Törzskönyvezett megnevezés. Gyógyszerforma. Flolan 1,5 mg - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung mit Lösungsmittel. 0.5 mg

I. melléklet

Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítménydózis(ok), alkalmazási mód(ok), kérelmező(k), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban

1

Tagállam EU/EEA

Forgalomba hozatali engedély

Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Ausztria

Albert-Schweitzer-Gasse 6 1140 Wien Austria GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Ausztria

Albert-Schweitzer-Gasse 6 1140 Wien Austria GlaxoSmithKline s.a. / n.v.

Belgium

Rue du Tilleul 13 1332 Genval Belgium GlaxoSmithKline s.a. / n.v.

Belgium

Rue du Tilleul 13 1332 Genval Belgium GlaxoSmithKline s.a. / n.v.

Belgium

Rue du Tilleul 13 1332 Genval

Dózis

Gyógyszerforma

Tartalom

mód

(koncentráció)

Intravénás

0.5mg/50ml

Flolan 0,5 mg Trockensubstanz

Por oldatos

zur

0.5 mg

Infusionsbereitung

injekcióhoz vagy infúzióhoz

alkalmazásra

mit Lösungsmittel Flolan 1,5 mg Trockensubstanz

Por oldatos

zur

1.5 mg

Infusionsbereitung


Intravénás alkalmazásra

1.5mg/100ml

mit Lösungsmittel Flolan 0.5 mg Por

Por oldatos

oldatos injekcióhoz

0.5 mg

injekcióhoz vagy

vagy infúzióhoz

infúzióhoz

Flolan 1.5 mg Por

Por oldatos


1.5 mg

vagy infúzióhoz


Flolan 1.5 mg

Por oldatos

powder for solution

1.5 mg

injekcióhoz vagy

for infusion

infúzióhoz

Berkeley Avenue 21,

Flolan 0.5 mg, Por

Por oldatos

Greenford, Middlesex,


UB6 0NN

vagy infúzióhoz

Belgium

Alkalmazási




0.5mg/50ml

1.5mg/100ml

1.5mg /vial

The Wellcome Foundation Ltd., Cseh Köztársaság

0.5 mg


United Kingdom

2


0.5mg/50ml

Tagállam EU/EEA


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási

Tartalom

mód

(koncentráció)


1.5mg/50ml


0.5mg/50ml


1.5mg/50ml


0.5mg/50ml

The Wellcome Foundation Ltd., Cseh Köztársaság

Berkeley Avenue 21,

Flolan 1.5 mg, Por

Greenford, Middlesex,


UB6 0NN

vagy infúzióhoz

Por oldatos 1.5 mg


United Kingdom GlaxoSmithKline Pharma A/S Dánia

Nykaer 68,

Epoprostenol 500 micrograms

0.5 mg

Epoprostenol 1.5 mg

1.5 mg

2605 Broendby

Por és oldószer infúziós oldathoz

Denmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Dánia

Nykaer 68, 2605 Broendby

Por és oldószer infúziós oldathoz

Denmark Glaxo Wellcome UK Limited trading as Glaxo Wellcome Operations Észtország

Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue, Greenford

Por oldatos Flolan

0.5 mg


Middlesex UB6 0NN United Kingdom

Franciaország

Franciaország

Laboratoire GLAXOSMITHKLINE

Flolan 0.5 mg,

100, route de Versailles

powder and solvent

78163 Marly-le-Roi Cedex

for solution for

France

injection

Laboratoire GLAXOSMITHKLINE

Flolan 1.5 mg,

100, route de Versailles

powder and solvent

78163 Marly-le-Roi Cedex

for solution for

France

injection

0.5 mg

1.5 mg

3

Por és oldószer

Intravénás

injekciós oldathoz

alkalmazásra

Por és oldószer

Intravénás

injekciós oldathoz

alkalmazásra

0.5mg/50ml

1.5mg/50ml

Tagállam EU/EEA

Irország


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Flolan 500

Stonemasons Way

Powder and Solvent

Rathfarnham, Dublin 16

for Solution for

Ireland

Infusion

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Irország

Stonemasons Way Rathfarnham, Dublin 16 Ireland

Dózis

Gyógyszerforma

Por oldatos 0.5 mg


Alkalmazási

Tartalom

mód

(koncentráció)


0.5mg/50ml

Flolan 1.5mg Infusion,

Por oldatos

Powder and Solvent

1.5 mg

for Solution for



1.5mg/50ml

Infusion

The Wellcome Foundation Ltd. Glaxo Wellcome house Olaszország

Berkeley Avenue Greenford

Por oldatos Flolan

0.5 mg

injekcióhoz vagy


0.5mg/50ml


0.5mg/50ml


1.5mg/50ml

infúzióhoz

Middlesex UB6 ONN United Kingdom The Wellcome Foundation Ltd. Glaxo Wellcome house Olaszország


Flolan

0.5 mg

Flolan

1.5 mg

Por infúziós oldathoz

Middlesex UB6 ONN United Kingdom The Wellcome Foundation Ltd. Glaxo Wellcome house Olaszország


Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Middlesex UB6 ONN United Kingdom

4

Tagállam EU/EEA


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási

Tartalom

mód

(koncentráció)


0.5mg/50ml


1.5mg/100ml


0.5mg/50ml


0.5mg/50ml

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Luxemburg

SA

Flolan 0.5 mg Por

2-4-6, Avenue Pascal


Por oldatos

B-1330 Wavre

vagy infúzióhoz

infúzióhoz

SA

Flolan 1.5 mg Por

Por oldatos

2-4-6, Avenue Pascal


B-1330 Wavre

vagy infúzióhoz

0.5 mg

injekcióhoz vagy

Belgium GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Luxemburg

1.5 mg


Belgium Glaxo Wellcome UK Limited Glaxo Wellcome House Málta

Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN United Kingdom

Hollandia

Hollandia

Hollandia

Flolan 0.5mg Injection Por

Por oldatos


0.5 mg

vagy infúzióhoz


0.5mg

GlaxoSmithKline B.V.

Flolan 500

Huis ter Heideweg 62

microgram, powder

3705 LZ Zeist

for solution for

The Netherlands

infusion


Flolan 500


microgram, Por

3705 LZ Zeist


The Netherlands

vagy infúzióhoz


Flolan 1500


microgram, powder

3705 LZ Zeist

for solution for

The Netherlands

infusion

0.5 mg

Por infúziós oldathoz

Por oldatos 0.5 mg


1.5 mg

5


0.5mg/100ml

Por infúziós

Intravénás

1.5mg/injekciós

oldathoz

alkalmazásra

üveg

Tagállam EU/EEA

Hollandia


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés


Flolan 1500


microgram, Por

3705 LZ Zeist


The Netherlands

vagy infúzióhoz

Dózis

Gyógyszerforma

Por oldatos 1.5 mg


Alkalmazási

Tartalom

mód

(koncentráció)


1.5mg/100ml

GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2 A Norvégia

Postboks 180 Vinderen

Por oldatos Flolan

0.5 mg

0319 Oslo


0.5mg/100ml


1.5mg/100ml

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz


0.5mg/50ml

Liofilizált szárított


0.5mg/50ml


Norway GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2 A Norvégia

Postboks 180 Vinderen

Por oldatos Flolan

1.5 mg

0319 OSLO


Norway GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M. - C/ Severo Ochoa, 2 Spanyolország

28760 - Tres Cantos

Flolan

0.5 mg

Madrid Spain Glaxo Wellcome UK Ltd Nagy-Britannia

Stockley Park West Uxbridge Middlesex, UB11 1BT

Flolan 0.5mg

0.5 mg

Injection

United Kingdom

6

por

Tagállam EU/EEA


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási

Tartalom

mód

(koncentráció)


1.5mg/50ml

Glaxo Wellcome UK Ltd Nagy-Britannia

Stockley Park West Uxbridge Middlesex, UB11 1BT

Liofilizált szárított

Flolan 1.5mg

1.5 mg

Injection

por oldatos infúzióhoz

United Kingdom

7

II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása

8

Tudományos következtetések Bevezetés A Flolan hatóanyaga a nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója, egy természetben is előforduló prosztaglandin, amelyet a vérerek termelnek. Hatékonyan gátolja a trombocita aggregációt (vérlemezke-összecsapzódást), és egyben hatékony értágító. Az epoprosztenol-nátrium alkalmazása vesedialízis során javallott olyan esetben, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának magas kockázatával jár. A nátriumepoprosztenol ezenkívül még a pulmonális artériás hipertónia (kisvérköri magasvérnyomás, PAH) kezelésére is javallott. A Flolan a következő tagállamokban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel: Ausztria, Belgium, Cseh Köztársaság, Dánia, Észtország, Franciaország, Írország, Olaszország, Luxemburg, Málta, Hollandia, Spanyolország,és Egyesült Királyság, továbbá Norvégiában is. A Flolan-t a 2001/83/EK irányelv 30(2) cikke értelmében felvették az alkalmazási előírás harmonizációját igénylő készítmények listájára. A tagállamok által a fenti termék (és kapcsolódó nevek) forgalomba hozatali engedélyével kapcsolatosan hozott nemzeti határozatok közötti különbségek miatt az Európai Bizottság 2011. június 15-én értesítette a CHMP/EMA titkárságát a 2001/83/EK irányelv 30. cikke értelmében indított hivatalos beterjesztésről, melynek célja a nemzeti szinten engedélyezett alkalmazási előírások közötti különbségek megszüntetése, és ily módon az eltérő alkalmazási előírások, címkeszövegek és betegtájékoztatók harmonizálása az Európai Unió egész területén. A CHMP kiértékelte a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt harmonizált termékismertetőt, figyelembe véve a jelenleg érvényben lévő nemzeti termékismertetőket és a rendelkezésre álló tudományos adatokat, és megvitatta az egyes betegségek javallatait. A Flolan pulmonális artériás hipertónia (PAH) és vesedialízis esetén javallott. A forgalomba hozatali engedély jogosultja bemutatta a fenti javallatokkal kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatok adatait, valamint a forgalomba hozatal utáni adatokat és a szakirodalmat, melyeket a CHMP hatásossági és biztonságossági szempontokból egyaránt megvitatott. A főbb különbségek az alkalmazási előírás alábbi pontjaiban voltak: 4.1 pont – Terápiás javallatok Ez a pont a harmonizálást igénylők közé tartozik. A különböző tagállamokban engedélyezett javallatok a pulmonális artériás hipertónia és a vesedialízis. A CHMP-t felkérték arra, hogy értékelje a javallatokra vonatkozó adatokat és erősítse meg a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt megfogalmazást. A CHMP a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott alábbi klinikai vizsgálati adatokat vitatta meg az eljárás során. Az epoprosztenol hosszú távú folyamatos infúziós kezelés hatását vizsgálták ismeretlen eredetű (idiopátiás) vagy örökölhető pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő betegeknél két prospektív, nyitott, randomizált, 8, illetve 12 hetes (25, illetve 81 beteggel végzett) vizsgálatban, melyek az epoprosztenol és hagyományos kezelés kombinációját az egymagában alkalmazott hagyományos kezeléssel hasonlították össze. A hagyományos kezelés eltérő volt az egyes betegeknél, és az alábbiak közül egyet vagy valamennyit foglalta magában: gyakorlatilag minden betegnél alkalmazott véralvadásgátlókat; szájon át adott értágítókat, vízhajtókat és digoxint a betegek felénél vagy kétharmadánál; és oxigénpótlást körülbelül a betegek felénél. A New York Heart Association (NYHA) besorolása szerinti II. osztályba tartozó funkcionális kapacitással

