XALKORI. crizotinib. Brochure voor gezondheidszorgbeoefenaars

De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel XALKORI. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie deel uitmaakt, is een maatregel genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van XALKORI te waarborgen. (RMA gewijzigde versie 10/2014)

XALKORI crizotinib

q Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring

Brochure voor gezondheidszorgbeoefenaars Gezondheidszorgbeoefenaars die XALKORI voorschrijven, dienen: - Deze brochure en de volledige Samenvatting van de kenmerken van het product (SKP) te lezen. - De patiëntenbrochure en de waarschuwingskaart voor patiënten te lezen en hun rol en gebruik aan patiënten die XALKORI zullen ontvangen uit te leggen. De patiënt dient bij elke voorgeschrift een patiëntenbrochure met een waarschuwingskaart te ontvangen.

Dit materiaal bevat niet alle informatie. Voor de volledige informatie, lees aandachtig de SKP (in bijlage) vooraleer XALKORI te gebruiken. De volledige en geactualiseerde tekst van deze SKP is beschikbaar op de website www.fagg.be, rubriek “bijsluiters”.

1

DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA of Risk Management Activities) Deze informatie maakt deel uit van het Belgische risicobeheerplan, dat informatiemateriaal beschikbaar stelt aan gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten. Deze bijkomende risicobeperkende activiteiten hebben als doel een veilig en doeltreffend gebruik van XALKORI te waarborgen en moeten volgende belangrijke onderdelen bevatten : 1. Samenvatting van de kenmerken van het product en bijsluiter 2. Voorlichtingsmateriaal voor de gezondheidszorgbeoefenaars 3. Patiëntenbrochure met een Waarschuwingskaart voor patiënten

Belangrijke onderdelen van dit voorlichtingsmateriaal voor de gezondheidszorgbeoefenaars : 1. XALKORI verlengt het QTc-interval, wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (bijv. torsades de pointes) of plotseling overlijden. 2. Het risico op QTc-verlenging kan toegenomen zijn bij patiënten die gelijktijdig antiaritmica gebruiken en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of verstoring van de elektrolytenhuishouding (bijv. als gevolg van diarree of braken). 3. XALKORI dient met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten:

a. met een geschiedenis van of predispositie voor QTc-verlenging.



b. die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.

4. De noodzaak voor regelmatige controle met elektrocardiogrammen en elektrolytbepaling dient te worden overwogen indien XALKORI bij deze patiënten wordt gebruikt. 5. Patiënten bij wie een QTc-verlenging van graad 3 optreedt, dienen te stoppen met XALKORI tot herstel tot graad ≤1 en dan opnieuw te starten met 200 mg tweemaal per dag. 6. Patiënten bij wie een QTc-verlenging van graad 4 optreedt, dienen XALKORI permanent te stoppen. 7. XALKORI kan visusstoornissen veroorzaken, waaronder diplopie, fotopsie, wazig zien, verminderd gezichtvermogen en zwevende deeltjes in het oog. 8. Oogheelkundig onderzoek dient te worden overwogen indien visusstoornissen aanhouden of verergeren. 9. XALKORI kan levertoxiciteit, symptomatische bradycardie (bijv. syncope, duizeligheid, hypotensie), interstitiële longziekte/pneumonitis en neutropenie veroorzaken. Aanbevelingen met betrekking tot het beperken van deze risico’s door middel van adequate controle en behandeling dienen te worden gegeven. 10. Het gelijktijdig gebruik van XALKORI met sterke CYP3A4-remmers/-inductoren en CYP3A4substraten die een smalle therapeutische breedte hebben dient vermeden te worden. 11. De noodzaak om patiënten te adviseren over het risico op QTc-verlenging, bradycardie, levertoxiciteit, interstitiële longziekte/pneumonitis, neutropenie en visusstoornissen en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen. 12. De rol en het gebruik van de waarschuwingskaart voor patiënten.

