steatohepatitis

Nem alkoholos steatosis/steatohepatitis Hagymási Krisztina SE-ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika, Budapest 2016. október 17.

1980: Ludwig és mtsai: Alkoholfogyasztásra jellemző szövettani eltérések-de az alkohol kóroki szerepe kizárható.

NAFLD: 10-24% (30-50%) NASH: 2-3% hisztológiai progresszió: 35-40%/ 4év NASH: cirrhosis: 3-17% (vs. alkoholos hepatitis: 38-50%) öt-, tízéves túlélés: 67 %, 59% (vs. alkoholos hepatitis: 38%, 15%) HCC: 10%/10 év alatt HCV-fertőzés: 55%: rosszabb prognózis, gyorsabb progresszió, rosszabb válasz az antivirális kezelésre

A metabolikus szindrómában az NAFLD a leggyakoribb májbetegség. A szindróma összetevőinek számszerű növekedésével a gyulladás ↑ A NASH független előrejelzője a metabolikus szindróma kialakulásának. Az NAFLD az endothelialis dysfunctióval, a carotisplakk előfordulásával, az intimavastagsággal, a szűrő jelleggel végzett EKG-n talált ischaemiás elváltozásokkal jó kapcsolatot mutat.

Az NAFLD a metabolikus szindróma kórjóslatát rontja.

KÓROKI TÉNYEZŐK átlagos életkor: 47-53 év férfi: nő 50-50% spanyolok (45%) > fehérek (33%) > afroamerikaiak (24%) elhízás (BMI>30 kg/m2): 69-100% 2-es típusú diabetes mellitus: 34-75% hyperlipidaemia: 20-81% másodlagos okok: – táplálkozási zavarok (proteinhiányos táplálkozás, tartós éhezés, hirtelen súlyvesztés, teljes parenteralis táplálás), – vegyszerek (foszfor, klórozott szénhidrogének), – gyógyszerek (glükokortikoidok, metotrexát, amiodaron, perhexilin, nifedipin, diltiazem, stilbösztrol, tamoxifen, szalicilát, valproát), – hasi sebészeti beavatkozások (jejunoilealis bypass, kiterjedt vékonybél-reszekciók, gastroplasticák), – krónikus gyulladásos bélbetegségek, – veleszületett anyagcsere-betegségek (Wilson-kór, tyrosinaemia, galactosaemia, örökletes fruktózintolerancia, sphyngolipidosisok, koleszterinészter-tárolási betegségek, abetalipoproteinaemia, hypobetalipoproteinaemia).

Obesitas Diabetes Hyperlipidaemia

zsírszövet-hormonok: leptin adiponectin resistin ? Génállomány eltérései: apoB mutáció MTTP mutáció

zsírszövet-citokinek: TNF-a, IL-6

INZULINREZISZTENCIA Inzulin-clearence↓

STEATOSIS

Mitokondriális b-oxidáció Peroxiszomális –oxidáció Mikroszomális monooxigenáz enzimrendszer (CYP2E1, CYP4A)

ROI

Vaslerakódás

Lipidperoxidáció

Antioxidáns rendszer kimerülése Mitokondrális abnormalitások Intestinalis bélflóra: portalis endotoxinaemia, alkoholtermelés

MDA HNE

Hepaticus makrofágok (Kupffer-sejtek, stellat-sejtek)

leptin

TGF-b

Fibrosis

TNF-a

Sejthalál

IL-8

Gyulladás

KLINIKAI JELEK Panaszmentes Jobb bordaív alatti panaszok (fájdalom, diszkomfort)

30-40 %

~50 %

Fáradtság

<10 %

Pruritus

~5 %

Oedema

<5 %

Gastrointestinalis vérzés

ritka

Ascites

ritka

FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Nincs eltérés

20-30 %

Obesitas

30-100 %

Hepatomegalia

50-70

Oedema

<10 %

Icterus

5%

Splenomegalia

nagyon ritka

Ascites

nagyon ritka

%

LABORATÓRIUMI ELTÉRÉSEK AST, ALT (normálérték 4-5x) ALP (normálérték 2x) AST/ALT<1

50-90 % ~30 % ~100 %

hypertrigliceridaemia

20-80 %

bilirubin (↑)

végstádiumban

albumin (↓) protrombinidő (↑)

végstádiumban végstádiumban

ANA

15-20 %

szérumferritin-szint (>300 mmol/l) ~60 % transzferrinszaturáció (>55%) ~20 % hepaticus vas index (<1,9) ~100 %

KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK: UH -legolcsóbb -gyulladás, necrosis, korai fibrosis Ø -szenzitivitás: 83 (60-94%)

-specificitás: 88-95% (>30% zsírlerakódás) -(szenzitivitás: 55% 10-15%-os elzsírosodás esetén) -”interobserver variability” - echogenitás ↑, ”fényes máj” -”focal deposition” -”focal sparing” -v. hepatica összenyomódás → kóros Doppler jel

focal sparing

focal deposition

KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK: CT -májzsírosodás szemikvantitatív megítélése -gyulladás, necrosis, korai fibrosis Ø -szenzitivitás: 93%

(>33% elzsírosodás) -érzékenyebb, de költségesebb vs. UH -denzitás ↓ -máj/lép denzitás arány <1 -részleges zsírinfiltráció

KÉPALKOTÓ ELJÁRÁSOK: MR -legérzékenyebb -legköltségesebb -de nem használ ionizáló sugárzást -érzékenység: 80% -specificitás: 71% (>10% elzsírosodás)

MÁGNESES REZONANCIA SPEKTROSZKÓPIA Fig. 1. Experimental set-up for measurements of hepatic triglyceride (HTG) content by proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS)

Gyors Biztonságos

Megbízható Klinikai vizsgálatok

Szczepaniak, L. S. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E462-E468 2005; doi:10.1152/ajpendo.00064.2004 Copyright ©2005 American Physiological Society

KONTRASZTANYAGOS ULTRAHANG (CEUS) Klinikai bevezetés Mo.-on 2000-ben Második generációs kontrasztanyagok: gáztartalmú mikrobuborékok, amelyek a tüdő kapillárisain destrukció nélkül képesek áthaladni. (SonoVue: kén-hexafluorid gáz és foszfolipoid burok) A mikrobuborékok keringésben vizsgált életideje jelentősen növekedett (60 másodpercről 5-10 percre) Szükséges: ultrahangkészülék+megfelelő szoftver és hardver Elve: a mikrobuborékok aszimmetrikus oszcillációja által keltett non-lineáris UH- jelek és a szövetekben keletkezett lineáris jelek elkülönítésén alapul. Előnye: nem alkalmaz ionizáló sugárzást. A kontrasztanyag nem renális kiválasztással ürül ki a szervezetből, ezért a veseműködés zavarai esetén is alkalmazható. Mellékhatás: előfordulási gyakorisága 0,0086%, mely kevesebb,mint a nephrotop kontrasztanyagokkal végzett CT-vizsgálatoké, közel azonos,mint a Gd- tartalmú MR kontrasztanyagokkal végzett vizsgálatoké Dr. Jakab Zs.

CEUS-fontosabb indikációk Máj, lép, eperendszer – Incidentálisan talált májgóc(ok). – Cirrhosis hepatis esetén primer májdaganat keresése. – Ismert malignus májfolyamat ellenôrzése. – Lokális májdaganat kezelése, monitorizálása, ellenôrzése. – Tisztázatlanul maradt májfolyamat CT, MR, biopszia után. – Vena portae thrombosisa. – Máj-, lép-, tompa hasi sérülés után. – Májtranszplantáció, arteria hepatica sten., thr. – Lépinfarktus. – Epeutak daganata. – Epehólyagtumor és sludge differenciálása. Pancreas – Pancreastumor és erek viszonya. – Pancreas pseudocysta/cystosus tumor. – Pseudoaneurysma.

Vese, húgyhólyag – A vese anatómiai variációja (pseudotumor). – Komplex veseciszta. – Vesesérülés. – Vena renalis, vena cava inferior thrombus. – Veseinfarktus. – Arteria renalis stenosisa. – Transzplantált vese (arteria renalis stenosisa, infarktusa). – Vesicoureteralis reflux/voiding urosonography (VUS). Hasi aorta – Hasi aortaaneurysma. – Endovascularis kezelés szövôdményeinek kimutatása. Belek – Gyulladásos bélbetegség és szövôdményei.