9

rendelkező 2 beteg kivételével az összes beteg a III. és IV. funkcionális osztályba tartozott. Mivel a 2 vizsgálat hasonló eredményeket adott, az összevont eredmények leírása következik. A kombinált kiindulási 6 perces járási teszt mediánértéke a hagyományos kezelést kapó csoportban 266 méter, az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban 301 méter volt. A kiindulási értékhez képest mért javulás a szívindexben (0,33 ill. -0,12 l/min/m2), a verőtérfogatban (6,01 ill. -1,32 ml/szívverés), az artériás oxigénszaturációban (1,62 ill. -0,85%), az átlagos pulmonalis artériás nyomásban (-5,39 ill. 1,45 Hgmm), az átlagos jobb pitvari nyomásban (-2,26 ill. 0,59 Hgmm), a teljes pulmonalis rezisztenciában (-4,52 ill. 1,41 Wood egység), a pulmonális vaszkuláris rezisztenciában (-3,60 ill. 1,27 Wood egység) és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciában (-4,31 ill. 0,18 Wood egység) statisztikailag eltérő volt a tartós epoprosztenol kezelést kapó és nem kapó betegek között. Az átlagos szisztémás artériás nyomásban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (-4,33 ill. -3,05 Hgmm). A hemodinamikai paraméterek javulása tartósnak tűnt, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapig alkalmazták egy nyitott, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a 6 perces járási teszt (6MWT) formájában mért terhelhetőségben (p = 0,001) a folyamatos intravénás epoprosztenolt és hagyományos kezelést 8 vagy 12 hétig kapó betegeknél (52 beteg) a kizárólag hagyományos terápiát kapókhoz (54 beteg) képest (kombinált 8. és 12. heti változás a kiindulási értékhez képest – medián: 49 ill. -4 méter; átlag: 55 ill. -4 méter). A javulás már akár a terápia első hetében is nyilvánvaló volt. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végén a túlélés javult a NYHA besorolása szerinti III. és IV. funkcionális osztályba tartozó betegeknél. A hagyományos kezelést kapó 40 beteg közül nyolc beteg (20%) halt meg, míg az epoprosztenolt kapó 41 beteg közül egy sem (p = 0,003). Az epoprosztenol hosszú távú folyamatos infúzióját pulmonális artériás hipertóniában/szklerodermában (PAH/SSD) szenvedő betegeknél vizsgálták egy prospektív, nyitott, randomizált, 12 hetes vizsgálatban, mely az epoprosztenol és hagyományos kezelés kombinációját (56 beteg) az egymagában alkalmazott hagyományos kezeléssel (55 beteg) hasonlította össze. A NYHA besorolás szerinti II. osztályba tartozó funkcionális kapacitással rendelkező öt beteg kivételével az összes beteg a III. és IV. funkcionális osztályba tartozott. A hagyományos kezelés eltérő volt az egyes betegeknél, és az alábbiak közül egyet vagy valamennyit foglalta magában: gyakorlatilag minden betegnél alkalmazott véralvadásgátlókat, oxigénpótlást és vízhajtókat a betegek kétharmadánál, szájon át adott értágítókat a betegek 40%-ánál és digoxint a betegek egyharmadánál. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a 6MWT vizsgálatban mért javulás volt. A kiindulási mediánérték a hagyományos kezelést kapó csoportban 240 méter, az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban 270 méter volt. Statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg a szívindexben (CI), és statisztikailag szignifikáns csökkenést az átlagos pulmonális artériás nyomásban (PAPm), az átlagos jobb pitvari nyomásban (RAPm), a pulmonális vaszkuláris rezisztenciában (PVR) és az átlagos szisztémás artériás nyomásban (SAPm) 12 hetes kezelést követően a tartós epoprosztenol kezelést kapó betegeknél, az epoprosztenolt nem kapó betegekhez viszonyítva. A 12 hét alatt statisztikai különbséget (p< 0,001) figyeltek meg a 6MWT kiindulási értékéhez viszonyított változásban az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban a kizárólag hagyományos kezelést kapó csoporthoz képest (mediánérték: 63,5 ill. -36,0 méter; átlag: 42,9 ill. -40,7 méter). A javulás egyes betegeknél már a terápia első hetének végén nyilvánvaló volt. A terhelhetőség növekedését a Borg Dyspnoea Index szerint mért légszomj (dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulása kísérte. A 12. héten a NYHA besorolás szerinti funkcionális osztály az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21 (41%) betegnél javult, míg a kizárólag hagyományos kezelést kapó 48 beteg közül egyik esetben sem javult. Több beteg esetében azonban nem változott a

10

funkcionális osztály egyik kezelési csoportban sem (az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 28 betegnél [55%], és a csak hagyományos terápiával kezelt 48 beteg közül 35 betegnél 35/48 [73%]), illetve az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 2 beteg (4%) esetében, a csak hagyományos terápiával kezelt 48 beteg közül 13 beteg (27%) esetében pedig rosszabbodott. A vesedialízis esetében a forgalomba hozatali engedély jogosultja a vesedialízisnél alkalmazott epoprosztenol használatát vizsgáló 14 klinikai vizsgálat áttekintését nyújtotta be: három keresztezett elrendezésű vizsgálatot, hat kontrollos fő vizsgálatot és öt sürgősségi, más néven kiterjesztett hozzáférhetőségi vizsgálatot. Két vizsgálat (a 30. és 31. számú) azt a lehetőséget vizsgálta, hogy a betegek vérlemezkéi nem reagálóvá válhatnak az epoprosztenol ismételt használatával, és következésképpen hosszú távú használat mellett ronthatják a dialízis hatásosságát. A 30. számú vizsgálatban egy hónapig, a 31. számú vizsgálatban pedig két hónapig használtak epoprosztenolt vagy heparint minden egyes dialízis közben. A karbamid, a kreatinin és a kálium dialízis közbeni eltávolítása és a testtömeg változása alapján nem volt jele annak, hogy a hatásosság romlott volna az epoprosztenol vagy a heparin ismételt használatával. A kontrollos fő vizsgálatokban és a sürgősségi vizsgálatokban jelentős mértékű alvadás következett be az epoprosztenolos dialízisek 9%-ánál (56 dialízis) és a heparinos dialízisek <1%-ánál (1 dialízis). A művese cseréjét szükségessé tevő epoprosztenolos dialízisek többségét (67%) a továbbiakban epoprosztenol alkalmazása mellett alvadás nélkül fejezték be. A 27 epoprosztenolos dialízis közül azonban 9 dialízis többszöri próbálkozás után sikertelen volt. Két fő, prospektív, kontrollos (19. és 27. számú) és 5 sürgősségi vizsgálatot végeztek a dialízis közbeni vérzés vizsgálatára. A betegeket az első vizsgálati dialízis végrehajtása előtt 4 vérzési kockázatcsoport egyikébe sorolták be. A betegeket random módon osztották be heparinos vagy epoprosztenolos dialízis sorozatra, és a 19. számú vizsgálatban belépésenként legfeljebb 6 dialízist, a 27. számú vizsgálatban belépésenként legfeljebb 3 dialízist kaptak. A nagyon magas vérzési kockázatú betegeket kontrollos fő vizsgálatokban vizsgálták; 12, nagyon magas vérzési kockázatú beteg 35 epoprosztenolos dialízist, 11 beteg pedig 28 heparinos dialízist kapott. A sürgősségi vizsgálatokban 16 betegen végeztek 24 epoprosztenolos dialízist. Amikor az egyes kezelésekkel (heparin vagy epoprosztenol) végzett valamennyi dialízist kombinálták, több heparinnal kezelt betegnél jelentkezett vérzés a dialízist megelőző nap folyamán (-24-0 óra), a dialízis napján (0-24 óra) és a dialízist követő napon (24-48 óra), mint azonos időszakokban az epoprosztenollal kezelt betegeknél. Az első vizsgálati dialízis előtt magas vérzési kockázatú betegek, akiknél az előző 3 nap folyamán vérzés jelentkezett, magas vérzési kockázatúként lettek besorolva. Tizenkilenc beteg kapott 51 heparinos dialízist és 19 beteg kapott 44 epoprosztenolos dialízist a kontrollos fő vizsgálatokban. Nyolc beteg kapott 21 epoprosztenolos dialízist a sürgősségi vizsgálatokban. A kontrollos fő vizsgálatokban a dialízisek kombinálását követően úgy tűnt, hogy valamennyivel több epoprosztenolos beteg vérzett a dialízis előtti napon, a dialízis napján és a dialízist követő napon a heparinnal kezelt betegekhez viszonyítva egyazon időszakokban. Nem volt egyértelmű és következetes bizonyíték arra, hogy a heparinos vagy epoprosztenolos kezelést kapó betegek gyakrabban javultak vagy kevésbe gyakran rosszabbodtak volna. A sürgősségi vizsgálatokban a dialízis előtti értékelésekhez hasonlítva a vérzés gyakorisága általánosságban minden egyes epoprosztenolos dialízissel csökkent. Azok közül a betegek közül, akik továbbra is véreztek, a vérzés súlyossága általánosságban gyakrabban javult és ritkábban rosszabbodott azoknál a betegnél, akik a kontrollos fő vizsgálatokban heparint kaptak.

11

Összességében ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az epoprosztenollal végzett vesedialízis következetesen előnyös a nagyon magas vérzési kockázatú betegek számára. Az epoprosztenol alkalmazásával több beteg nem vérzett többé, és azok között, akik továbbra is véreztek, a vérzés kevésbé volt súlyos, mint a heparinnal dializált betegeknél. A hatásossági és biztonsági adatok megvitatását követően a CHMP az alábbi megfogalmazással fogadta el a Flolan végleges javallatait a pulmonális artériás hipertónia és a vesedialízis kezelésére: A Flolan javallatai: Pulmonális artériás hipertónia A Flolan a pulmonális artériás hipertónia (PAH) (idiopátiás vagy öröklődő PAH, és a kötőszöveti betegségekhez társuló PAH) kezelésére javallott a WHO szerinti III-IV. funkcionális osztályba tartozó betegeknél a terhelhetőség javítására (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A Flolan alkalmazása hemodialízis során javallott sürgősségi esetekben, amennyiben a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának magas kockázatával jár, vagy a heparin egyéb ellenjavallata áll fenn (lásd 5. pont). 4.2 pont – Adagolás és alkalmazás Különbségek voltak az alkalmazási előírások 4.2 pontjában a tagállamok között. Egyes esetekben a különbségek a javallatok közötti eltérésekből adódnak. A Flolan alkalmazása gyermeknél és időskorúaknál nincs harmonizálva. A CHMP kiértékelte a benyújtott adatokat és a pont átrendezését javasolta, mégpedig a PAH kezelésére alkalmazott epoprosztenol rövid idejű (akut) adagolásakor alkalmazandó dózistartomány, és a hosszú távú, folyamatos infúzióként történő alkalmazás adagolási javallat szétválasztását. A vesedialízis esetében a CHMP javasolta, hogy adják hozzá a terméktájékoztatóhoz, hogy a Flolan kizárólag folyamatos infúzióra alkalmas, intravaszkulárisan vagy a dializátorban áramló vérbe adagolva. A CHMP elfogadta az infúzió javasolt ütemezését is felnőtteknél. 4.3 pont - Ellenjavallatok Különbségek vannak az ellenjavallatok megfogalmazásában a tagállamok között, csakúgy, mint az ellenjavallatok mibenlétében. A CHMP kiértékelte a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok adatait, a forgalomba hozatal utáni adatokat és a szakirodalmat, és az alábbi ellenjavallatokkal értett egyet: A Flolan ellenjavallt a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, valamint súlyos bal kamrai diszfunkcióból eredő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Flolan nem alkalmazható tartósan olyan betegeknél, akiknél a dózis meghatározása alatt pulmonalis oedema alakul ki. 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különbségek vannak a 4.4 pontban feltüntetett különleges figyelmeztetésekben és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekben, és a figyelmeztetésekre és óvintézkedésekre vonatkozó részletekben. A különbségek közé tartoznak az infúzió alatti események és a súlyos anginában szenvedő betegeknél jelentkező ischaemia. A CHMP elfogadta a pont átrendezését és a koszorúér-betegségben szenvedő betegekkel kapcsolatos figyelmeztetés hozzáadását. Ebben a pontban kihangsúlyozták még az epoprosztenol fokozott vérnyomáscsökkentő hatását, amelyet a vesedialízis során használt acetát puffer okoz.