2

INHOUD pagina

• Therapeutische indicaties

4

• Dosering en wijze van toediening

4

• Bijwerkingen gemeld voor XALKORI

5

• Behandeling van de bijwerkingen van XALKORI

7

• Toediening van XALKORI bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

15

• Gelijktijdige toediening van XALKORI met andere geneesmiddelen

15

• Richtlijnen voor dosisaanpassingen

18

• De rol en het gebruik van de patiëntenbrochure en de waarschuwingskaart voor patiënten

19

3

Therapeutische indicaties XALKORI is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).

Dosering en wijze van toediening Voordat de behandeling met XALKORI wordt gestart, dient de ALK-positieve status voor NSCLC te worden vastgesteld. Om patiënten voor behandeling met XALKORI te selecteren, is een nauwkeurige en gevalideerde ALK-test nodig. HET STANDAARD DOSERINGSSCHEMA VAN XALKORI IS 250 MG TWEEMAAL DAAGS CONTINU

*

*

’S MORGENS

’S AVONDS

Standaarddosering: 500 mg per dag *De capsules zijn niet op ware grootte afgebeeld.

Zie de volledige informatie in rubriek 4.2 van de SKP in bijlage.

4

Bijwerkingen gemeld voor XALKORI De onderstaande gegevens hebben betrekking op blootstelling aan XALKORI bij 172 patiënten met ALK-positief, gevorderd NSCLC die deelnamen aan het gerandomiseerde PROFILE 1007 klinisch onderzoek. Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak ≥ 1/10

Vaak ≥ 1/100 à < 1/10

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Neutropeniea (27%) Anemieb (17%)

Leukopenie (9%)

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde eetlust (27%)

Hypofosfatemie (3%)

Zenuwstelselaandoeningen

Neuropathiec (19%) Dysgueusie (26%)

Oogaandoeningen

Visusstoornise (60%)

Hartaandoeningen

Duizeligheid (22%)

Soms ≥ 1/1 000 à < 1/100

Verlenging van het QT-interval op ECG (5%) Bradycardief (5%) Flauwte (3%)

d

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Interstitiële longziekteg (4%)

Maag-darmstelselaandoeningen

Diarree (60%) Braken (47%) Misselijkheid (55%) Obstipatie (42%)

Dyspepsie (8%)

Gastro-intestinale perforatie (1%)

Lever- en galaandoeningen

Verhoogde transaminasewaardenh (38%)

Verhoogd alkalische fosfatase in bloed (8%)

Leverfalen (1%)

Huid- en onderhuidaandoeningen

Huiduitslag (9%)

Nier- en urineweg-aandoeningen

Niercystei (4%)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Œdeemj (31%) Vermoeidheid (27%)

Inclusief gevallen gemeld binnen de clustertermen: a Neutropenie (febriele neutropenie, neutropenie, verminderd aantal neutrofielen) b Anemie (anemie, gedaald hemoglobinegehalte) c Neuropathie (dysesthesie, verstoring van het lopen, hypo-esthesie, spierzwakte, neuralgie, perifere neuropathie, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, polyneuropathie, brandend gevoel van huid) d Duizeligheid (evenwichtsstoornis, duizeligheid, positieduizeligheid) e Visusstoornis (diplopie, fotofobie, fotopsie, wazig zien, verminderde gezichtsscherpte, verminderd gezichtsvermogen, zwevende deeltjes in het oog) f Bradycardie (bradycardie, sinusbradycardie) g Interstitiële longziekte (‘Acute respiratory distress’-syndroom, interstitiële longziekte, pneumonitis) h Verhoogde transaminasewaarden (alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd, abnormale leverfunctie, transaminases verhoogd) i Niercyste (niercyste) j Oedeem (gezichtsoedeem, gegeneraliseerd oedeem, lokale zwelling, gelokaliseerd oedeem, oedeem, perifeer oedeem, periorbitaal oedeem)

