skupinu antibiotik. Jsou hned po β-laktamových antibioticích (penicilinech a cefalosporinech) nejčastěji předpisovanými antibakteriálními léčivy. Chemicky jde o několik příbuzných látek, které jsou charakterizovány makrolidovým laktonovým kruhem. Spojuje je i stejný mechanismus účinku – inhibice proteosyntézy bakteriální buňky.Vyznačují se bakteriostatickým účinkem a širokým antibakteriálním spektrem: působí na grampozitivní mikroorganismy, chlamydie, mykoplazmata, brucely, treponemy a některé další mikrobiální původce.Velmi dobře pronikají do většiny tkání a tě- lesných tekutin. Z hlediska vývoje a vlastností rozdělujeme makrolidy na dvě generace. Mezi makrolidy první generace patří například erythromycin a spiramycin. Nevýhodou erythromycinu je nutnost podávat relativně vysoké dávky (rozdělené do několika denních dávek), častý výskyt nausey (zvláště v pediatrii), a interakce s řadou léků. Pokrok znamenalo zavedení semisyntetických makrolidů tzv. druhé generace. Jejich výhodou je možnost podávání ve 3- až 5krát nižších dávkách než u makrolidů první generace, delší sérový poločas, aplikace 1- až 2krát denně, větší stabilita v žaludečním prostředí (a proto lepší snášenlivost) a menší počet interakcí. Kromě roxithromycinu a clarithromycinu do této skupiny patří azithromycin (Sumamed®, Pliva).
Charakteristika Azithromycin je první azalidové antibiotikum ze skupiny makrolidů. Mechanismem jeho účinku je vazba na 50S ribosomální podjednotku v buňce citlivých mikroorganismů (ribosomy bakterií obsahují dvě podjednotky, ty v inaktivním stavu existují odděleně a spojují se v době syntézy polypeptidů). Následkem vazby antibiotika na podjednotku ribosomu dochází k inhibici syntézy proteinů a zástavě růstu bakterie. Azithromycin vytváří relativně nízkou sérovou koncentraci (dávka 500 mg vytvoří koncentraci přibližně 0,4 µg/ml). Azithromycin ovšem velmi dobře proniká do většiny tkání i fagocytujících buněk.Ve tkáních postižených infekcí dosahuje vyšších koncentrací než ve tkáních bez infekce. Antibiotikum je ze tkání uvolňováno pomalu, proto pro dosažení dlouhodobě účinné antibakteriální koncentrace postačuje jeho krátkodobé podávání. Azithromycin se vyznačuje širokým antimikrobiálním spektrem. Byla prokázána jeho účinnost proti většině kmenů gramnegativních, grampozitivních, anaerobních, intracelulárních a dalších mikroorganismů. Azithromycin je účinný u následujících mikroorganismů (v závorce uvádíme minimální inhibiční koncentrace – MIC90): • Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus ducreyi (MIC90 do 0,01 µg/ml), Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Gard6
nerella vaginalis, Actinomyces species, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Mobiluncus species (MIC90 0,01 – 0,1 µg /ml); • Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus agalactiae, Neisseria meningitidis, Streptococcus viridans, Neisseria go- norrhoeae, Streptococcus skupiny C, F, G, Helicobacter pylori, Peptococcus species, Campylobacter jejuni, Peptostreptococcus, Pasteurella multocida, Fusobacterium necrophorum, Pasteurella haemolytica, Clostridium perfringens, Brucella melitensis, Bacteroides bivius, Bordetella parapertussis, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Chlamydia pneumoniae, Vibrio parahaemolyticus, Ureaplasma urealyticum, Plesiomonas shigelloides, Listeria monocytogenes, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (MIC90 0,1 – 2,0 µg /ml); • Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Salmonella enteritidis, Bacteroides oralis, Salmonella typhi, Clostridium difficile, Shigella sonnei, Eubacterium lentum,Yersinia enterocolitica, Fusobacterium nucleatum, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophilia (MIC90 2,0 – 8,0 µg /ml). V subinhibičních koncentracích interferuje azithromycin s bakteriální adhezí k epiteliálním buňkám.