12

Az alkalmazási előírás egyéb pontjai 4.6 pont – Termékenység, terhesség és szoptatás A CHMP egyetértett abban, hogy az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (Schaefer 2007, Reprotox 2010). Ezt az alkalmazási előírás 4.6 pontjában is megemlítették. Ezen kívül a CHMP egyetértett abban, hogy alternatív gyógyszerek hiányában az epoprosztenol alkalmazható olyan nőknél, akik a terhesség folytatása mellett döntenek annak ellenére, hogy ismert a pulmonális artériás hipertónia kockázata a terhesség idején. Végül, mivel emberben nem vizsgálták az epoprosztenol hatását a termékenységre, ezt az információt bevezették az alkalmazási előírásba, csakúgy, mint az állatokon végzett termékenységi vizsgálatokról szóló információkat, melyek szerint az epoprosztenol nem befolyásolta a termékenységet. 4.8 pont – Nemkívánatos hatások, mellékhatások A 4.8 ponton végrehajtandó módosításokra vonatkozó javaslatok alapjául elsősorban a PSUR munkamegosztó eljárás (IE/H/PSUR/0018/001) során 2009-ben elfogadott biztonságossági alapprofil (CSP) szolgált. Ez az információ a tagállamok többségében már jelen, és általánosságban véve elfogadható volt. A CHMP szerkesztési változtatásokat és pontosításokat kért a mellékhatások táblázatában. Ehhez a ponthoz hozzáadták azt az információt, hogy milyen hatást gyakorol a túladagolás a vérnyomásra. 5.1 pont – Farmakodinámiás tulajdonságok A CHMP hozzájárult ahhoz, hogy az alkalmazási előírásra vonatkozó legfrissebb irányelveket figyelembe véve, ehhez a szakaszhoz hozzá kell adni a javallatot indokoló és hosszú ideje ismert klinikai vizsgálati adatokat is. A CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy értékelje a tagállamokban engedélyezett alkalmazási előírásokat, és eltérések esetén javasoljon megfelelő változtatásokat. Továbbá kijavították a kisebb gépelési hibákat. A CHMP az összes módosítást elfogadta. Címkeszöveg A címkeszöveget a legfrissebb, 8-as verziójú QRD (sablon dokumentumok minőségügyi áttekintéséhez) alapján aktualizálták. Betegtájékoztató Az alkalmazási útmutató módosításai miatt a betegtájékoztatóban is végre kellett hajtani a megfelelő módosításokat. A javítások végrehajtása után olvashatósági tesztet végeztek, melynek benyújtott eredményét a CHMP a beterjesztési eljárás során értékelte. A CHMP elfogadta a betegtájékoztató végleges megfogalmazását. Minőség – 3. modul A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot nyújtott be a Minőség modul harmonizációjára. A por és az oldatos infúzióhoz való oldószer kifejlesztésére, gyártására és ellenőrzésére vonatkozó információkat kielégítő módon mutatta be. Az elvégzett tesztek eredménye szerint a termék fontos minőségi jellemzői kielégítően következetesek és egységesek, és ezért ahhoz a következtetéshez vezetnek, hogy a készítmények feltehetően a klinikai gyakorlatban is kielégítő és egységes teljesítményt mutatnak. Az adatok felülvizsgálatának alapján a CHMP elfogadta a harmonizált 3. modult.

13

Összefoglalva, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott javaslat és válaszok felülvizsgálatának alapján, és a bizottság által folytatott tudományos vitát figyelembe véve, a CHMP elfogadta a Flolan-ra és a kapcsolódó nevekre vonatkozó harmonizált terméktájékoztatót. Ezen belül a javallatokat és a hozzájuk tartozó adagolási ajánlásokat, valamint a termékenységre, a figyelmeztetéseket, valamint a termékenységre, a terhességre és a szoptatásra vonatkozó információkat harmonizálta. A CHMP elfogadta a harmonizált 3. modult is. A fentiek alapján a CHMP úgy ítéli meg, hogy a Flolan és kapcsolódó nevek előny-kockázat profilja pozitív és a harmonizált termékinformációs dokumentumok engedélyezhetők. A forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása Mivel •

a bizottság megfontolta a 2001/83/EK irányelv 30. cikke szerinti beterjesztést

•

a bizottság tekintetbe vette a Flolan és kapcsolódó nevek esetében a terápiás javallatokban, az adagolásban, az ellenjavallatokban és a figyelmeztetésekben mutatkozó azonosított különbségeket.

•

a bizottság felülvizsgálta a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott és a meglévő klinikai vizsgálatokból származó adatokat, a farmakovigilancia adatokat és a termékinformációk javasolt harmonizációját indokoló szakirodalmat.

•

a bizottság egyetértett az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató harmonizálásával, melyet a forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolt.

a CHMP javasolta a Flolan és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyeiben (melyek alkalmazási előírása és betegtájékoztatója a III. mellékletben van leírva) található feltételek módosítását.

14

III. melléklet

Alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató

Megjegyzés: A bizottsági határozat időpontjában ez az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató érvényes változata.

A bizottsági határozatot követően a tagállami illetékes hatóságok a referencia tagállammal együttműködve szükség szerint aktualizálják a termékinformációt. Ezért ez az alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató nem feltétlenül az aktuális szöveget tartalmazza.

15

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

16

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

17

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Flolan 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Flolan 1,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Flolan 0,5 mg por oldatos infúzióhoz: 0,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1 ml feloldott koncentrátum 10 000 nanogramm epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában). Flolan 1,5 mg por oldatos infúzióhoz 1,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1 ml feloldott koncentrátum 30 000 nanogramm epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában). A feloldott koncentrátum nátriumtartalma kb. 55,9 mg. A por oldatos infúzióhoz nátriumtartalma kb. 2,7 mg injekciós üvegenként. A parenterális alkalmazásra való oldószer nátriumtartalma kb. 53,2 mg injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér színű liofilizált por. Oldószer parenterális alkalmazásra: Tiszta, színtelen oldat (pH 10,3 - 10,8). 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A Flolan az alábbi állapotok kezelésére javallt felnőtteknél: Pulmonalis artériás hypertonia A Flolan pulmonalis artériás hypertonia (PAH) (idiopathiás vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséggel társult PAH) kezelésére javallt a WHO funkcionális beosztása szerinti III-IV. stádiumba sorolt betegeknél a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A Flolan alkalmazása sürgősségi esetekben végzett hemodialízis során javallt, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának nagyfokú kockázatával jár, vagy a heparin egyéb okok miatt kontraindikált (lásd 5.1 pont).

18

4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az epoprosztenol alkalmazása kizárólag folyamatos, intravénás infúzióban javallt. Pulmonalis artériás hypertonia A kezelést kizárólag a pulmonalis arteriás hypertonia kezelésében gyakorlott szakorvos indíthatja el és ellenőrizheti. Rövid távú (akut) dózismeghatározás: Ezt az eljárást kórházban kell elvégezni, ahol az újraélesztéshez megfelelő berendezések állnak rendelkezésre. A hosszú távú infúziós ráta meghatározásához egy perifériás vagy centrális vénás katéteren keresztül végzett rövid idejű dóziskereső eljárás szükséges. Az infúziós ráta 2 nanogramm/ttkg/perc értékről indul, amit 15 percenként vagy hosszabb időközönként 2 nanogramm/ttkg/perc értékkel kell emelni a haemodinamikára gyakorolt maximális hatás elérésig, vagy a dóziskorlátozó farmakológiai hatások megjelenéséig. Ha a kiindulási 2 nanogramm/ttkg/perc infúziós ráta nem tolerálható, akkor a beteg által jól tolerált, alacsonyabb dózist kell előírni. Tartós, folyamatos infúzió: A Flolan-t tartós, folyamatos infúzióban centrális vénakanülön keresztül kell alkalmazni. A stabil, centrális kanül felvezetéséig a készítmény átmenetileg perifériás iv. infúzióban is adható. A tartós infúziót a rövidtávú dóziskereső eljárás során tolerált maximális infúziós rátánál 4 nanogramm/ttkg/perccel kisebb sebességgel kell indítani. Ha a tolerált infúziós ráta maximuma kevesebb, mint 5 nanogramm/ttkg/perc, akkor a tartós infúziót a maximális tolerált infúziós ráta felével kell megkezdeni. A dózis módosítása: A hosszú távú infúziós ráta módosításáról a betegnél fennálló pulmonalis artériás hypertonia tüneteinek perzisztálásától, kiújulásától, illetve súlyosbodásától, valamint a túl magas Flolan dózis okozta mellékhatások megjelenésétől függően kell dönteni. Általánosságban az várható, hogy a kiindulási, hosszú távra tervezett dózist idővel emelni kell. Megfontolandó a dózisnövelés, ha a pulmonalis artériás hypertonia tünetei perzisztálnak, vagy a javulást követően visszatérnek. Az infúziós rátát 1-2 nanogramm/ttkg/perc léptékenként kell emelni olyan időközönként, ami lehetővé teszi a klinikai válasz értékelését. Ezeknek az időközöknek legalább 15 perceseknek kell lenniük. Az új infúziós sebesség megállapítását követően a beteget meg kell figyelni, és néhány órán keresztül monitorozni kell az álló, illetve fekvő helyzetben mért vérnyomást, valamint a szívfrekvenciát annak megállapítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja-e az új dózist. A hosszú távú infúzió ideje alatt a dóziskereső időszak során megfigyeltekhez hasonló dózisfüggő farmakológiai események előfordulása szükségessé teheti az infúziós ráta csökkentését, bár a mellékhatások esetenként a dózis módosítása nélkül is megszűnhetnek. A dóziscsökkentést fokozatosan, 2 nanogramm/ttkg/perc léptékekben kell elvégezni, 15 perces vagy hosszabb időközönként, a dózislimitáló hatások megszűnéséig. A potenciálisan fatális rebound hatás kockázata miatt kerülni kell a Flolan alkalmazásának hirtelen leállítását vagy az infúziós ráta hirtelen, nagymértékű csökkentését (lásd 4.4 pont). Életveszélyes állapotok (például eszméletvesztés, collapsus, stb.) kivételével a Flolan infúziós rátája csak közvetlen orvosi felügyelet mellett módosítható.