5

è De ernstigste bijwerkingen met XALKORI zijn hepatotoxiciteit, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, neutropenie en verlenging van het QT-interval. è De meest voorkomende bijwerkingen (≥25%) met XALKORI zijn visusstoornis, misselijkheid, diarree, braken, obstipatie, oedeem, verhoogde transaminasewaarden en vermoeidheid. è Raadpleeg rubriek 4.8 van de SKP in bijlage voor meer informatie. Melden van bijwerkingen De gezondheidszorgbeoefenaars worden verzocht bijwerkingen van XALKORI te melden aan het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (BCGH) van het FAGG. Het melden kan online gebeuren via www.gelefiche.be of via de “papieren gele fiche” beschikbaar via het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium en drie maal per jaar via de Folia Pharmacotherapeutica. De gele fiche kan worden verzonden naar het BCGH per post naar het adres FAGG – BCGH – Eurostation II – Victor Hortaplein 4 0 / 4 0 – 1 0 6 0 Brusse l , p e r f a x op het nummer 02/ 524.80.01, o f per mail na a r : [email protected]

6

Behandeling van de bijwerkingen van XALKORI Zie volledige informatie in rubrieken 4.2 en 4.4 van SKP in bijlage.

QT Interval

Verlenging van QTc-interval

R

è QTc-verlenging (gecorrigeerd Q-T) werd waargenomen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (bijv. torsades de pointes) of plotseling overlijden.

T

P

Q S

è Bij 5 (3,4%) en 10 (1,1%) van de patiënten uit respectievelijk PROFILE 1007 en PROFILE 1005 onderzoeken bleek sprake te zijn van een QTcF ≥ 500 msec en bij 9 (6,3%) en 38 (4,3%) van de patiënten in respectievelijk PROFILE 1007 en PROFILE 1005 onderzoeken werd een maximale toename van QTcF ≥ 60 msec ten opzichte van baseline vastgesteld. Bij 6 (3,5%) van de patiënten uit PROFILE 1007 onderzoek werd verlenging van het QT-interval graad 3 of 4 door alle oorzaken op het ECG gerapporteerd.

7

DOSISAANPASSING IN GEVAL VAN QTc-VERLENGING

Graad 3

è Behandeling staken totdat herstel tot graad ≤1 optreedt, elektrolyten controleren en indien nodig corrigeren, daarna hervatten met tweemaal daags 200 mg*

Graad 4 è B  ehandeling permanent stopzetten * XALKORI dient permanent stopgezet te worden wanneer opnieuw een recidief graad ≥3 optreedt.

De voordelen en mogelijke risico’s van crizotinib dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de elektrolytenhuishouding. XALKORI dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten en regelmatige controle van elektrocardiogrammen (ECG), elektrolyten en nierfunctie is vereist. Als XALKORI wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling (bijv. calcium, magnesium, kalium) zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Corrigeer zo nodig de elektrolyten. Als het QTc met 60 msec of meer stijgt ten opzichte van baseline, maar het QTc < 500 msec, dan dient crizotinib te worden gestaakt en dient een cardioloog te worden geraadpleegd. Als het QTc tot 500 msec of meer stijgt dan dient onmiddellijk een cardioloog te worden geraadpleegd. Het is van belang patiënten te adviseren over het risico op verlenging van het QTc-interval en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen.

8

Bradycardie è In klinische onderzoeken werd bij 5 tot 10% van de patiënten die werden behandeld met crizotinib, tijdens de behandelingsperiode optredende bradycardie door alle oorzaken gerapporteerd. Symptomatische bradycardie (bijv. syncope, duizeligheid, hypotensie) kan optreden bij patiënten die XALKORI krijgen toegediend. Het effect van crizotinib op het dalen van de hartslag ontwikkelt zich mogelijk pas enkele weken na het starten van de behandeling volledig. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van crizotinib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen bradycardie zoals maar niet beperkt tot: - bètablokkers - verapamil, diltiazem, clonidine, digoxine (niet-dihydropyridine-calciumkanaalblokkers) vanwege het verhoogde risico op symptomatische bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en bloeddruk. Er is geen dosisaanpassing vereist in het geval van asymptomatische bradycardie. Voor behandeling van patiënten die symptomatische bradycardie ontwikkelen, zie hieronder. Het is van belang patiënten te adviseren over het risico op bradycardie en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen. AANPASSING VAN DE DOSIS NA WAARNEMING VAN BRADYCARDIE