Farmakokinetika Po perorálním podání se azithromycin dobře absorbuje a rychle přechází ze séra do tkání. Po podání 500 mg azithromycinu v jediné perorální dávce se 37 % antibiotika absorbuje a vrcholné sérové koncentrace (0,41 µg /ml) je dosaženo v průběhu 2 – 3 hodin. Azithromycin je distribuován do celého organismu (s výjimkou CNS), rychle se šíří do tkání a dosahuje v nich koncentrací až padesátkrát vyšších, než jsou koncentrace plazmatické. Terapeutické koncentrace azithromycinu ve tkáních přetrvávají po dobu pěti až sedmi dnů po podání poslední dávky. Zajímavou vlastností azithromycinu je jeho vstup do fagocytů, které migrují do tkání postižených infekcí. Důsledkem tohoto jevu je vysoká koncentrace antibiotika v infikované tkáni. Azithromycin dosahuje velmi vysokých nitrobuněčných koncentrací ve fagocytech a vyznačuje se velmi dobrou aktivitou uvnitř buněk. Biologický poločas azithromycinu je dlouhý (průměrně 68 hodin). Vylučuje se převážně žlučí, přibližně z 50 % v nezměněné formě. Dalších 50 % se vylučuje v transformované formě. Asi 6 % podané dávky se vylučuje močí.
Indikace Infekce horních cest dýchacích: bakteriální faryngitida, tonzilitida, sinusitida, otitis media. Infekce dolních cest dýchacích: bakteriální bronchitida, akutní exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie. Infekce kůže a měkkých tkání: eryt-
Profil léãivého pfiípravku hema chronicum migrans, erysipel, impetigo, sekundární pyodermie. Urogenitální infekce: akutní pohlavně přenosné choroby, nekomplikovaná uretritida, cervicitida. Gastroduodenální infekce způsobené Helicobacter pylori.
Klinické studie Účinnost azithromycinu v různých indikacích byla ověřována v celé řadě klinických studií. V léčbě pacientů s infekcemi dolních cest dýchacích bylo prokázána účinnost i při třídenním podávání.1 Byla prokázána jeho účinnost i v léčbě akutních exacerbací chronické obstrukční plicní choroby způsobených citlivými bakteriemi (azithromycin v dávce 500 mg první den a 250 mg další 4 dny). Léčba azithromycinem byla účinná (ať už 3 dny s denní dávkou 500 mg, nebo první den v dávce 500 mg a 4 další dny 250 mg) u atypické pneumonie, způsobené nejčastěji Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci a Coxiella burnetii.2 Jiná studie3 ukázala, že v léčbě pneumonie (např. Klebsiella pneumoniae nebo Mycoplasma pneumoniae) u dětí byla 5denní léčba azithromycinem stejně účinná jako 10denní terapie amoxicilin/klavulanátem a erythromycin estolátem. Metaanalýza studií užití azithromycinu u otitis media ukázala, že azithromycin podávaný po dobu 3 až 5 dní je účinností ekvivalentní jiným antibiotikům podávaným 10 dní, přičemž krátkodobá léčba azithromycinem je méně často doprovázena nežádoucími účinky.4 Obdobné výsledky přinesla studie srovnávající 3- a 6denní podávání azithromycinu (v dávce 500 mg denně) a 10denní aplikaci amoxicilin/klavulanátu při akutní bakteriální sinusitidě.5 V jiné studii byla ověřena účinnost azithromycinu podávaného 3 dny jako alternativní terapie streptokokové faryngitidy a tonsilitidy.6,7 Pokud jde o infekce kůže a podkoží, byla účinnost 3dennní aplikace azithromycinu prokázána v několika studiích.8,9 Účinnost azithromycinu byla ověřena též u urogenitálních infekcí – například u akutních urogenitálních infekcí byl azithromycin v jednotlivé dávce (1 000 mg) stejně účinný jako doxycyclin podávaný po dobu 10 dní.
Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce Nežádoucí účinky jsou vzácné, může se objevit nausea, bolest žaludku, zvracení, průjem, vyrážka, eozinofilie, přechodné zvýšení koncentrací jaterních enzymů. Kontraindikací podání azithromycinu je přecitlivělost na složky přípravku a na jiná makrolidová antibiotika. Mezi podáváním azithromycinu a antacid se doporučuje interval nejméně 2 hodiny (antacida ovlivňují rychlost resorpce azithromycinu). Na rozdíl od většiny makrolidů se azithromycin neváže na cytochrom P-450 a nebyly pozorovány interakce s theophyllinem, warfarinem ani s dalšími léčivy, která se na tento cytochrom vážou. Neexistují údaje o interakci azithromycinu s digoxinem, cyklosporinem a dalšími léčivy, která reagují s jinými makrolidy.