19

Vesedialízis A Flolan kizárólag folyamatos infúzióként alkalmazható, vagy intravascularisan vagy a dializátorba vezető vérkörbe csatlakoztatva. Az infúzió alábbi adagolási rendje bizonyult hatásosnak felnőttek esetében: Dialízis előtt: 4 nanogramm/ttkg/perc, intravénásan, 15 percen keresztül Dialízis alatt: 4 nanogramm/ttkg/perc a dializátor artériás bemenetébe adva. Az infúziót a dialízis végén le kell állítani. A renalis dialízishez ajánlott dózist kizárólag a beteg vérnyomásának szoros ellenőrzése mellett lehet túllépni. Idős betegek A Flolan vesedialízis alatti vagy pulmonalis artériás hypertonia kezelése során történő alkalmazásáról 65 éven felüli betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk. Általánosságban az idős betegeknél gondosan kell kiválasztani a dózist, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- (pulmonális artériás hypertoniában) vagy szívműködés, illetve egyéb kísérőbetegségek valamint a más gyógyszerekkel végzett kezelések nagyobb előfordulási gyakoriságát. Gyermekpopuláció Az epoprosztenol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A Flolan intravénás oldat elkészítése: Az azonnali beadáshoz elkészített, feloldott oldatokat tilos 12 óránál hosszabb idő múlva beadni, amikor a beadás szobahőmérsékleten (15°C és 25°C között) történik. Az elkészített oldatot 25°C alatt, fénytől védve kell tartani. A Flolan feloldott oldata a szobahőmérsékleten való alkalmazást megelőzően 2°C és 8°C között hűtve tárolható, ennek időtartama azonban nem haladhatja meg a 40 órát. Ebben az esetben az oldatot szobahőmérsékleten való alkalmazáskor 8 órán belül kell beadni. A feloldott oldatot beadás előtt meg kell vizsgálni. A készítmény nem használható fel, ha az oldat elszíneződött vagy idegen részecskék láthatók benne. A gyógyszer beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az epoprosztenolt tilos beadni bólus injekcióként. 4.3

Ellenjavallatok

A Flolan ellenjavallt: • a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben szenvedő betegeknél. • súlyos balkamrai dysfunctióból eredő, veleszületett szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. • A Flolan tartós alkalmazása tilos azon betegeknél, akiknél a dóziskeresés során pulmonalis oedema alakult ki. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A végső infúziós oldat magas pH-ja miatt ügyelni kell arra, hogy elkerüljük a beadás során az extravasatiot és az abból eredő szövetkárosodást. 20

A Flolan hatékony pulmonalis és szisztémás értágító. Az infúzió beadása alatt jelentkező cardiovascularis hatások az alkalmazás befejezése után 30 percen belül megszűnnek. A Flolan a thrombocyta-agregáció hatékony inhibitora, ezért figyelembe kell venni a haemorrhagiás szövődmények fokozott kockázatát, elsősorban a vérzékenység egyéb rizikófaktorait hordozó betegeknél (lásd 4.5 pont). Amennyiben a Flolan alkalmazása alatt nagyfokú hypotonia lép el, csökkenteni kell a dózist vagy le kell állítani az infúziót. Túladagoláskor súlyos hypotonia léphet fel, ami eszméletvesztéshez is vezethet (lásd 4.9 pont). A Flolan alkalmazása alatt monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A Flolan csökkentheti, vagy növelheti a szívfrekvenciát. A változás vélhetően a kiindulási szívfrekvenciától és a beadott Flolan koncentrációjától függ. A Flolan szívfrekvenciára gyakorolt hatásait elfedhetik az egyidejűleg alkalmazott, cardivascularis reflexekre ható gyógyszerek. Megkülönböztetett elővigyázatosság ajánlott a coronaria-betegségben szenvedők kezelésekor. Beszámoltak emelkedett szérum glükózszintekről (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia Néhány pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegnél pulmonalis oedema alakult ki a dóziskeresés időszaka alatt, ami pulmonalis venoocclusiv betegséggel járhat együtt. Tilos a Flolan tartós alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél pulmonalis oedema alakul ki az adagolás kezdeti szakaszában (lásd 4.3 pont). Az infúzió hirtelen leállítása vagy megszakítása mindenképpen kerülendő, kivéve az életet veszélyeztető helyzeteket. A terápia hirtelen megszakítása rebound pulmonalis artériás hypertoniát okozhat, ami szédülést, astheniát, fokozott dyspnoet idézhet elő, és halálhoz vezethet (lásd 4.2 pont). A Flolan-t folyamatosan kell infundálni, permanensen beültetett centrális vénás katéteren keresztül, egy kisméretű, hordozható infúziós pumpa segítségével. Ebből következően a Flolan-nal végzett terápia feltétele, hogy a beteg vállalja a gyógyszer steril feloldását és beadását, a centrális vénakatéter ápolását, továbbá lehetősége legyen intenzív és folyamatos betegoktatáson való részvételre. A gyógyszer elkészítése és a katéter ápolása során steril technikákat kell alkalmazni, illetve betartani. A Flolan adagolásának már rövid idejű megszakítása is az állapot gyors tünetekkel járó súlyosbodásához vezethet. A Flolan pulmonalis artériás hypertoniában történő alkalmazásáról való döntés meghozatalakor mérlegelni kell, vajon a beteg pontosan megérti-e, hogy a Flolan-terápiára valószínűleg hosszú ideig, akár évekig is szüksége lehet, valamint azt is fel kell mérni, hogy a beteg képes-e elfogadni és gondozni az állandó intravénás katétert és az infúziós pumpát. Vesedialízis A Flolan hypotoniás hatását fokozhatja a vesedialízis során alkalmazott acetát-puffer. A Flolan-nal végzett vesedialízis során biztosítani kell azt, hogy a perctérfogat a minimálisnál nagyobb mértékben növekedjen, és így ne csökkenjen a perifériás szövetek oxigénellátása. A Flolan nem egy hagyományos antikoaguláns. A Flolan-t sikeresen alkalmazták heparin helyett vesedialízis során, de a dialízisek kis hányadában véralvadás következett be a dialízis körben, ami a dialízis leállítását tette szükségessé. Az önmagában alkalmazott Flolan esetében előfordulhat, hogy az olyan mérési eredmények, mint a teljes vér aktivált alvadási ideje nem teljesen megbízhatók. 21

Az oldószer nem tartalmaz tartósítószert, ezért az injekciós üvegeket csak egyszer lehet felhasználni, majd ezt követően meg kell semmisíteni. Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz, amit a kontrollált nátriumszegény diétát tartó betegeknek figyelembe kell venniük. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Amikor a Flolan-t egyidejűleg antikoaguláns kezelésben is részesülő betegnél alkalmazzák, javasolt a standard antikoaguláns monitorozás. A Flolan és egyéb egyidejűleg alkalmazott vasodilatátorok kölcsönösen fokozhatják egymás vasodilatátor hatását. Egyéb prosztaglandin-analógokhoz hasonlóan, a szöveti plazminogén-aktivátor (t-PA) máj claerance-értékének fokozása révén a Flolan csökkentheti a t-PA thrombolyticus hatásosságát. NSAID-ok vagy egyéb, a thrombocyta-aggregációra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fennáll a lehetősége annak, hogy a Flolan fokozza a vérzés kockázatát. A Flolan-terápia elindítását követően a digoxint szedő betegeknél a digoxinkoncentráció emelkedése jelentkezhet, ami átmeneti ugyan, de mégis klinikailag szignifikáns mértékű lehet a digoxin-toxicitásra hajlamos betegeknél. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel nem állnak rendelkezésre alternatív gyógyszerek, az epoprosztenol alkalmazható azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt jelentkező pulmonalis artériás hypotonia kockázatának ismeretében is ragaszkodnak a terhesség fenntartásához. Szoptatás Nem ismert, hogy az epoprosztenol vagy metabolitjai kiválasztódinak-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőkre nézve fennálló kockázat nem zárható ki. A Flolan-kezelés alatt a szoptatást szüneteltetni kell. Termékenység Az epoprosztenol humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett, reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mind a pulmonalis artériás hypertonia, mind ennek kezelése befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem állnak rendelkezésre adatok a vesedialízis során alkalmazott Flolan gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaira vonatkozóan.

22

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100 – <1/10); nem gyakori: (≥1/1000 - <1/100); ritka: (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka: (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sepsis, septicaemia (többnyire a Flolan beadására szolgáló eszközökből származóan)1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent thrombocytaszám, különböző eredetű vérzések (pl. pulmonalis, gastrointestinalis, epistaxis, intracranialis, postproceduralis, retroperitonealis) Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperthyroidismus Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás, idegesség Nagyon ritka Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia2, bradycardia3, Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Arcpír (ami még az altatott betegnél is látható) Gyakori Hypotonia Nagyon ritka Sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, hasmenés Gyakori Kólika, amiről esetenként hasi diszkomfort érzésként számolnak be. Nem gyakori Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Verítékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Állkapocs fájdalom Gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fájdalom (nem, meghatározható) Gyakori Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom*, mellkasi fájdalom Ritka Helyi fertőzés* Nagyon ritka Erythema az infúzió beadásának helyén*, a hosszú iv. katéter elzáródása*, kimerültség, mellkasi feszülés érzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett vércukorértékek * A Flolan beadására alkalmazott szerelékekkel/berendezésekkel összefüggő hatások 1 Beszámoltak katéterrel kapcsolatos fertőzésekről, amelyeket nem mindig patogénnek tartott organizmusok (többek között micrococcusok) idéznek elő. 23

2

Az 5 nanogramm/ttkg/perc és ez alatti dózisú Flolan-kezelésre adott válaszként tachycardiáról számoltak be. 3 Egészséges önkénteseknél esetenként orthostaticus hypotoniával kísért bradycardia, fordult elő, amikor a Flolan-t 5 nanogramm/ttkg/percnél nagyobb dózisban alkalmazták. Egészséges, eszméletükön lévő önkénteseknél a 30 nanogramm/ttkg/perc dózisnak megfelelő Flolan beadását jelentős mértékű szisztolés és diasztolés vérnyomáseséssel összefüggő bradycardia követte. 4.9

Túladagolás

A túladagolás legjellemzőbb tünete valószínűleg a hypotonia. A Flolan túladagolását követően megfigyelhető események általában a gyógyszer túlzott farmakológiai hatásainak felelnek meg (pl. hypotonia és a hypotonia szövődményei). Túladagolás esetén csökkenteni kell a dózist vagy le kell állítani az infúziót, és szükség szerint megfelelő szupportív kezelést kell elindítani, például növelni kell a plazmatérfogatot, és/vagy módosítani kell az infúziós pumpán az áramlási rátát. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus szerek; thrombocyta-aggregáció gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01AC09 Hatásmechanizmus A nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója, egy természetben is előforduló prosztaglandin, amit a vérerek intimája termel. Az epoprosztenol a leghatékonyabb ismert thrombocyta-aggregáció gátló. Ezenkívül hatásos vasodilatátor. Az epoprosztenol számos hatását az adenilát-cikláz stimulálása révén fejti ki, ami a ciklikus adenozin-3’5’-monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjének megemelkedéséhez vezet. Humán thrombocyták esetében leírták az adenilát-cikláz sorozatos stimulálását, amelyet a foszfodiészteráz aktiválása követ. A megnövekedett cAMP-szint kalcium eliminációjának stimulálása révén szabályozza az intracelluláris kalciumkoncentrációt, így a thrombocyta-aggregációt végső soron a citoplazma kalciumszintjének csökkenése – amitől a thrombocyták alakváltozása, az aggregáció és a „release" reakció függ – gátolja. Farmakodinámiás hatások 4 ng/kg/perc dózisú 30 perces infúzió nem fejtett ki jelentős hatást a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, bár az arc kivörösödése előfordulhat ezeknél a dózisszinteknél. Pulmonalis artériás hypertonia A legfeljebb 15 perces intravénás epoprosztenol infúzióról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a cardialis indexet (cardiac index/CI) és a verőtérfogatot (stroke volume/SV), illetve dózisfüggő módon csökkenti a pulmonalis vascularis rezisztenciát (pulmonary vascular resistance/PVR), teljes pulmonalis rezisztenciát (total pulmonary resistance/TPR), valamint az átlagos szisztémás artériás nyomást (mean systemic arterial pressure/SAPm). Az epoprosztenol átlagos pulmonalis artériás nyomásra (mean pulmonary arterial pressura/PAPm) gyakorolt hatása primer pulmonalis hypertoniában (PPH) szenvedő betegeknél változó mértékű és elenyésző volt. A tartósan alkalmazott, folyamatos epoprosztenol infúziót idiopathiás vagy örökletes pulmonalis artériás hypertoniában (PAH) szenvedő betegeknél vizsgálták, 2 prospektív, nyílt végű, randomizált, 8, illetve 12 hétig tartó vizsgálatban (sorrendben n=25 és n=81), összehasonlítva az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát és az önmagában alkalmazott hagyományos terápiát. A hagyományos terápia 24