Bradycardie de Graad 2 of 3* Symptomatisch, kan ernstig en medisch significant zijn, medische interventie geïndiceerd

Bradycardie de Graad 4* ‡ Levensbedreigende gevolgen, dringende interventie geïndiceerd

è Behandeling staken totdat herstel tot graad ≤1 optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt bereikt. è De gelijktijdig toegediende geneesmiddelen evalueren waarvan bekend is dat deze bradycardie veroorzaken, evenals geneesmiddelen tegen hypertensie. è Als bepaald is dat er een gelijktijdig toegediend geneesmiddel bijdraagt en dit is stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, de voorafgaande dosis hervatten totdat herstel tot graad ≤1 optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt bereikt. è Als bepaald is dat er geen gelijktijdig toegediend geneesmiddel bijdraagt, of als gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die bijdragen niet zijn stopgezet of de dosis ervan niet is aangepast, hervatten met de verlaagde dosis totdat herstel tot graad ≤ 1 optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt bereikt. è Behandeling permanent stopzetten als bepaald is dat er geen gelijktijdig toegediend geneesmiddel bijdraagt. è Als bepaald is dat er een gelijktijdig toegediend geneesmiddel bijdraagt en dit is stopgezet, of de dosis ervan is aangepast, de dosis van 250 mg eenmaal daags hervatten totdat herstel tot graad ≤1 optreedt of een hartritme van 60 of hoger wordt bereikt, met frequente controles.

* Hartslag lager dan 60 slagen per minuut (bpm). ‡

Permanent stopzetten bij recidief.

9

Levertoxiciteit è Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit, waarvan sommige met fatale afloop, hebben zich bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. è Bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken zijn gelijktijdige verhogingen van ALAT > 3 x ULN en totaal bilirubine > 2 x ULN zonder verhoogd alkalische fosfatase waargenomen. è Bij 17% van de patiënten in PROFILE 1007 onderzoek, 7% van de patiënten in PROFILE 1001 onderzoek en 8% van de patiënten in PROFILE 1005 onderzoek werden toenames tot graad 3 of 4 van ALAT waargenomen. Verhogingen graad 3 en 4 waren over het algemeen reversibel na onderbreking van de toediening. Bij 2 patiënten uit PROFILE 1007 onderzoek (1%), 1 patiënt uit PROFILE 1001 onderzoek (< 1%) en 5 patiënten uit PROFILE 1005 onderzoek (<1%) moest de behandeling permanent worden stopgezet. è Transaminaseverhogingen kwamen over het algemeen binnen de eerste 2 maanden van de behandeling voor. XALKORI mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Transaminases (ALAT, ASAT) en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op levertoxiciteit. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling met XALKORI bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie. XALKORI mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Het is van belang patiënten te adviseren over het risico op levertoxiciteit en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen.

DOSISAANPASSING IN GEVAL VAN TRANSAMINASEVERHOGINGEN

Verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) graad 3 of 4 met totaal bilirubine graad ≤ 1

è Behandeling staken totdat herstel tot graad ≤ 1 of baseline optreedt, daarna hervatten met eenmaal daags 250 mg en verhogen tot tweemaal daags 200 mg indien dit klinisch verdragen wordt*

ALAT- of ASAT-verhoging graad 2, 3 of 4 met begeleidende verhoging van totaal bilirubine graad 2, 3, of 4 (bij afwezigheid van cholestase of hemolyse)

è Behandeling permanent stopzetten

* XALKORI dient permanent stopgezet te worden wanneer opnieuw een recidief graad ≥ 3 optreedt.