Dávkování a způsob podání Sumamed® je k dispozici ve formě tobolek po 250 mg, potahovaných tablet po 125 a 500 mg, ve formě prášku pro přípravu sirupu (Sumamed® sirup 100 mg, Sumamed® Forte sirup 200 mg). Dávkování u dospělých: infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce kůže a měkkých tkání: 500 mg 1krát denně po 3 dny; pohlavně přenosné choroby: 1 g jednorázově oběma sexuálním partnerům; erythema migrans: 1. den 1 g, 2. – 5. den 500 mg 1krát denně; infekce žaludku a duodena způsobené Helicobacter pylori: 1 g 1krát denně 3 dny v kombinaci s antisekrečními a jinými léky dle rozhodnutí lékaře. Dávkování u dětí: infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce kůže a měkkých tkání: 10 mg/kg 1krát denně 3 dny; erythema migrans: 1. den 20 mg/kg, 2. – 5. den 10 mg/kg. Infekce žaludku a duodena způsobené Helicobacter pylori: 20 mg/kg 1krát denně 3 dny v kombinaci dle doporučení lékaře. LITERATURA 1. Bradbury F. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with lower respiratory tract infection. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl E):153–162. 2. Schonwald S, Skerk V, Petricevic I, et al. Comparision of three-day and five-day courses of azithromycin in the treatment of atypical pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:877–880. 3. Harris J-AS, Kolokathis A, Campbell M, et al. Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 1998;17(10):865–871. 4. Kozyrskyj AL, Hiides-Ripstein GE, Longstaffe SEA, et al. Treatment of acute otitis media with a shortened course of antibiotics: a meta-analysis. JAMA 1998;279(21):1736–1742. 5. Henry DC, et al. Randomized double-blind study comparing 3- an 6-day regimens of azithromycin with a 10-day amoxicilin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2770–2774. 6. Hamill J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin V in the treatment of acute streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl E):89–94. 7. Weippl G: Multicentre comparison of azithromycin versus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci. J Antimicrob Chemother 1993; 31:95–101. 8. Amaya-Tapia G, Aguirre-Avalos G, Andrade-Villanueva J, et al. Once-daily azithromycin in the treatment of adult skin and skin-structure infections. J Antimicrob Chemother 1993;31:129–135. 9. Rodriguez-Solares A, Perez-Gutierrez F, Prosperi J, et al. A comparative study of the efficacy, safety and tolerance of azithromycin, dicloxacillin and flucloxacillin in the treatment of children with acute skin and skin-structure infections. J Antimicrob Chemother 1993;31:103–109. 10. Burstein GR, Zenilman JM. Nongonococcal urethritis: a new paradigm. Clin Infect Dis 1999;28 (Suppl 1):S66–S73.
Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným profesorem MUDr. Janem Švihovcem, DrSc., a MUDr. Pavlem Kostiukem, CSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Vademecum Infopharm.
Metabolick˘ syndrom a obezita Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
9
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Metabolick˘ syndrom a obezita
10
Metabolick˘ syndrom a obezita
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
11
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Metabolick˘ syndrom a obezita
12
Metabolick˘ syndrom a obezita
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
13
Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Metabolick˘ syndrom a obezita
14
Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc. Státní zdravotní ústav, Praha
20
Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii
MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc.
21
MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc. Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii
22
Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii
MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc.
23
MUDr. Franti‰ek KoÏí‰ek, CSc. Pitn˘ reÏim v prevenci a terapii
24
Alergické stavy – prevence a léãba Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha
26
Alergické stavy – prevence a léãba
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp
27
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp Alergické stavy – prevence a léãba
28
Alergické stavy – prevence a léãba
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp
29
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp Alergické stavy – prevence a léãba
30
Alergické stavy – prevence a léãba
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp
31
Doc. MUDr. Vít PetrÛ, CSc., MUDr. Petr âáp Alergické stavy – prevence a léãba
32
Syndrom pfiíznakÛ menopauzy a jeho léãba MUDr. TomበFait Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
37
MUDr. TomበFait Syndrom pfiíznakÛ menopauzy a jeho léãba
38
Syndrom pfiíznakÛ menopauzy a jeho léãba
MUDr. TomበFait
39
MUDr. TomበFait Syndrom pfiíznakÛ menopauzy a jeho léãba
40