betegenként eltérő volt és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; orális vasodilatátorok, diuretikumok és digoxin a betegek felénél, illetve kétharmadánál; továbbá kiegészítő oxigénterápia a betegek mintegy felénél. Két, a New York Heart Association (NYHA) II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as vagy IV-es osztályba tartozott. Mivel az eredmények hasonlók voltak a két vizsgálatban, az összesített eredmények kerülnek ismertetésre. A kombinált, kiindulási, 6 perces séta teszt középértékei a hagyományos terápiás csoportban és az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban sorrendben 266 méternek és 301 méternek bizonyultak. A kiindulási értékekhez viszonyítva a cardialis index (0,33 vs. -0,12 l/perc/m2), verőtérfogat (6,01 vs. 1,32 ml/ütés), artériás oxigénszaturáció (1,62 vs. -0,85%), átlagos pulmonalis artériás nyomás (-5,39 vs. 1,45 Hgmm), átlagos kisvérköri artériás nyomás (-2,.26 vs. 0,59 Hgmm), össz- pulmonalis rezisztencia (-4,52 vs. 1,41 Wood E), pulmonalis vascularis rezisztencia (-3,60 vs. 1,27 Wood E), és szisztémás vascularis rezisztencia (-4,31 vs. 0,18 Wood E) javulása statisztikailag kimutathatóan eltért azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokhoz mérten, akik nem részesültek ilyen kezelésben. A középértékű szisztémás artériás nyomás nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban (-4,33 vs. -3,05 Hgmm). Úgy tűnt, ezek a haemodinamikai javulások fennmaradtak, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapon keresztül adták egy nyílt végű, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel (6MWT) mért fizikai teljesítményben (p=0,001), azoknál a betegeknél, akik 8 vagy 12 héten keresztül folyamatos intravénás epoprosztenolt plusz hagyományos terápiát kaptak (n=52), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak hagyományos terápiában részesültek (n=54) (kiinduláshoz képest a 8. és 12. héten mért változás - középérték: 49 vs. -4 méter; átlag: 55 vs. -4 méter). Bizonyos mértékű javulások már a kezelés első hetében tapasztalhatók voltak. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végére a túlélési arány is javulást mutatott a NYHA III és IV funkcionális osztályba tartozó betegek körében. A csak hagyományos kezelésben részesülő 40 beteg közül nyolc (20%) halt meg, míg az epoprosztenollal kezelt, 41 beteget tartalmazó csoportban egyetlen haláleset sem fordult elő (p=0,003). A tartós, folyamatos epoprosztenol infúziót pulmonalis artériás hypertoniában és emellett a scleroderma spectrum betegségében(PAH/SSD) is szenvedő betegeknél értékelték, egy 12 hetes, prospektív, nyílt végű, randomizált vizsgálatban, amelyben az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát (n=56) hasonlították össze a az önmagában alkalmazott hagyományos terápiával (n=55). Öt a New York Heart Association (NYHA) II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as vagy IV-es osztályba tartozott. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; kiegészítő oxigénterápia és diuretikumok a betegek kétharmadánál, orális vasodilatátorok a betegek 40%-ánál és digoxin a betegek harmadánál. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a 6 perces séta teszt (6MWT) eredményeinek javulása volt. A kiindulási középérték a hagyományos, illetve az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportnál sorrendben 240 méter és 270 méter volt. A 12 hetes kezelés után a cardialis index (CI) statisztikailag szignifikáns emelkedése, továbbá az átlagos pulmonalis artériás nyomás (PAPm), az átlagos kisvérköri (jobb) artériás nyomás (RAPm), a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) és az átlagos szisztémás vascularis rezisztencia (SAPm) csökkenése volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokkal összehasonlítva, akik nem részesültek ilyen kezelésben. 12 héten keresztül statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel (6MWT) mért fizikai teljesítményben (p<0,001), abban a csoportban, amely epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesült (n=52), összehasonlítva azzal a csoporttal, akik csak hagyományos terápiát kaptak (középérték: 63,5 vs. -36,0 méter; átlag: 42,9 vs. -40,7 méter). Egyes betegeknél már az első héten javulás mutatkozott. A fizikai teljesítmény fokozódása mellett statisztikailag szignifikáns mértékű javulás következett be a Borg Dyspnoea Index-szel mért dyspnoeban is. A 12. héten az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21-nél (41%) javult a NYHA funkcionális osztályba sorolás, összehasonlítva a csak hagyományos terápiával kezelt csoport 48 betegével, akik közül egynél sem volt tapasztalható javulás. Azonban mindkét kezelési csoportban több volt az olyan beteg (28/51 25

[55%] az epoprosztenol és 35/48 [73%] a csak hagyományos terápiás csoportban), akiknél nem változott a funkcionális osztályba sorolhatóság, továbbá 2/51 (4%) epoprosztenollal, valamint 13/48 (27%) hagyományos terápiával kezelt beteg NYHA stádiuma romlott. A 12 hét alatt, a PAH/SSDben szenvedő betegek túlélésében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség az epoprosztenollal, illetve a csak hagyományos terápiával kezelt betegek között. A kezelési időszak végére az epoprosztenollal kezelt 56 beteg közül 4 (7%), míg a csak hagyományos terápiával kezelt 55 beteg közül 5 (9%) halt meg. Vesedialízis Az intravénásan adott epoprosztenol thrombocyta-aggregációra kifejtett hatása 2 és 16 ng/ttkg/perc tartományban dózisfüggő, 4 ng/ttkg/perc és afölötti dózisok mellett pedig jelentős adenozin-difoszfát indukált aggregáció-gátlás figyelhető meg. A thrombocytákra gyakorolt hatások az infúzió leállítása után 2 órán belül elmúlnak, és az epoprosztenol által kiváltott haemodinamikai változások egy 60 perces, 1-16 ng/ttkg/perc dózisú infúzió leállítása után 10 percen belül visszatérnek a kiindulási szintre. Az epoprosztenol magasabb keringő dózisai (20 ng/ttkg/perc) feloszlatják a keringő thrombocyta-aggregátumokat, és akár kétszeresére is növelik a bőrvérzési időt. Az epoprosztenol körülbelül 50%-kal felerősíti a heparin antikoaguláns aktivitását, valószínűleg a heparin neutralizáló faktor felszabadulásának csökkentése révén. Különböző technikákat alkalmazva hat heparin-kontrollos és öt sürgősségi vizsgálat állapította meg az epoprosztenol vesedialízis lefolytatásában elfoglalt helyét. A hatásosság elsődleges fokmérői között szerepelt a vér urea nitrogén (BUN) és kreatinin dialízis alatti eltávolítása, a dialízis alatti folyadék-eltávolítás (ultrafiltráció), és az extrakorporális keringésben bekövetkező véralvadás. A nagy kontrollos, illetve sürgősségi vizsgálatokban nagyfokú véralvadás (ami a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese/dializátor cseréjét tette szükségessé) az összes, epoprosztenollal végzett dialízis megközelítőleg 9%-ában (n=56) következett be és <1%-ban (n=1) a heparin dialízisek során. A legtöbb epoprosztenol dialízis (67%), amelynél a művese/dializátor cseréje vált szükségessé, végül epoprosztenol mellett és véralvadás nélkül zajlott le. A 27 epoprosztenol dialízis közül azonban 9 esetben többszörös kísérlet után is sikertelenül próbálták befejezni a dialízist. A mindkét kezelési módban ritkán előforduló technikai nehézségektől függetlenül, az epoprosztenol dialízisek 93%-ában, illetve a heparin dialízisek 99%-ában nem következett be nagyfokú, a dialízis lefolytatását korlátozó véralvadás. Kismértékű véralvadásról (ami beavatkozást igényelt, de nem tette szükségessé a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese/dializátor cseréjét) gyakrabban számoltak be az epoprosztenol, mint a heparin dialízisek alatt. A heparint alkalmazó dialízisek során egyetlen esetben sem fordult elő kisebb mértékű véralvadás, míg az epoprosztenolt alkalmazó dialízisek alatt ez 5%-ban (n=32) következett be. Észlelhető (beavatkozást nem igénylő) véralvadást további 31%-ban jelentettek az epoprosztenol, és 5%-ban a heparin dialízisek során. Két, jelentős, prospektív módon kontrollált vizsgálatot folytattak le annak megállapítására, hogy a vérzés fokozott kockázatának kitett, vesedialízisben részesülő betegek közül az epoprosztenollal kezelteknél kisebb gyakorisággal fordulnak elő vérzéses események, mint azoknál, akik heparint kapnak. A betegek mindegyikét random módon osztották be heparinnal vagy epoprosztenollal végzett dialízis kezelés-sorozatra. Az egyik vizsgálatban a betegek részvételenként legfeljebb 6, a másikban legfeljebb 3 dialízis kezelést kaptak. A vérzés kockázatát az alábbiak szerint határozták meg: 26

•

Nagyon magas kockázat – aktív vérzés jelenléte a dialízis elindításakor

•

Magas kockázat – aktív vérzés a dialízis előtti 3 napon belül, ami megszűnt a dialízis előtt, vagy sebészeti, illetve traumás sebekből eredő vérzés ugyancsak a dialízis előtti 3 napon belül.

A vérzés magas kockázatának kitett 12 beteg kapott 35 epoprosztenol dialízist, 11 beteg pedig 28 heparin dialízist ezekben a kiterjedt, kontrollos vizsgálatokban. 16 beteg kapott 24 epoprosztenol dialízis-kezelést a sürgősségi vizsgálatokban. A kiterjedt, kontrollos vizsgálatokban, amelyekben minden egyes kezelés során egyidejűleg végeztek (heparin vagy epoprosztenol) dialízist, több heparinnal kezelt betegnél fordult elő vérzés a dialízis előtti napon (n=13/17 vs. 8/23), a dialízis napján (n=25/28 vs. 16/35) és a dialízist követő napon (n=16/24 vs. 5/24), mint az epoprosztenol betegeknél az azonos időszakban. Azokat a betegeket, akiknél nem állt el a vérzés, a vérzés súlyosságának változása szerint osztályozták. Az epoprosztenollal kezelt betegek közül a vérzés súlyossága gyakrabban mutatott javulást a dialízis előtti napon, illetve a dialízis napján (dialízis előtt: n=4/8; dialízis napján: n=6/16) mint a heparin esetében (dialízis előtt: n=4/13; dialízis napján: n=4/25). Ennek fordítottja volt megfigyelhető azonban a dialízis utáni napokon az epoprosztenolra vonatkozóan (n=1/5), a heparinnal összehasonlítva (n=8/16). A vérzés súlyossága csak 1 dialízis napon fokozódott az epoprosztenol esetében (n=1/16), míg a súlyosbodás 5 dialízis napon (n=5/25) és 2 dialízis előtti napon (n=2/13) volt tapasztalható a heparin vonatkozásában. Azokat a betegeket, akiknél közvetlenül az első vizsgálati dialízist megelőzően nem volt vérzésre utaló bizonyíték, de akiknél a kezelés előtti 3 napon belül vérzés jelentkezett, a magas kockázati csoportba sorolták. Tizenkilenc beteg kapott 51 heparin dialízist, 19 beteg pedig 44 epoprosztenol dialízist ezekben a kiterjedt, kontrollos vizsgálatokban. Minden dialízis összesítésekor úgy tűnt, hogy kissé több epoprosztenol beteg vérzett a dialízis előtti napokon (n=12/25 vs. 8/32), a dialízis napján (23/44 vs. 14/51) és a dialízis utáni (8/34 vs. 5/44), mint a heparinnal kezelt betegek, ugyanezen időszak alatt. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az epoprosztenol kémiai instabilitása, nagy hatásossága és a rövid felezési ideje miatt még nem találtak olyan, pontos és megbízható vizsgálómódszert, amellyel meg lehetne határozni az epoprosztenol mennyiségét a biológiai folyadékokban. Intravénásan alkalmazva az epoprosztenol gyorsan eloszlik a vérből a szövetekbe. Normál fiziológiás pH-n és hőmérsékleten spontán bomlik 6-oxo-prosztaglandin F1 alfára, bár bizonyos mértékű enzimatikus bontás is történik más termékekké. A radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol humán alanyoknak történt beadása után legalább 16 metabolitot találtak, amiből 10 került szerkezetileg azonosításra. Számos más prosztaglandinnal szemben az epoprosztenol nem metabolizálódik a pulmonális keringésben történő áthaladás során. A 6-oxo-prosztaglandin F1 alfára történő spontán lebomlás felezési ideje emberben várhatóan nem több 6 percnél, de az epoprosztenol humán teljes vérben in vitro tapasztalt bomlási sebességéből becsülve mindössze akár 2-3 perc is lehet. Radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol beadását követően a vizelettel és a széklettel a radioaktivitás sorendben 82%-a, illetve 4%-a volt visszanyerhető. 27