10

Interstitiële longziekte/pneumonitis è Ernstige, levensbedreigende en/of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld worden met XALKORI. In de klinische onderzoeken PROFILE 1007, PROFILE 1001 en PROFILE 1005 (n=1255) waren er 33 (2,6%) van de patiënten onder behandeling met crizotinib met een willekeurige graad van ILD, waaronder 13 (1%) van de patiënten met graad 3 of 4 en 6 (0,5%) van de patiënten met fatale afloop. Deze gevallen deden zich gewoonlijk voor binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling. è Patiënten dienen gecontroleerd te worden op longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis. De behandeling met XALKORI dient gestaakt te worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen zoals pneumonitis, bestralingspneumonitis, overgevoeligdheidspneumonitis, interstitiële pneumonitis, longfibrose, ‘Acute respiratory distress’syndroom (ARDS), alveolitis, longinfiltratie, pneumonie, pulmonair oedeem, chronische obstructieve longziekte, pleurale effusie, aspiratie pneumonie, bronchitis, bronchiolitis obliterans en bronchiëctasie. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen te worden uitgesloten. è XALKORI dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld.

DOSISAANPASSING NA WAARNEMING VAN INTERSTITIËLE LONGZIEKTE/PNEUMONITIS

Interstitiële longziekte/pneumonitis van elke graad

è Behandeling staken indien ILD/pneumonitisch wordt vermoed en behandeling permanent stopzetten indien behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld

Het is van belang patiënten te adviseren over het risico op interstitiële longziekte/pneumonitis en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen.

11

Neutropenie en leukopenie è Neutropenie graad 3 of 4 werd zeer vaak (6%-13%) gerapporteerd in PROFILE 1007, PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken. Leukopenie graad 3 of 4 werd vaak (2%) gerapporteerd. Minder dan 1% van de patiënten kreeg febriele neutropenie. è In PROFILE 1007 onderzoek werden verschuivingen naar graad 3 of 4 in afnamen van leukocyten en neutrofielen waargenomen met een frequentie van respectievelijk 5% en 13%. è In ROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken werden verschuivingen naar graad 3 of 4 in afnamen van leukocyten en neutrofielen waargenomen met een frequentie van respectievelijk < 3% en 8%.

Volledig bloedbeeld inclusief differentiatie van witte bloedcellen dient te worden gecontroleerd indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen als afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen, of bij het plots optreden van koorts of infectie.

DOSISAANPASSING BIJ HEMATOLOGISCHE TOXICITEITEN†

Graad 3

è Behandeling staken totdat herstel tot graad ≤ 2 optreedt, daarna hervatten met hetzelfde doseringsschema.

Graad 4

è Behandeling staken totdat herstel tot graad ≤ 2 optreedt, daarna hervatten met tweemaal daags 200 mg*

† Met uitzondering van lymfopenie (behalve indien geassocieerd met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties). * In geval van recidief dient de behandeling gestaakt te worden totdat herstel tot graad ≤ 2 optreedt, daarna dient de behandeling hervat te worden met eenmaal daags 250 mg oraal. Permanent stopgezetten wanneer opnieuw een recidief met graad 4 optreedt.

