DOXORUBIN 0,2% oplossing voor injectie MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS Datum : 23 november : Productinformatie Bladzijde : 1

MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS 1.3.1 : Productinformatie

1.

DOXORUBIN 0,2% oplossing voor injectie

Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :1

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Doxorubin 0,2%, oplossing voor injectie 2 mg/ml. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Doxorubin 0,2% bevat 2 mg doxorubicine hydrochloride per ml. Een flacon van 5 ml bevat 10 mg doxorubicine hydrochloride. Een flacon van 10 ml bevat 20 mg doxorubicine hydrochloride. Een flacon van 25 ml bevat 50 mg doxorubicine hydrochloride. Een flacon van 100 ml bevat 200 mg doxorubicine hydrochloride. Hulpstof: natriumchloride Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie. Rood-oranje, heldere, steriele oplossing. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Doxorubicine is, in combinatie met andere oncolytica, bestemd voor de behandeling van remissie-inductie therapie van acute lymfatische leukemie, behalve bij acute lymfatische leukemie zonder hoog risico bij kinderen, remissie-inductie therapie van acute myeloïde leukemie, vroeg stadium Hodgkin lymfomen (stadia I - II) in patiënten met ongunstige prognose, vergevorderde Hodgkin lymfomen (stadia III – IV), non-Hodgkin lymfomen met hoge maligniteitsgraad, ondersteunende en aanvullende therapie bij osteosarcoom, Ewing sarcoom, vergevorderd weke delen sarcoom bij volwassenen, gemetastaseerd mammacarcinoom, vergevorderd maagcarcinoom, kleincellig bronchuscarcinoom, vergevorderd neuroblastoom, Wilms tumor (stadium II met ongunstige histologie en vergevorderde stadia (stadia III – IV) en systemische therapie van lokaal vergevorderde of gemetastaseerde blaascarcinoom. Intravesicale behandeling ter profylaxe voor het terugkeren van oppervlakkige blaastumoren na transurethrale resectie bij patiënten met een risico op terugkeren.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


4.2


Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :2

Dosering en wijze van toediening

De dosering is afhankelijk van de te behandelen aandoening, de leverfunctie van de patiënt en eventuele gelijktijdige behandeling met andere oncolytica. De gebruikelijke dosering bij monotherapie bedraagt 60-75 mg/m2 intraveneus, éénmaal per 3 weken. Een alternatief doseringsschema is 20 mg/m2 intraveneus, op 3 achtereenvolgende dagen, éénmaal per 3 weken. In combinatie met andere oncolytica worden doses van 30-60 mg/m2 gegeven éénmaal per 3 à 4 weken. De beenmergtoxiciteit kan als gevolg van het gecombineerd effect van de verschillende oncolytica meer uitgesproken zijn. De kans op het ontstaan van cardiomyopathie neemt geleidelijk toe met oplopende dosering. Een cumulatieve dosis van 450-550 mg/m2 moet niet worden overschreden. De toediening van doxorubicine moet worden bewaakt met behulp van elektrocardiografie, echocardiografie en de carotispulscurve: bij een afname van de potentiaal met 30% of een afname van de verkortingsfractie met 5% kan de toediening beter worden stopgezet. Wanneer een patiënt tevens bestraald wordt op het mediastinum, bekend is met hartziekten of gelijktijdig met andere cardiotoxische oncolytica behandeld wordt die niet tot de anthracyclines behoren, wordt een maximale cumulatieve dosis van 400 mg/m2 geadviseerd. Patiënten met een hogere bilirubine-spiegel kunnen een langzamere klaring vertonen met een toename in algehele toxiciteit. Voor deze patiënten worden lagere doses geadviseerd. Indien de leverfunctie licht verstoord is (bilirubine spiegels van 1.2 tot 3 mg/100 ml) moet de dosering van doxorubicine worden verlaagd tot 50 % van de normale dosering. Bij een bilirubine spiegel van > 3.0 mg/100 ml wordt een kwart (25%) van de normale dosering aangeraden. In het algemeen is geen dosisreductie nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Doxorubicine kan gegeven worden als bolusinjectie of als continu infuus. De bolusinjectie geeft hogere piekconcentraties en is daarom waarschijnlijk meer cardiotoxisch. Doxorubicine mag niet intramusculair, subcutaan, oraal of intrathecaal worden toegediend. De intraveneuze toediening moet bij voorkeur geschieden via een nieuw aangebracht lopend intraveneus infuus. De inspuiting op deze wijze moet 3 tot 5 minuten duren. Bij patiënten met een verhoogde kans op cardiotoxiciteit kan worden overwogen doxorubicine niet als bolus, maar als 24-uurs infuus toe te dienen. Cardiotoxiciteit lijkt op deze wijze minder voor te komen, zonder verlies van het therapeutische effect. Bij deze patiënten dient voor elke dosis een ejectiefractie te worden bepaald. Doxorubicine 0,2% mag niet uitgewisseld worden met een liposomale formulering van doxorubicinehydrochloride. Toediening bij kinderen Aangezien kinderen een verhoogd risico hebben op late cardiotoxiciteit, moet de dosering bij kinderen verlaagd worden. Voor de dosering bij kinderen wordt verwezen naar behandelingsprotocollen en medisch wetenschappelijke literatuur. Myelotoxiciteit kan worden verwacht met een dieptepunt na 10 tot 14 dagen, gevolgd door een snel herstel als gevolg van de relatief grote beenmergreserve van kinderen ten opzichte van die van volwassenen.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW



Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :3

De maximale cumulatieve dosis van 450 mg/m2 mag niet overschreden worden bij kinderen. Oppervlakkig blaascarcinoom De aanbevolen dosering is 50 mg/50 ml fysiologische zoutoplossing, toegediend via een steriel ingebrachte katheter. Deze toediening wordt aanvankelijk wekelijks herhaald en later maandelijks. Over de optimale duur van de behandeling bestaat nog geen zekerheid; deze varieert van 6 tot 12 maanden. De restricties voor de intraveneuze toediening, zoals b.v. de maximale cumulatieve dosis, zijn niet van toepassing voor de intravesicale toediening, aangezien absorptie en opname van doxorubicine in de algemene circulatie gering is. 4.3 -

4.4

Contra-indicaties Overgevoeligheid voor doxorubicine, andere anthracyclines of één van de hulpstoffen. Beenmergdepressie bij patiënten met een hoog risico op bloedingen. Bestaande hartfunctiestoornissen. Voorafgaande behandeling met een maximale cumulatieve dosis van doxorubicine of andere anthracyclines. Acute infecties. Ernstige leverfunctiestoornissen. Doxorubicine mag niet worden gebruikt voor intravesicale behandeling van blaascarcinoom bij patiënten met urethrale stenose die niet gekatheteriseerd kunnen worden of bij patiënten met urineweginfecties. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Misselijkheid, braken en mucositis zijn vaak bijzonder ernstig; toepassing van daartoe geëigende therapeutische maatregelen is noodzakelijk. Doxorubicine mag niet intramusculair, subcutaan, oraal of intrathecaal worden toegediend. Extravasatie bij toediening veroorzaakt een ernstige progressieve weefselnecrose. Indien toch extravasatie optreedt, dient de toediening via het betreffende bloedvat direct te worden gestaakt en op een andere plaats te worden hervat. Het wordt aangeraden om op dag 1 binnen 6 uur na de extravasatie een intraveneus infuus te geven van dexrazoxan 1000 mg/m2, gevolgd door een infuus van dezelfde concentratie na 24 uur op dag 2 en een infuus van 500 mg/m2 na 48 uur op dag 3. De maximale dosis is 2000 mg voor de 2 initiële doseringen en 1000 mg voor de derde dosering, wat overeenkomt met een lichaamsoppervlakte van 2 m2. Gebruik geen dimethylsulfoxide (DMSO) in patiënten die al dexrazoxan krijgen om een doxorubicine extravasatie te behandelen. Een plastisch chirurg dient te worden geconsulteerd, en zo nodig dient een ruime excisie van het aangedane gebied plaats te vinden.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW



Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :4

De kans op het ontstaan van cardiomyopathie neemt geleidelijk toe met oplopende dosering. Een cumulatieve dosis van 450-550 mg/m2 moet niet worden overschreden. (zie rubriek 4.2 “Dosering en wijze van toediening”). Een leeftijd van meer dan 70 of minder dan 15 jaar moet als een risicofactor worden beschouwd. Dit geldt ook voor patiënten met hartziekten in de voorgeschiedenis. Tevens kunnen ECG-afwijkingen, zoals reductie van het QRS-voltage en verlenging van het systolisch tijdsinterval, en een afname van de ejectiefractie voorkomen. Patiënten die reeds behandeld zijn met andere anthracycline-derivaten, cyclofosfamide, mitomycine C of dacarbazine, alsmede patiënten die bestraald zijn op het mediastinum, zijn gevoeliger voor deze cardiotoxiciteit, waardoor het nodig kan zijn in deze groepen lagere cumulatieve doses aan te houden. Tijdens of binnen enkele uren na toediening van doxorubicine kunnen ernstige aritmiën optreden. De hartfunctie moet zowel vóór, als tijdens en na doxorubicine-therapie worden gecontroleerd, bijvoorbeeld door middel van ECG, echocardiografie of meting van de ejectiefractie. Cardiale symptomen kunnen ook manifest worden tijdens zwangerschap bij vrouwen die in het verleden (enkele jaren tot 20 jaar geleden) behandeld zijn met doxorubicine, zelfs als zij niet eerder tekenen van cardiale bijwerkingen hebben gehad. Vrouwen die in het verleden behandeld zijn met doxorubicine en die zwanger raken dienen gecontroleerd te worden op cardiale bijwerkingen. Zie ook rubriek 4.8 `Bijwerkingen´. In verband met het optreden van beenmergdepressie, dient regelmatig hematologisch onderzoek te worden verricht. Het dieptepunt wordt bereikt tussen 10 tot 14 dagen na toediening. Terugkeer tot de normale bloedwaarden gebeurt gewoonlijk binnen de 21 dagen na toediening. De behandeling dient niet te worden ingesteld of voortgezet indien het aantal polynucleaire granulocyten minder dan 2000/mm3 bedraagt. Bij de behandeling van acute leukemieën mag deze waarde, afhankelijk van de omstandigheden, lager worden gesteld. Ook dient regelmatig hematologisch onderzoek te worden verricht vanwege het risico op het optreden van secondaire leukemie na behandeling met oncolytica (zie rubriek 4.8 “Bijwerkingen”). Een remissie van acute leukemie kan gerealiseerd worden indien in een vroegtijdig stadium gediagnostiseerd en behandelend met de juiste chemotherapeutische schema’s (zie 4.4 “Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”). Voor en tijdens de behandeling dient controle van de leverfunctie (SGOT, SGPT, alkalische fosfatase, bilirubine) plaats te vinden. Bij patiënten met ernstig gestoorde leverfunctie moeten voor toediening de voor– en nadelen van de behandeling met doxorubicine tegen elkaar afgewogen worden. Bij patiënten die bestralingstherapie hebben ondergaan in het mediastinale gebied is melding gemaakt van het optreden van ernstige levertoxiciteit, soms leidend tot de dood. Het totaal aan serumbilirubine dient te worden gemeten voor en tijdens de behandeling met doxorubicine. Doxorubicine kan een hyperurikemie veroorzaken. Het urinezuurgehalte van het bloed dient regelmatig te worden gecontroleerd; tevens dient voldoende vochtinname gegarandeerd te zijn (minimaal 3 l/m2 per dag). Er kan zo nodig een xanthine-oxidaseremmer (allopurinol) worden toegediend.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW



Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :5

Doxorubicine kan genotoxische effecten hebben. Daarom wordt mannen die behandeld zijn met doxorubicine geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en tot 6 maanden na behandeling en om informatie te vragen over de mogelijkheid tot het bewaren van sperma door middel van invriezen voor de behandeling omdat door doxorubicine therapie mogelijk reversibele infertiliteit kan ontstaan. Vrouwen dienen niet zwanger te worden gedurende en 6 maanden na de behandeling. Doxorubicine kan de urine rood kleuren. Bij kinderen dient de cumulatieve dosis van 450 mg/m2 niet overschreden te worden. Voor de dosering bij kinderen wordt verwezen naar behandelingsprotocollen en medisch wetenschappelijke literatuur. Doxorubicine mag alleen worden gebruikt onder streng toezicht van een arts die gespecialiseerd is in het gebruik van oncolytica, bij voorkeur in een omgeving waar ervaring is met deze vorm van therapie. Dit geneesmiddel bevat 9 mg/ml natriumchloride. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De cardiotoxiciteit van doxorubicine wordt versterkt door voorgaand of gelijktijdig gebruik van andere anthracyclinederivaten (zoals mitomycine-C, dacarbazine, dactinomycine), paclitaxel en mogelijk cyclofosfamide. Het risico op cardiotoxiciteit wordt ook versterkt als trastuzumab wordt gegeven met of na doxorubicine. Doxorubicine kan exacerbaties veroorzaken van hemorragische cystitis als gevolg van cyclofosfamidetherapie in het verleden. Indien mogelijk dienen artsen anthracycline-gebaseerde therapie te vermijden tot 24 weken na het staken van trastuzumab. Als anthracylcines gebruikt worden, dient de hartfunctie van de patiënt goed gecontroleerd te worden. Anthracyclines en trastuzumab dienen momenteel niet in combinatie toegepast te worden, met uitzondering van gebruik in goed gecontroleerde klinische studies met controle van het hart. Patiënten die eerder behandeld zijn met anthracyclines hebben ook een verhoogd risico op cardiotoxiciteit door behandeling met trastuzumab, maar dit risico is kleiner dan met gelijktijdig gebruik van trastuzumab en anthracyclines. (Voor)behandeling met geneesmiddelen die de functie van het beenmerg beïnvloeden (zoals cytostatica, sulfonamides, chlooramfenicol, fenytoïne, amidopyrine derivaten, antiretrovirale geneesmiddelen) kunnen leiden tot ernstige verstoringen bij de bloedvorming. Doxorubicine versterkt het effect van bestraling en kan, ook bij toediening geruime tijd na beëindiging van de bestralingstherapie, ernstige verschijnselen in het bestraalde gebied veroorzaken. Bestralingstherapie in het verleden, tijdens of na de behandeling kan de hart- of levertoxiciteit van doxorubicine verhogen. Geneesmiddelen die het enzym cytochroom P-450 induceren (zoals rifampicine en barbituraten) kunnen het metabolisme van doxorubicine versnellen, met een vermindering van de werkzaamheid als gevolg.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW



Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :6

Omgekeerd kunnen geneesmiddelen die het cytochroom P450 remmen (b.v. cimetidine) het metabolisme van doxorubicine verminderen, met als gevolg een mogelijke toename van toxische effecten. Gelijktijdige toediening van cyclosporine en doxorubicine kan de omzetting en uitscheiding van beide geneesmiddelen verlagen, wat leidt tot verhoogde serumspiegels met als gevolg sterkere en langduriger bloedvergiftiging geassocieerd met doxorubicine. Gelijktijdige toediening van doxorubicine en fenytoïne verlaagt de serumspiegels van fenytoïne. Doxorubicine kan de orale biologische beschikbaarheid van digoxine verlagen. Omdat de normale verdedigingsmechanismen onderdrukt worden door doxorubicine, kan het gebruik van een levend virus vaccin tijdens doxorubicine behandeling de replicatie van het virus vaccin potentiëren, de bijwerkingen van het virus vaccin versterken en/of de antilichaam respons van de patiënt op het vaccin verlagen. Vaccinatie van deze patiënten mag alleen met grote voorzichtigheid gebeuren, na grondige analyse van de hematologische status van de patiënt en alleen met medeweten en toestemming van de arts onder wiens verantwoordelijkheid doxorubicine therapie wordt gegeven. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Uit waarnemingen bij de mens zijn aanwijzingen verkregen dat de stof schadelijk kan zijn voor de vrucht. Uit dierproeven blijkt dat doxorubicine embryotoxische en teratogene effecten tot gevolg heeft. Doxorubicine mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij dit weloverwogen door de arts wordt voorgeschreven. Cardiale symptomen kunnen manifest worden tijdens zwangerschap bij vrouwen die in het verleden (enkele jaren tot 20 jaar geleden) behandeld zijn met doxorubicine, zelfs als zij niet eerder tekenen van cardiale bijwerkingen hebben gehad. Vrouwen die in het verleden behandeld zijn met doxorubicine en die zwanger raken dienen gecontroleerd te worden op cardiale bijwerkingen. Zie ook rubriek 4.8 `Bijwerkingen´. Vrouwen dienen niet zwanger te worden gedurende en 6 maanden na de behandeling . Doxorubicine gaat over in de moedermelk. Gebruik tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding wordt daarom ontraden.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


4.7


Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Gezien het frequent optreden van misselijkheid en braken, dient autorijden en het bedienen van machines te worden ontraden. 4.8

Bijwerkingen

De frequentie van bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100, <1/10) Soms (≥1/1.000, <1/100) Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Dosisbeperkende bijwerkingen zijn myelosuppressie en cardiotoxiciteit. Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Infecties en parasitaire aandoeningen Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie, secundaire gezwellen*.

Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)

Bloed- en lymfestelsel aandoeningen

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Superinfectie bij mensen met beenmergdepressie, sepsis.

Beenmergdepressie, voorbijgaande leukopenie, anemie, trombocytopenie, bloedingen#.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


Zeer vaak (≥1/10)


Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Overgevoeligheidsreacties als koorts, urticaria, pruritus, angio-oedeem en anafylaxie.

Immuun-systeemaandoeningen

Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

: 23 november 2010 :8


Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

%

Hyperurikemie .

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Oogaandoeningen Hartaandoeningen

Datum Bladzijde

Conjunctivitis Cardiomyopathie.

Maagdarmstoornissen, zoals misselijkheid en braken.

Mucositis (stomatitis of oesofagitis) kan 5 tot 10 dagen na toediening optreden.

Cardiotoxiciteit$.

Linkszijdig hartfalen, AVen bundeltakblock, hartfalen gepaard gaande met stuwing, pericarditis of pericarditismyocarditis syndroom. Tromboflebitis.

Diarree.

Dikke darm necrose met zware bloedingen en ernstige infecties bij patiënten die doxorubicine gebruiken in combinatie met cytarabine. Maagpijn, anorexia, dehydratie.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


Zeer vaak (≥1/10)


Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Datum Bladzijde

: 23 november 2010 :9

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)


Onycholysis en andere nagelproblemen zoals hyperpigmentatie of donkere banden op de nagels.

Palmar-plantar erythrodysesthesie, flushing, versterkte weefselreacties op bestraling, verlate ("recall") reacties op bestraling.. Dysurie, acute nierinsufficiëntie%. Amenorroe, azoöspermie.

Lever- of galaandoeningen

Huid-en onderhuid aandoeningen

Reversibele alopecia.

Nier- en urineweg aandoeningen

Een rode kleur van de urine.

Voortplantingsstelsel en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Lichte reversibele stijging van leverenzymen. Bij gelijktijdige bestraling van de lever: ernstige leverbeschadiging, in sommige gevallen leidend tot cirrose. Stralingskeratosis.

Erythemateuze streepvorming langs de ader, phlebosclerose, extravasatie&.

* Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) Zoals bij andere oncolytica, zijn myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie ook waargenomen na behandeling met een combinatie therapie, o.a. bestaande uit doxorubicine. Bij topoisomerase II remmers is secondaire leukemie, in de vorm van acute myeloïde leukemie classificatie 2, rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW



Datum Bladzijde

: 23 november 2010 : 10

3 en 4, vaker gemeld dan verwacht. Deze vormen van leukemie kunnen een korte latentie periode hebben (1 tot 3 jaar). Zij kunnen met een passende behandeling worden genezen wanneer zij in een vroeg stadium ontdekt zijn (zie rubriek 4.4 ). Ook andere secundaire gezwellen zijn voorgekomen. # Bloed- en lymfestelselaandoeningen Beenmergdepressie uit zich in een voorbijgaande leukopenie (zeer vaak), anemie en trombocytopenie, en is meestal maximaal na 10-14 dagen. $ Hartaandoeningen Cardiotoxiciteit kan zich uiten in hartritmestoornissen (sinus tachycardie, SVES, VES) direct na toediening; soms zijn, tot 2 weken na toediening, ECG afwijkingen zichtbaar (T-top afvlakking, ST-segment depressie). Cardiotoxiciteit kan meerdere weken tot maanden na beëindiging van de behandeling optreden. Levensbedreigende hartritmestoornissen komen voor. & Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Erythemateuze streepvorming langs de ader proximaal van de injectieplaats is gemeld. Phlebosclerose kan ook plaatsvinden, vooral als de doxorubicine wordt toegediend via een kleine ader of herhaaldelijk in dezelfde ader. Extravasatie van doxorubicine veroorzaakt lokale toxische effecten zoals ernstige weefsel necrose, cellulitis, blaasvorming, thromboflebitis, lymphangitis of pijnvolle induratie. Zie ook rubriek 4.4 ‘bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. % Intravesicale toediening Na intravesicale toediening kunnen de volgende bijwerkingen kunnen optreden: - hematurie, vesicale en urethrale branderigheid, strangurie en pollakisurie. Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk van matige intensiteit en van korte duur een, soms hemorragische, cystitis; in sommige gevallen kan dit leiden tot capaciteitsvermindering van de blaas - ernstige allergische reacties. 4.9

Overdosering

Acute overdosering gaat gepaard met zeer ernstige vormen van de gebruikelijke bijwerkingen, in het bijzonder mucositis, leukopenie en trombocytopenie. Bij overdosering bij instillatie kan cystitis in verhevigde mate optreden. De maatregelen bij acute overdosering bestaan uit de behandeling van de ernstige beenmergdepressie in het ziekenhuis, waarbij aan de patiënt antibiotica en transfusies worden toegediend op aanwijzing van de oncoloog. Overschrijding van de maximale cumulatieve dosering van 450-550 mg/m2 houdt het risico in van een ernstige cardiomyopathie met decompensatie. Zo spoedig mogelijk dienen dan daartoe geëigende therapeutische maatregelen, zoals bijvoorbeeld toediening van hartglycosiden en diuretica te worden genomen. Na toediening van een zeer hoge enkelvoudige dosis is het mogelijk dat binnen 24 uur myocarddegeneratie optreedt. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


5.1


Datum Bladzijde

: 23 november 2010 : 11

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: oncolytica, ATC-code: L01DB01 Doxorubicine is een oncolyticum uit de anthracycline-groep. Het wordt geïsoleerd uit culturen van Streptomyces peucetius var. caesius. In dierexperimenteel onderzoek vertoont doxorubicine oncolytische werking in verschillende solide en hematologische tumoren. Het werkingsmechanisme is niet met zekerheid bekend. Het belangrijkste mechanisme berust waarschijnlijk op interactie met het enzym topoisomerase II, resulterend in DNA breuken. Intercalatie en de vorming van vrije radicalen speelt waarschijnlijk een minder belangrijke rol. Ontwikkeling van resistentie, veroorzaakt door een toegenomen expressie van het MDR-1 gen dat codeert voor een multidrug efflux pomp, is regelmatig beschreven. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening neemt de doxorubicine plasmaspiegel snel af (t½=10 min), door een snelle klaring en binding aan de weefsels. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 uur. Doxorubicine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd, voornamelijk tot doxorubicinol en in mindere mate tot het aglycon en geconjugeerd tot glucuronide en sulfaat. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via gal en faeces. Ongeveer 10% van de dosis wordt renaal geklaard. Doxorubicine is voor 50-85% gebonden aan plasma-eiwit. Het verdelingsvolume bedraagt 800-3500 l/m2. Doxorubicine wordt na orale toediening niet geabsorbeerd; het passeert niet de bloedhersenbarrière. Leverfunctiestoornissen kunnen de klaring van doxorubicine en zijn metabolieten vertragen. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Geen bijzonderheden. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide, water voor injectie.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