5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1

Segédanyagok felsorolása

Por oldatos infúzióhoz: Mannit Glicin Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer parenterális alkalmazásra: Glicin Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz 6.2

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 4.2 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

Por és oldószer oldatos infúzióhoz: 3 év Az infúzió beadásának ideje alatt az infúziós zsákot fénytől védeni kell. Az elkészített/oldószerben feloldott/ oldatos infúzió eltarthatósága a kezelés alatt A feloldott oldatot tilos 12 óránál hosszabb idő múlva beadni, ha a beadás szobahőmérsékleten (15°C és 25°C között) zajlik. Az oldatot fénytől védve, legfeljebb 25°C-on lehet tárolni. Azokban az esetekben, amikor az infúziós pumpa lehetővé teszi hűtőtasak használatát az oldat 24 órán át alkalmazható, feltéve, hogy a nap folyamán szükség szerint cserélik a hűtőtasakot. A Flolan feloldott oldata a szobahőmérsékleten való alkalmazást megelőzően 2°C és 8°C között hűtve tárolható, ennek időtartama azonban nem haladhatja meg a 40 órát. Ebben az esetben az oldatot szobahőmérsékleten való alkalmazáskor 8 órán belül kell beadni. 6.4

Különleges tárolási előírások

Por oldatos infúzióhoz Az injekciós üveg legfeljebb 25°C-on tárolandó. Szárazon tartandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásban tárolandó. Oldószer parenterális alkalmazásra Az oldószer legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Fénytől védve tartandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldást és hígítást közvetlenül a felhasználás előtt kell elvégezni (lásd 4.2, 6.3 és 6.6 pont).

28

A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére szolgáló, frissen elkészített epoprosztenol oldatot 25°C-on 12 órán belül fel kell használni, vagy 2°C és 8°C között 40 órán keresztül lehet tárolni, majd 25°C-on 8 órán belül be kell adni. Azokban az esetekben, amikor az infúziós pumpa lehetővé teszi hűtőtasak használatát az epoprosztenol oldat 24 órán át alkalmazható, feltéve, hogy a nap folyamán szükség szerint cserélik a hűtőtasakot. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Por oldatos infúzióhoz Átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg, szintetikus butil gumidugóval, alumínium zárószalaggal és lepattintható kupakkal lezárva. Oldószer parenterális alkalmazásra Átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg, szintetikus butil gumidugóval, külső alumínium zárószalaggal és műanyag felpattintható kupakkal lezárva. Kiszerelések: Pulmonalis artériás hypertonia Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére négy kiszerelés áll rendelkezésre az alábbiak szerint: Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Vesedialízis Csak a 0,5 mg-os csomag alkalmas vesedialízis során történő alkalmazásra. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Flolan oldat stabilitása pH függő. Kizárólag a kiszerelésben adott oldószer használható a liofilizált Flolan feloldásához, a további hígítás csak az ajánlott oldatos infúziókkal végezhető, a megadott arányban, mert egyébként nem biztosítható a szükséges pH érték. Felodás, hígítás és az infúziós ráta kiszámítása: Az infúzió elkészítése és az infúziós ráta kiszámítása különös körültekintéssel végzendő. Az alábbiakban ismertetet eljárást pontosan követni kell. A Flolan feloldását és hígítását aszeptikus körülmények között, közvetlenül a klinikai alkalmazás előtt kell végezni. Vesedialízis Feloldás: 1.

Kizárólag a feloldáshoz mellékelt oldószer használható fel.

29

2.

Szívjon fel körülbelül 10 ml oldószert egy steril fecskendőbe és a fecskendő tartalmát fecskendezze be a 0,5 mg liofilizált Flolan port tartalmazó injekciós üvegbe, majd addig rázza óvatosan, amíg a por fel nem oldódik.

3.

Az így kapott Flolan oldatot szívja fel a fecskendőbe, fecskendezze vissza az oldószerből fennmaradt mennyiséghez és alaposan keverje össze.

Ezt az oldatot nevezzük koncentrált oldatnak, amely 10 000 nanogramm/ml Flolan-t tartalmaz. Kizárólag ez a koncentrált oldat alkalmas a felhasználás előtti további hígításra. Ha 0,5 mg iv. infúzióhoz való Flolan port 50 ml oldószerrel old fel, a kapott oldatos injekció pH-ja körülbelül 10,5, a nátriumion-tartalma pedig körülbelül 56 mg. Hígítás: A koncentrált oldatot felhasználás előtt rendszerint tovább hígítják. A hígítás történhet 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal feltéve, hogy a 6 rész 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid és 1 rész koncentrált oldat arányt nem lépik túl, pl. 50 ml koncentrált oldat legfeljebb 300 ml 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal hígítható tovább. Egyéb, gyakran használt iv. folyadékok nem alkalmasak a koncentrált oldat hígítására, mivel az ajánlott pH nem biztosítható. A Flolan alacsony pH mellett kevésbé stabil. A koncentrált oldat hígításához az oldatot fel kell szívni egy nagyobb fecskendőbe, majd a mellékelt steril szűrőt csatlakoztatni kell a fecskendőhöz. A koncentrált oldatot közvetlenül a választott infúziós oldatba kell befecskendezni, határozott, de nem túlzott nyomást kifejtve; 50 ml koncentrált oldat jellemző szűrési ideje 70 másodperc. Ezután jól össze kell keverni. A szűrőegység csak egyszer használható, ezután ki kell dobni. A fenti utasítások szerint feloldva és hígítva a Flolan oldatos infúzió körülbelül 10-es pH-jú, és 25°C-on kezdeti hatáserősségének 90%-át őrzi meg hozzávetőlegesen 12 órán át. Az infúziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta a következő képlet segítségével számítható ki: Infúziós ráta (ml/perc)

=

adag (nanogramm/ttkg/perc) x testtömeg (kg) oldat koncentrációja (nanogramm/ml)

Infúziós ráta (ml/óra) = Infúziós ráta (ml/perc) × 60 Az infúziós ráta képletei - példák Vesedialízishez alkalmazva a Flolan koncentrált oldatként (a) vagy hígított formában (b) adható. a. Koncentrált oldat, vagyis 10 000 ng/ml Flolan alkalmazása:

30

Dózis

Testtömeg (kg)

(nanogramm/ ttkg/perc) 30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,18

0,24

0,30

0,36

0,42

0,48

0,54

0,60

2

0,36

0,48

0,60

0,72

0,84

0,96

1,08

1,20

3

0,54

0,72

0,90

1,08

1,26

1,44

1,62

1,80

4

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

5

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

Áramlási sebességek ml/óra-ban b. Hígítva: Gyakran alkalmazott hígítás: 10 ml koncentrált oldat + 40 ml 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid. Kapott koncentráció = 2000 nanogramm/ml Flolan. Dózis (nanogramm/ ttkg/perc)

Testtömeg (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0.90

1.20

1.50

1.80

2.10

2.40

2.70

3.00

2

1.80

2.40

3.00

3.60

4.20

4.80

5.40

6.00

3

2.70

3.60

4.50

5.40

6.30

7.20

8.10

9.00

4

3.60

4.80

6.00

7.20

8.40

9.60

10.80

12.00

5

4.50

6.00

7.50

9.00

10.50

12.00

13.50

15.00

Áramlási sebességek ml/óra-ban Ha az alkalmazás kis térfogatú állandó infúziók adagolására alkalmas infúziós pumpával történik, akkor a koncentrált oldat megfelelő aliquotjai hígíthatók 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal. Pulmonalis artériás hypertonia Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére négy kiszerelés áll rendelkezésre az alábbiak szerint: • Egy, 0,5 mg Flolannak megfelelő steril liofilizált Flolan-t tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. •

Egy, 1,5 mg Flolannak megfelelő steril liofilizált Flolan-t tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel.

•

Egy, 0,5 mg Flolannak megfelelő steril liofilizált Flolan-t tartalmazó injekciós üveg önmagában.

•

Egy, 1,5 mg Flolannak megfelelő steril liofilizált Flolan-t tartalmazó injekciós üveg önmagában.

Először a parenterális alkalmazásra való oldószert tartalmazó csomagot kell használni. Tartós Flolan-terápia során az oldat végleges koncentrációja megnövelhető egy második injekciós üveg 0,5 mg-os vagy 1,5 mg-os liofilizált Flolan hozzáadásával. 31

Csak a kezdőcsomagban található injekciós üveggel azonos mennyiséget tartalmazó injekciós üvegek használhatók az oldat végleges koncentrációjának növeléséhez. Feloldás: Ezt a vesedialízisnél megadott utasítások szerint kell végezni. Az 1,5 mg Flolan-t tartalmazó csomag 50 ml steril oldószerrel történő feloldásakor a kapott koncentráció 30 000 nanogramm/ml. Hígítás: A Flolan koncentrált oldatként vagy hígított formában is alkalmazható pulmonalis artériás hypertonia kezelésére. Csak a mellékelt oldószer használható a feloldott Flolan továbbhígításához. Ha a Flolan-t pulmonalis artériás hypertonia kezelésére fogják alkalmazni, akkor tilos 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldatot használni. A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott Flolan-t tilos egyéb, parenterális oldatokkal vagy gyógyszerekkel együtt adni. A koncentrált oldat hígításához az oldatot fel kell szívni egy nagyobb fecskendőbe, majd csatlakoztatni kell a mellékelt steril szűrőt a fecskendőhöz. A koncentrált oldatot közvetlenül a választott infúziós oldatba kell befecskendezni, határozott, de nem túlzott nyomást kifejtve; 50 ml koncentrált oldat jellemző szűrési ideje 70 másodperc. Ezután jól össze kell keverni. A szűrőegység csak egyszer használható, ezután ki kell dobni. A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére gyakran alkalmazott koncentrációk a következők: • 5000 ng/ml – Egy 0,5 ml Flolan-t tartalmazó injekciós üveg tartalma, az oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva. •

10 000 ng/ml – Két, 0,5 ml Flolan-t tartalmazó injekciós üveg tartalma, az oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva.

•

15 000 ng/ml – 1,5 ml Flolan oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva.