12

Effecten op het gezichtsvermogen è 103 (60%) van de patiënten uit PROFILE 1007 onderzoek en 99 (66%) van de patiënten en 513 (55%) van de patiënten uit respectievelijk PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken hadden tijdens de behandelingsperiode optredende visusstoornis door alle oorzaken, waarbij verminderd gezichtsvermogen, fotopsie, wazig zien en zwevende deeltjes in het oog het meest voorkwamen. Dit voorval werd gerapporteerd als licht (96%), matig (3%) en ernstig (<1%), waarbij de mediane tijd tot aanvang in PROFILE 1007, PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken respectievelijk 5 dagen, 15 dagen en 7 dagen was. Bij geen enkele patiënt in PROFILE 1007 onderzoek, bij 1 patiënt in PROFILE 1001 onderzoek en bij 4 patiënten in PROFILE 1005 onderzoek werd de behandeling tijdelijk stopgezet. è Bij 1 patiënt in het PROFILE 1007 onderzoek en bij 1 patiënt in PROFILE 1005 onderzoek werd de dosis verlaagd vanwege visusstoornis. Permanente stopzetting van de behandeling met crizotinib als gevolg van visusstoornis was bij geen enkele patiënt uit PROFILE 1007, PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken vereist. Oogheelkundig onderzoek (bijv. gezichtsscherpte, fundoscopie en spleetlamponderzoeken) dient overwogen te worden indien de visusstoornis aanhoudt of verergert. Patiënten die effecten op het gezichtsvermogen ervaren dienen geadviseerd te worden extra op te letten wanneer ze voertuigen besturen en machines bedienen. Het is van belang patiënten te adviseren over het risico op visusstoornissen en hen te informeren op welke symptomen en verschijnselen ze moeten letten en welke maatregelen ze moeten treffen.

13

Maag-darmeffecten è Misselijkheid, diarree, braken en obstipatie waren de vaakst gemelde gastro-intestinale bijwerkingen. De mediane tijd tot aanvang van misselijkheid en braken was 2 tot 3 dagen. De meeste van deze bijwerkingen waren licht tot matig in ernst en namen na 3 tot 4 weken in frequentie af. Ondersteunende zorg dient het gebruik van anti-emetica te omvatten. è Diarree en obstipatie waren voornamelijk licht tot matig in ernst. Ondersteunende zorg bij diarree en obstipatie dient het gebruik van respectievelijk standaard antidiarrhoica en laxeermiddelen te omvatten. è Gevallen van gastro-intestinale perforaties werden soms gemeld. Er zijn meldingen geweest van gastro-intestinale perforatie met fatale afloop tijdens gebruik van XALKORI nadat het middel op de markt was gebracht. Crizotinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op gastro-intestinale perforatie (bijvoorbeeld met een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen op de gastro-intestinale tractus of gelijktijdig gebruik van medicatie met een bekend risico op gastro-intestinale perforatie). Het gebruik van crizotinib dient te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van gastro-intestinale perforaties en geadviseerd te worden om snel medisch advies in te winnen wanneer deze verschijnselen optreden.

Effecten op het zenuwstelsel è Respectievelijk 33 (19%) patiënten uit PROFILE 1007 onderzoek, en 36 (24%) en 178 (19%) patiënten uit respectievelijk PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken hadden tijdens de behandelingsperiode optredende neuropathie door alle oorzaken. è Dysgeusie werd ook zeer vaak gemeld bij deze onderzoeken en was hoofdzakelijk graad 1 van ernst. Niercyste è Zeven (4%) patiënten uit PROFILE 1007 onderzoek, en 1 (<1%) patiënt en 12 (1%) patiënten uit respectievelijk PROFILE 1001 en PROFILE 1005 onderzoeken hadden last van tijdens de behandelingsperiode optredende complexe niercysten door alle oorzaken. è Bij sommige patiënten werd lokale invasie van de cyste tot buiten de nier waargenomen. Bij patiënten die niercysten ontwikkelen, dient periodieke controle met beeldvormend onderzoek en urineonderzoek overwogen te worden.

14

Toediening van XALKORI bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Zie volledige informatie in rubriek 4.2 van SKP in bijlage. XALKORI plasmaconcentraties kunnen verhoogd zijn bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min).

De dosis XALKORI dient verlaagd te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste 4 weken behandeling.