6.2


Datum Bladzijde

: 23 november 2010 : 12

Gevallen van onverenigbaarheid

Alkalische oplossingen kunnen hydrolyse van doxorubicine veroorzaken. Doxorubicine is onverenigbaar met heparine, 5-fluorouracil, allopurinol, cefalotine, dexamethason, diazepam, furosemide, galliumnitraat, hydrocortison, methotrexaat, totale parenterale voeding, piperacilline, theofylline, vincristine. Contact met aluminium moet worden vermeden. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar Oplossingen kunnen verder worden doorverdund (in de range van 0.05 mg/ml tot 2 mg/ml) met 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucose-oplossing. Verdunningen van doxorubicine, bewaard bij kamertemperatuur (15-25°C) en buiten invloed van licht, zijn chemisch en fysisch ten minste 7 dagen stabiel. Vanuit een microbiologisch standpunt, dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Wordt het product niet onmiddellijk gebruikt, dan vallen de bewaartermijnen en – omstandigheden na openen en voorafgaand aan toedienen onder de verantwoordelijkheid van de toediener. Normaal gesproken zal de bewaartermijn niet langer zijn dan 24 uur bij 2-8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C) Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doxorubin 0,2%, oplossing voor injectie is verkrijgbaar in injectieflacons van 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) of 100 ml (200 mg), bevattende een rood-oranje, heldere, steriele oplossing. Primair verpakkingsmateriaal: Flacons nominaal 5, 10, 25 of 100 ml, kleurloos glas type I (Ph.Eur.) voorzien van chlorobutylrubber stopper, aan de onderkant voorzien van een inerte fluoropolymeer (PTFE) coating, met een aluminiumzegel voorzien van een polypropyleen schijf. Handelsvormen: doos met één flacon à 5, 10, 25 of 100 ml, of dozen met 10 flacons à 5, 10 of 25 ml, of 5 flacons à 100 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW


6.6


Datum Bladzijde

: 23 november 2010 : 13

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Ieder contact met vloeistof dient te worden vermeden. Tijdens bereiding dient een strikt aseptische werktechniek te worden toegepast; als beschermende maatregelen zijn het gebruik van handschoenen, mondkap, veiligheidsbril en beschermende kleding noodzakelijk. Het gebruik van een LAF-kast met verticale stroomrichting wordt aanbevolen. Tijdens toediening dienen handschoenen gedragen te worden. Bij de afvalverwerking dient de cytotoxische aard van dit middel in aanmerking te worden genomen. Indien doxorubicine oplossing toch in contact komt met huid, slijmvliezen of ogen, dient onmiddellijk overvloedig met water te worden gespoeld. De huid kan grondig met zeep worden gereinigd. Ogen dienen onmiddellijk met een fysiologische zoutoplossing te worden gewassen. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmachemie BV Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 14735, oplossing voor injectie 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

29 november 1991. 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste degeeltelijke herziening betreft rubrieken 2, 3, 4.2 t/m 4.6, 4.8 en 6.4: 30 december 2010

1110.20v.HW

rvg 14735 1.3.1 SPC 1110.20v.HW

DOXORUBIN 0,2% oplossing voor injectie MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS Datum : 23 november : Productinformatie Bladzijde : 1

Recommend Documents