Az infuziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta a vesedialízishez fentiekben megadott képlet segítségével számítható ki. Az alábbiakban példákat mutatunk be a pulmonalis artériás hypertonia kezelésében gyakran alkalmazott koncentrációra. Infúziós ráták 5 000 nanogramm/ml koncentráció esetén:

32

Adagolási példa 5000 nanogramm/ml koncentráció alkalmazásakor Dózis (nanogramm /ttkg/ perc)

Testtömeg (kg)

10

20

30

2

40

50

60

70

80

90

100

1,0

1,2

1,4

1,7

1,9

2,2

2,4

4

1,0

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3,8

4,3

4,8

6

1,4

2,2

2,9

3,6

4,3

5,0

5,8

6,5

7,2

8

1,0

1,9

2,9

3,8

4,8

5,8

6,7

7,7

8,6

9,6

10

1,2

2,4

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

12

1,4

2,9

4,3

5,8

7,2

8,6

10,1

11,5

13,0

14,4

14

1,7

3,4

5,0

6,7

8,4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

16

1,9

3,8

5,8

7,7

9,6

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

Áramlási sebességek ml/óra-ban Infúziós ráták 15 000 nanogramm/ml koncentráció esetén: Adagolási példa 15 000 nanogramm/ml koncentráció alkalmazásakor Dózis

Testtömeg (kg)

(nanogramm /ttkg/ perc) 30

40

50

4 6

60

70

80

90

100

1,0

1,1

1,3

1,4

1,6

1,0

1,2

1,4

1,7

1,9

2,2

2,4

8

1,0

1,3

1,6

1,9

2,2

2,6

2,9

3,2

10

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

3,6

4,0

12

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3,8

4,3

4,8

14

1,7

2,2

2,8

3,4

3,9

4,5

5,0

5,6

16

1,9

2,6

3,2

3,8

4,5

5,1

5,8

6,4

Áramlási sebességek ml/óra-ban A Flolan tartós alkalmazásakor magasabb infúziós ráták és, ennek megfelelően nagyobb koncentrációjú oldatok válhatnak szükségessé. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

33

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

34

CÍMKESZÖVEG

35

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK A port tartalmazó injekciós üveg és az oldószert tartalmazó injekciós üveg DOBOZA Flolan 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Flolan 1,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz 1.

A GYÓGYSZER NEVE

Flolan 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Flolan 1,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz epoprosztenol 2.

HATÓANYG(OK) MEGENEVEZÉSE

0,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Por oldatos infúzióhoz: mannit, glicin, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer parenterális alkalmazásra: glicin, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid (a pH beállításához), injekcióhoz való víz Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz. További információkért olvassa el a betegtájékoztatót. 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Por és oldószer oldatos infúzióhoz. Por oldatos infúzióhoz. Oldószer parenterális alkalmazásra. Egy, 0,5 mg por oldatos infúzióhoz készítményt tartalmazó injekciós üveg, 1 oldószeres injekciós üveg és 1 szűrőegység. Egy, 0,5 mg por oldatos infúzióhoz készítményt tartalmazó injekciós üveg, 12oldószeres injekciós üveg és 1 szűrőegység. Egy, 1,5 mg por oldatos infúzióhoz készítményt tartalmazó injekciós üveg, 1 oldószeres injekciós üveg és 1 szűrőegység. Egy, 1,5 mg por oldatos infúzióhoz készítményt tartalmazó injekciós üveg, 2 oldószeres injekciós üveg és 1 szűrőegység. 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Infundálás előtt a port fel kell oldani és hígítani kell. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 36

Intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

Kezelőorvosa utasításai szerint alkalmazza! 8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: A feloldott/hígított készítmény felhasználhatóságáról szóló információkat olvassa el a betegtájékoztatóban! 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Por oldatos infúzióhoz Az injekciós üveg legfeljebb 25°C-on tárolandó. Szárazon tartandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásban tárolandó. Oldószer parenterális alkalmazásra Az oldószer legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Fénytől védve tartandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

12.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 37

15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

38

A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Oldószer injekciós üvegének CÍMKÉJE 1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Flolan-hoz való oldószer parenterális alkalmazásra. Intravénás alkalmazásra. 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: A feloldott/hígított készítmény felhasználhatóságáról szóló információkat olvassa el a betegtájékoztatóban! 4.


Gy.sz.: 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

50 ml parenterális alkalmazásra való oldószer injekciós üvegenként. 6.

EGYÉB

39

A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Por injekciós üvegének CÍMKÉJE 1.

A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Flolan 0,5 mg por oldatos infúzióhoz. Flolan 1,5 mg por oldatos infúzióhoz. Intravénás alkalmazásra. epoprosztenol 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 3.

LEJÁRATI IDŐ

Felh.: A feloldott/hígított készítmény felhasználhatóságáról szóló információkat olvassa el a betegtájékoztatóban! 4.


Gy.sz.: 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

0,5 mg epoprosztenol (nátrium- epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1,5 mg epoprosztenol (nátrium- epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 6.

EGYÉB

40

BETEGTÁJÉKOZTATÓ

41

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Flolan 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Flolan 1,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz epoprosztenol Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez vagy a szakszemélyzethez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Flolan és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Flolan alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Flolan-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Flolan-t tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk 1.

Milyen típusú gyógyszer a Flolan és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Flolan epoprosztenolt tartalmaz, ami a prosztaglandinoknak nevezett gyógyszercsoportba tartozik, és amely meggátolja a véralvadást, továbbá tágítja az ereket. A Flolan a tüdő úgynevezett „pulmonális artériás hipertónia” betegségének kezelésére alkalmazható. Ebben a betegségben megnő a tüdő ereiben a vérnyomás. A Flolan tágítja a tüdő vérereit, így csökkenti a tüdőben uralkodó vérnyomást. A Flolan vesedialízis során véralvadás megakadályozására alkalmazható azokban az esetekben, amikor heparin (szintén véralvadásgátló) nem adható. 2.

Tudnivalók a Flolan alkalmazása előtt

Ne alkalmazza a Flolan-t • ha allergiás a Flolan-ra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. • ha szívelégtelensége van. • ha a kezelés elindítása után folyadék halmozódik fel a tüdejében, és ez légszomjat okoz. Ha úgy gondolja, hogy a fentiek bármelyike vonatkozik Önre, ne alkalmazza a Flolan-t, amíg nem beszélt kezelőorvosával. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Flolan alkalmazása előtt kezelőorvosának tudnia kell arról: • ha Önnek bármilyen vérzési problémája van. 42

Bőrkárosodás az injekció beadásának helyén A Flolan-t visszérbe (vénába) adják be. Fontos, hogy a gyógyszer ne szivárogjon ki a visszérből a környező szövetekbe. Amennyiben ez mégis megtörténik, bőrkárosodás léphet fel. Ennek tünetei a következők: • érzékenység • égő érzés • szúró érzés • duzzanat • vörösség. A fentieket a bőr hólyagosodása és hámlása kísérheti. Fontos, hogy a Flolan-kezelés alatt ellenőrizze az injekció beadásának helyét. Azonnal hívja a kórházat és kérjen tanácsot, ha a terület gyulladt, fájdalmas lesz és bármilyen hólyagképződést vagy hámlást észlel. A Flolan hatása a vérnyomásra és a szívverésre A Flolan a szívverés gyorsulását vagy lassulását idézheti elő. A vérnyomás túlságosan alacsony szintre csökkenhet. A Flolan-kezelés alatt ellenőrizni fogják a szívverését és a vérnyomását. Az alacsony vérnyomás tünetei többek között a szédülés és ájulás. Mondja el orvosának, ha ezeket a tüneteket észleli. Szükségessé válhat az Önnek rendelt adag csökkentésére vagy az infúzió leállítására. Egyéb gyógyszerek és a Flolan Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Egyes gyógyszerek befolyásolhatják a Flolan hatását vagy növelhetik annak valószínűségét, hogy Önnél mellékhatások jelentkeznek. A Flolan is befolyásolhatja a vele egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását. Ezek közé tartoznak: • a magas vérnyomás kezelésére alkalmazott gyógyszerek • a véralvadásgátló gyógyszerek • a vérrögök feloldására alkalmazott gyógyszerek • a gyulladások vagy fájdalmak kezelésére alkalmazott gyógyszerek (más néven nem szteroid gyulladásgátlók) • a digoxin (amelyet szívbetegség kezelésre alkalmaznak). Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha ezek bármelyikét szedi. Terhesség és szoptatás Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mielőtt beadják Önnek ezt a gyógyszert, mivel tünetei súlyosbodhatnak a terhesség alatt. Nem ismert, hogy a Flolan összetevői bejutnak-e az anyatejbe vagy sem. A Flolan-kezelés alatt abba kell hagynia gyermekének szoptatását. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kezelés befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Csak akkor vezessen gépjárművet és kezeljen gépeket, ha jól érzi magát. 43

A Flolan nátriumot tartalmaz. 3.

Hogyan kell alkalmazni a Flolan-t?

A gyógyszert mindig a kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Kezelőorvosa dönti el, hogy az Ön esetében mekkora a megfelelő Flolan adag. Az Önnek beadott mennyiséget az Ön testtömege és betegsége alapján határozzák meg. Az adagot csökkenthetik vagy növelhetik attól függően, hogy Ön miként reagál a kezelésre. A Flolan-t lassú (csepp)infúzióban fogják beadni Önnek. Pulmonális artériás hipertónia (a tüdő ereiben uralkodó magas vérnyomás) Az első kezelést kórházban fogja megkapni. Erre azért van szükség, mert a kezelőorvosának meg kell Önt figyelnie, továbbá meg kell találnia az Ön számára legmegfelelőbb adagot. Először Flolan infúziót fog kapni. Az adagot egészen addig növelik, amíg a tünetei enyhülnek és az esetleg jelentkező mellékhatások még kezelhetők. Amint megtalálják az Ön számára legmegfelelőbb adagot, egy állandó vénakatétert (kis csövet) vezetnek fel az egyik vénájába. Ezután a kezelést infúziós pumpa alkalmazásával is el lehet végezni. Művese-kezelés (vesedialízis) A Flolan infúziót a művese-kezelés időtartama alatt fogja kapni. A Flolan otthoni alkalmazása (kizárólag pulmonális artériás hipertónia kezelésére) Ha saját magát kezeli otthonában, kezelőorvosa vagy a szakszemélyzet meg fogja mutatni Önnek, hogy miként kell a Flolan-t elkészíteni és alkalmazni. A szakemberek arra is megtanítják, hogy miként kell a kezelést leállítani, ha ez szükséges. A Flolan leállítását fokozatosan kell elvégezni. Nagyon fontos, hogy a szakemberek minden utasítását pontosan kövesse. A Flolan injekciós üvegben lévő porként kapható. Alkalmazás előtt a port fel kell oldani a csomagolásban található folyadékkal. Ez a folyadék nem tartalmaz tartósítószert. Ha a feloldás után visszamarad valamennyi ebből a folyadékból, azt ki kell dobni. Az injekció beadására szolgáló vénakatéter gondozása Ha az Ön egyik vénájába egy műanyag csövecskét, úgynevezett katétert vezettek fel, igen fontos, hogy ezt a területet tisztán tartsa, mert ellenkező esetben fertőzés léphet fel. Kezelőorvosa vagy a szakszemélyzet megmutatja Önnek, hogy miként kell a katétert és a körülötte lévő területet tisztán tartani. Igen fontos, hogy a szakemberek minden utasítását pontosan kövesse. Ha az előírtnál több Flolan-t alkalmazott Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy gondolja, hogy túl sok Flolan-t adott be magának vagy adtak be Önnek. A túladagolás tünetei többek között a fejfájás, émelygés, hányás, szapora szívverés, melegség- vagy zsibbadásérzet, illetve úgy érezheti, hogy mindjárt elveszíti az eszméletét (elájul/szédülést érez). Ha elfelejtette alkalmazni a Flolan-t Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Flolan alkalmazását 44