Gelijktijdige toediening van XALKORI met andere geneesmiddelen Zie volledige informatie in rubriek 4.5 van SKP in bijlage. Middelen die de plasmaconcentratie van XALKORI kunnen verhogen è Gelijktijdige toediening van XALKORI met sterke CYP3A-remmers kan de plasmaconcentratie van XALKORI verhogen. Vermijd gelijktijdige toediening van sterke CYP3A-remmers zoals maar niet beperkt tot: - atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir of saquinavir (proteaseremmers gebruikt voor de behandeling van HIV-infecties/AIDS) - itraconazol, ketoconazol of voriconazol (azoolantimycotica) - claritromycine, telitromycine of troleandomycine (macroliden) Vermijd de consumptie van grapefruit of grapefruitsap.

15

Middelen die de plasmaconcentratie van XALKORI kunnen verlagen è Gelijktijdige toediening van XALKORI met sterke CYP3A (cytochroom P4503A )-inductoren kan de plasmaconcentratie van XALKORI verlagen. Vermijd gelijktijdige toediening van sterke CYP3A-inductoren, zoals maar niet beperkt tot: - carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne (anti-epileptica) - rifabutine en rifampicine (tegen tuberculose) - sint-janskruid (Hypericum perforatum) (voor de behandeling van depressie) Middelen waarvan de plasmaconcentratie door XALKORI kan worden veranderd è XALKORI is een matige remmer van CYP3A (cytochroom P4503A). Vermijd gelijktijdige toediening van XALKORI met CYP3A-substraten die een nauwe therapeutische breedte hebben, zoals maar niet beperkt tot: - alfentanil of fentanyl (analgetica) - kinidine (voor de behandeling van hartproblemen) - pimozide (voor de behandeling van psychische aandoeningen) - cisapride (voor maagproblemen) - ciclosporine, sirolimus of tacrolimus (voor transplantaties) - ergot-derivaten (voor de behandeling van migraine) è XALKORI is een remmer van CYP2B6.* XALKORI kan de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals maar niet beperkt tot:

- bupropion (voor de behandeling van depressie en bij het stoppen met roken)



- efavirenz (voor de behandeling van een hiv-infectie)

è XALKORI kan pregnaan-X-receptor (PXR)- en constitutieve androstaan receptor (CAR)gereguleerde enzymen induceren (Bijv.: CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1)*. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van XALKORI in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door deze enzymen worden gemetaboliseerd. De werkzaamheid van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiemiddelen kan veranderen.

16

è XALKORI kan bij therapeutische concentraties een P-glycoproteïne (P-gp)-remmer zijn.* Voorzichtigheid is geboden bij toediening van XALKORI in combinatie, omdat het de plasmaconcentraties kan verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp, zoals maar niet beperkt tot: - digoxine (voor de behandeling van hartproblemen) - dabigatran (antistollingsmiddel) - colchicine (voor de behandeling van jicht) - pravastatine (om de cholesterolspiegel te verlagen) è XALKORI is een zwakke remmer van UGT1A1 en UGT2B7.* XALKORI kan de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen mogelijk verhogen die voornamelijk door UGT1A1 of UGT2B7 gemetaboliseerd worden, zoals maar niet beperkt tot: - raltegravir (voor de behandeling van een hiv-infectie) - irinotecan (voor de behandeling van kanker van de dikke darm en het rectum) - morfine (voor de behandeling van acute pijn en pijn bij kanker) - naloxon (voor de behandeling van verschijnselen bij verslaving aan en ontwenning van opiaten) èX  ALKORI is een remmer van OCT1 en OCT2.* XALKORI kan de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen mogelijk verhogen die substraten zijn van OCT1 of OCT2, zoals maar niet beperkt tot: - metformine (voor de behandeling van diabetes) - procaïnamide (voor de behandeling van hartritmestoornissen) *In vitro-gegevens