A Flolan-t fokozatosan kell leállítani. Ha a kezelést túl gyorsan állítják le, súlyos mellékhatások jelentkezhetnek, amelyekbe beletartozik a szédülés, gyengeségérzet és a nehézlégzés. Amennyiben bármilyen problémája van az infúziós pumpával vagy a vénájába felvezetett katéteren keresztüli Flolan-kezelés akadályozott, illetve nem folytatható, azonnal lépjen kapcsolatba kezelőorvosával, a szakszemélyzettel vagy a kórházzal. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. 4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Azonnal szóljon kezelőorvosának vagy a szakszemélyzetnek az alábbi tünetekről, mivel ezek a vérben kialakuló fertőzés, alacsony vérnyomás vagy súlyos vérzés jelei lehetnek: • úgy érzi, gyorsabban ver a szíve, mellkasi fájdalmat érez vagy légszomja van. • szédül, vagy úgy érzi, hogy el fog ájulni, különösen álló helyzetben. • láza, hidegrázása van. • a szokásosnál gyakrabban fordulnak elő Önnél vérzések vagy hosszabb ideig tartanak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Nagyon gyakori mellékhatások Ezek 10-ből 1-nél több beteget érinthetnek: • fejfájás • állkapocs fájdalom • fájdalom • hányás • émelygés • hasmenés • az arc elvörösödése (bőrpír) Gyakori mellékhatások Ezek legfeljebb 10-ből 1 beteget érinthetnek: • a vér fertőzései (szeptikémia) • a szokásosnál gyorsabb szívverés • lassú szívverés • alacsony vérnyomás • különböző eredetű vérzések, véraláfutások normálisnál gyakoribb jelentkezése, pl. orrvérzés, ínyvérzés • gyomorrontás, vagy gyomorfájdalom • mellkasi fájdalom • ízületi fájdalom • szorongás idegesség • bőrkiütések • az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom. Gyakori, vérvizsgálattal kimutatható mellékhatások • a vérlemezkék számának csökkenése (ezek a sejtek segítenek a véralvadásban) 45

Nem gyakori mellékhatások Ezek legfeljebb 100-ból 1 beteget érinthetnek: • verítékezés • szájszárazság Ritka mellékhatások Ezek legfeljebb 1000-ből 1 beteget érinthetnek: • az injekció beadásának helyén jelentkező fertőzés Nagyon ritka mellékhatások Ezek legfeljebb 10 000-ből 1 beteget érinthetnek: • szorító érzés a mellkasban • fáradtság-, gyengeségérzet • izgatottság • sápadtság • bőrpír az injekció beadásának helyén • pajzsmirigy túlműködés • az injekció beadására szolgáló katéter eltömődése Egyéb mellékhatások Nem ismert, hogy hány beteget érint: • folyadék felhalmozódása a tüdőben (tüdőödéma) • vércukorszint emelkedés 5.

Hogyan kell a Flolan-t tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén feltüntetett lejárati idő (Felhasználható:) után ne alkalmazza a gyógyszert. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A Flolan száraz helyen tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható. Pulmonális artériás hipertónia A Flolan por feloldását és hígítását követően az így készített oldatot ideális körülmények között azonnal be kell adni. Ha a Floran-t infúziós pumpán keresztül adják be, egy ’hűtőtasak’ alkalmazásával lehet az oldat hőmérsékletét fenntartani. ’Hűtőtasak’ alkalmazásakor az oldatot szükség esetén legfeljebb 24 órán keresztül lehet tárolni az infúziós pumpában, 2-8°C-on. A hűtőtasakot a nap folyamán rendszeresen cserélni kell az oldat megfelelő hőmérsékletének fenntartása érdekében. ’Hűtőtasak’ alkalmazása nélkül az oldatot a pumpában lehet tárolni: • 25oC-on legfeljebb 12 órán keresztül, ha az oldat frissen készült • maximum 8 órán keresztül, ha az oldat előzőleg készült el és a felhasználásig 2-8oC-on tárolták. Vesedialízis A Flolan feloldását és hígítását követően bármilyen fel nem használt oldatot 25oC-on lehet tárolni és 12 órán belül fel lehet használni. 6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk 46

Mit tartalmaz a Flolan A hatóanyag a nátrium-epoprosztenol. A Flolan injekció különböző hatáserősségben kerül forgalmazásra. Az injekciós üvegek tartalma a következő lehet: • 0,5 mg nátrium-epoprosztenol • 1,5 mg nátrium-epoprosztenol Egyéb összetevők a mannit, glicin, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid (a pH beállításához) és víz. Milyen a Flolan külleme és mit tartalmaz a csomagolás Injekció: A Flolan oldatos injekció port és oldószert tartalmaz. A por fehér, vagy törtfehér színű, az oldat átlátszó, színtelen. Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére a Flolan négy kiszerelése áll rendelkezésre, a kiszerelések tartalma a következő: Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Ezt a gyógyszert az Európai Gazdasági Térség tagállamaiban az alábbi neveken engedélyezték: A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alábbi információk egészségügyi szakembereknek szólnak: 7.

INFORMÁCIÓK EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREK SZÁMÁRA

Vesedialízis Vesedialízis során történő alkalmazásra csupán egy kiszerelés áll rendelkezésre: • Egy, 0,5 ml-es, port tartalmazó injekciós üveg és egy oldószeres injekciós üveg. Feloldás: 1. 2.

Kizárólag a feloldáshoz mellékelt oldószer használható fel. Szívjon fel körülbelül 10 ml oldószert egy steril fecskendőbe és a fecskendő tartalmát fecskendezze be a 0,5 mg liofilizált Flolan port tartalmazó injekciós üvegbe, majd addig rázza óvatosan, amíg a por fel nem oldódik. 47

3.

Az így kapott Flolan oldatot szívja fel a fecskendőbe, fecskendezze vissza az oldószerből fennmaradt mennyiséghez és alaposan keverje össze.

Ezt az oldatot nevezik koncentrált oldatnak, amely 10 000 nanogramm/ml Flolan-t tartalmaz. Kizárólag ez a koncentrált oldat alkalmas a felhasználás előtti további hígításra. Ha 0,5 mg iv. infúzióhoz való Flolan port oldanak fel 50 ml oldószerben, a kapott oldatos injekció pH-ja körülbelül 10,5, a nátriumion-tartalma pedig körülbelül 56 mg. Hígítás: A koncentrált oldatot felhasználás előtt rendszerint tovább hígítják. A hígítás történhet 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal feltéve, hogy a 6 rész 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid és 1 rész koncentrált oldat arányt nem lépik túl, pl. 50 ml koncentrált oldat legfeljebb 300 ml 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal hígítható tovább. Egyéb, gyakran használt iv. folyadékok nem alkalmasak a koncentrált oldat hígítására, mivel az ajánlott pH nem biztosítható. A Flolan alacsony pH mellett kevésbé stabil. A koncentrált oldat hígításához az oldatot fel kell szívni egy nagyobb fecskendőbe, majd a mellékelt steril szűrőt csatlakoztatni kell a fecskendőhöz. A koncentrált oldatot közvetlenül a választott infúziós oldatba kell befecskendezni, határozott, de nem túlzott nyomást kifejtve; 50 ml koncentrált oldat jellemző szűrési ideje 70 másodperc. Ezután jól össze kell keverni. A szűrőegység csak egyszer használható, ezután ki kell dobni. A fenti utasítások szerint feloldva és hígítva a Flolan oldatos infúzió körülbelül 10-es pH-jú, és 25°C-on kezdeti hatáserősségének 90%-át őrzi meg hozzávetőlegesen 12 órán át. Az infúziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta a következő képlet segítségével számítható ki: Infúziós ráta (ml/perc)

=


Infúziós ráta (ml/óra) = Infúziós ráta (ml/perc) × 60 Ha az alkalmazás kis térfogatú állandó infúziók adagolására alkalmas infúziós pumpával történik, akkor a koncentrált oldat megfelelő aliquotjai hígíthatók 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldattal. Pulmonalis artériás hypertonia Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére négy kiszerelés áll rendelkezésre az alábbiak szerint: • Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel. •

Egy, 1,5 mg pőort tartalmazó injekciós üveg, egy vagy két oldószeres injekciós üveggel és egy szűrőegységgel.

•

Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós.

•

Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg önmagában.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Először az oldószert tartalmazó csomagot kell felhasználni. Tartós Flolan-terápia során az oldat végleges koncentrációja megnövelhető egy második injekciós üveg 0,5 mg-os vagy 1,5 mg-os liofilizált Flolan hozzáadásával. 48

Csak a kezdőcsomagban található injekciós üveggel azonos mennyiséget tartalmazó injekciós üvegek használhatók az oldat végleges koncentrációjának növeléséhez. Feloldás: 1. 2. 3.

Kizárólag a feloldáshoz mellékelt oldószer használható fel. Szívjon fel körülbelül 10 ml oldószert egy steril fecskendőbe és a fecskendő tartalmát fecskendezze be a 0,5 mg liofilizált Flolan port tartalmazó injekciós üvegbe, majd addig rázza óvatosan, amíg a por fel nem oldódik. Az így kapott Flolan oldatot szívja fel a fecskendőbe, fecskendezze vissza az oldószerből fennmaradt mennyiséghez és alaposan keverje össze.

Ezt az oldatot nevezik koncentrált oldatnak, amely vagy 10 000 nanogramm/ml (0,5 mg hatáserősségű) vagy 30 000 nanogramm/ml (1,5 mg hatáserősségű) Flolan-t tartalmaz. Kizárólag ez a koncentrált oldat alkalmas a felhasználás előtti további hígításra. Ha 0,5 mg iv. infúzióhoz való Flolan port oldanak fel 50 ml oldószerben, a kapott oldatos injekció pH-ja körülbelül 10,5, a nátriumion-tartalma pedig körülbelül 56 mg. Hígítás: A Flolan koncentrált oldatként vagy hígított formában is alkalmazható pulmonalis artériás hypertonia kezelésére. Csak a mellékelt oldószer használható a feloldott Flolan továbbhígításához. Ha a Flolan-t pulmonalis artériás hypertonia kezelésére fogják alkalmazni, akkor ehhez tilos 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldatot alkalmazni. A koncentrált oldat hígításához az oldatot fel kell szívni egy nagyobb fecskendőbe, majd csatlakoztatni kell a mellékelt steril szűrőt a fecskendőhöz. A koncentrált oldatot közvetlenül a választott infúziós oldatba kell befecskendezni, határozott, de nem túlzott nyomást kifejtve; 50 ml koncentrált oldat jellemző szűrési ideje 70 másodperc. Ezután jól össze kell keverni. A szűrőegység csak egyszer használható, ezután ki kell dobni. A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére gyakran alkalmazott koncentrációk a következők: • 5000 ng/ml – Egy 0,5 ml Flolan-t tartalmazó injekciós üveg tartalma, az oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva. •

10 000 ng/ml – Két, 0,5 ml Flolan-t tartalmazó injekciós üveg tartalma, az oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva.

•

15 000 ng/ml – Egy, 1,5 ml Flolan-t taratalmazó injekciós üveg oldószerrel 100 ml össztérfogatra feloldva és felhígítva.

Az infuziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta a következő segítségével számítható ki. Infúziós ráta (ml/perc)

=


Infúziós ráta (ml/óra) = Infúziós ráta (ml/perc) × 60 A Flolan tartós alkalmazásakor magasabb infúziós ráták és, ennek megfelelően nagyobb koncentrációjú oldatok válhatnak szükségessé. Különleges tárolási előírások 49

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a külső dobozban tárolandóSzárazon tartandó. Nem fagyasztható. Az alkalmazott hűtőtasaknak biztosítania kell tartania a feloldott oldat előírt hőmérsékletét. A beadást megelőző telje időtartam alatt 2-8oC között tárolandó. A feloldást és hígítást közvetlenül a felhasználás előtt kell elvégezni. Az oldószer nem tartalmaz tartósítószert, ezért az injekciós üveg csak egyszer használható fel, majd ezt követően ki kell dobni.

50

Törzskönyvezett megnevezés. Gyógyszerforma. Flolan 1,5 mg - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung mit Lösungsmittel. 0.5 mg

Recommend Documents