17

Richtlijnen voor dosisaanpassingen Dosisaanpassingen è Op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kan het nodig zijn de behandeling stop te zetten en/of de dosis te verlagen. è Raadpleeg rubriek 4.2 van de SKP in bijlage voor meer informatie betreffende de richtlijnen voor dosisaanpassingen bij hematologische en niet-hematologische toxiciteiten. è Raadpleeg rubriek de SKP in bijlage voor meer informatie betreffende de richtlijnen voor toedieningsonderbreking of dosisverlaging. è De meest voorkomende bijwerkingen in PROFILE 1007 onderzoek,die tot toedieningsonderbrekingen leidden, waren neutropenie (8%), verhoogde transaminasewaarden (8%), misselijkheid (5%) en braken (3%). De meest voorkomende bijwerkingen die tot dosisverlaging leidden, waren verhoogde transaminasewaarden (8%), verlenging van het QT-interval op het ECG (3%) en neutropenie (2%). è Bij 11 (6%) van de patiënten behandeld met XALKORI in PROFILE 1007 onderzoek traden bijwerkingen op die door de onderzoeker als behandelingsgerelateerd werden beoordeeld en tot een permanente stopzetting leidden. De meest voorkomende bijwerkingen die tot permanente stopzetting leidden, waren interstitiële longziekte (2%) en verhoogde transaminasewaarden (1%). Zie volledige informatie in rubriek 4.2 van SKP in bijlage. AANBEVOLEN DOSERING

’s morgens ’s avonds *

250 mg 2x/dag

*

Standaarddosering: 500 mg/dag

’s morgens ’s avonds 200 mg 2x/dag

*

Dosisverlaging kan vereist zijn op basis van individuele veiligheid en verdraagbaarheid

*

Als dosisverlaging nodig is: 400 mg/dag

*

250 mg 1x/dag

Als verdere dosisverlaging nodig is: 250 mg/ dag *De capsules zijn niet op ware grootte afgebeeld.

18

De rol en het gebruik van de patiëntenbrochure and de waarschuwingskaart voor patiënten Het is noodzakelijk de patiënten via de Patiëntenbrochure te informeren :

- op welke symptomen en verschijnselen ze tijdens de behandeling moeten letten



- wanneer ze hun arts moeten verwittigen.

Elke keer dat XALKORI wordt voorgeschreven, moet ELKE patiënt met de nodige uitleg een Patiëntenbrochure, met een WAARSCHUWINGSKAART voor patiënten, krijgen. Deze afscheurbare KAART vindt u op de laatste bladzijde van de Patiëntenbrochure en moet door de arts worden ingevuld en door de patiënt worden bewaard. Voorbeeld van de WAARSCHUWINGSKAART voor Patiënten :

RMA gewijzigde versie 10/2014

Xalkori - Waarschuwingskaart voor Patiënten Gebruikt u naast Xalkori nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u symptomen zoals stoornissen van het gezichtsvermogen, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen, een onaangenaam gevoel in de borstkas, een onregelmatige hartslag, een verlaagde hartslag, ademhalingsproblemen, hoesten, koorts, een infectie, pijn in de buik of onderbuik bemerkt.

Naam van de patiënt: ....................................................................... Naam van de arts: ............................................................................. Telefoonnummer van de arts: ....................................................... Aanvangsdatum XALKORI-behandeling: ................................

Vergeet niet deze kaart in te vullen. De patiënt moet deze kaart ALTIJD bij zich hebben (bijv. portefeuille) en tonen aan elke arts/apotheker of andere zorgverlener. Gelieve tijdig nieuwe exemplaren van de Patiëntenbrochures aan te vragen !

Op telefoonnummer : +32 (0)2 554 67 21

Met e-mail : [email protected]

Het goedgekeurde voorlichtingsmateriaal van Xalkori is ook in elektronische versie beschikbaar op de website van het fagg: Menselijk gebruik u Additional RMA (non-routine Risk Minimisation Activities) u Lijsten van goedgekeurde RMA-dossiers http://www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/geneesmiddelen/geneesmiddelen/goed_gebruik_geneesmiddel/risicobeheerprogramma/rma/x/

19

10/2014 140763

20