KONTRASZTANYAGOS ULTRAHANG (CEUS)

Gray-scale sonogram shows an echogenic area (arrows)

In the portal phase (63 seconds) of CEUS

Left: In the arterial phase (22 seconds) of CEUS, Right: Gray-scale sonogram

In the late phase (167 seconds) of CEUS

Emlőrák májmetasztázis

HCC

FNH

SZÖVETTAN 1. macrovesicularis zsírfelszaporodás 2. steatosis gyulladásos infiltratióval intraacinaris gyulladás hepatocyta ballonképződés májsejtnecrosis és/vagy Mallory-testek 3. pericellularis, perivenosus fibrosis, és vagy cirrhosis gyakori: acidophil testek

lipogranulomák enyhe-közepes portalis gyulladás perisinusoidalis fibrosis

megamitokondriumok, enyhe siderosis

NAFLD↔NASH BIOMARKEREK gyulladás: – TNF-a ↑ – adiponektin ↓: NASH vs. NAFLD 6,6 ± 4,7 ug/ml vs. 10,8 ± 5,6 ug/ml, p = 0,01 , Ø fibrosis súlyossága – hs-CRP ↑: NASH >NAFLD, előrehaladott fibrosis>enyhe fibrosis oxidatív stressz: – lipidperoxidok – tiobarbitursav-reaktív termékek – oxidált LDL – E-vitamin-szint – GPX aktivitás – SOD – etánkilégzés

NAFLD↔NASH BIOMARKEREK apoptosis: – cytokeratin-18-fragmentumok ↑ specificitás : 99,9%, szenzitivitás: 85,7% pozitív, negatív prediktív értéke: 99,9% and 85,7% NASH vs. nem NAFLD vs. NAFLD 389 U/L vs. 196 U/L vs. 217 U/L p <0 ,0001 kp-súlyos fibrosis vs. nincs-enyhe fibrosis 334,5 U/L vs. 207 U/L p = 0,007

FIBROSIS NON-INVAZÍV JELLEMZÉSE Direkt markerek: mátrixalkotók, enzimek, citokinek hialuronsav – a súlyos fibrosis jó előrejelzője NASH-ban (~fibrosis mértéke ↔ leptin) – Érzékenység: 86-100%, fajlagosság 88%, negatív prediktív érték 98-100% prokollagén III N terminalis propeptid -76-78%-os érzékenységgel és 71-81%-os fajlagossággal jellemzi a kötőszövetes átalakulást -de: acromegalia, krónikus pancreatitis, tüdőfibrosis

endothelin-1 – szérumendothelin-1-koncentráció ~fibrosis súlyossága

FIBROSIS NON-INVAZÍV JELLEMZÉSE Indirekt markerek: rutin laboratóriumi, hematológiai, valamint biokémiai paraméterek (cytolysis: AST, ALT; cholestasis: GGT, bilirubin; hepatocyta szintetizáló működés: INR, koleszterin, ApoA1, haptoglobin, N-glikán; hypersplenia: thrombocytaszám Mutató AAR APRI GAPRI FiB-4 API CDS GUCI Fibrosis index FibroQ Lok index Fibrosis probability index (FPI) Vira-Hep-C

Etiológia AST, ALT AST, thrombocytaszám GGT, thrombocytaszám életkor, ALT, AST, thrombocytaszám Életkor, thrombocytaszám Thrombocytaszám, ALT, AST, INR AST, INR, thrombocytaszám Thrombocytaszám, albumin Életkor, AST, INR, ALT, thrombocytaszám Thrombocytaszám, AST, ALT, INR Életkor, korábbi alkoholfogyasztás, AST, koleszterin, HOMA-IR AST, thrombocytaszám, ALP, életkor

HCV, HBV HCV/HIV, HBV

HCV

HCV HCV

HCV

FIBROSIS NON-INVAZÍV JELLEMZÉSE pulzus-echo tranziens elasztográfia (FIBROSCAN)

FIBROSCAN Elve: A készülék egy módosított ultrahang jelet bocsájt ki, majd a rezgésbe hozott anyagról visszaverődő hullám sebességét méri. Százszor nagyobb májszövetet jellemez, mint a májbiopszia, így reprezentatívabb. Gyors (5-10 perc). Egyszerű. Nem invazív. A tömöttség mértéke jól korrelál a kötőszövetes átalakulás mértékével, illetve a portalis hypertonia szövődményeivel.

Liver stiffness values for each fibrosis stage (0-4). The vertical axis is a logarithmic scale. The top and bottom of the boxes are the first and third quartiles. The length of the box represents interquartile ranges, within which are located 50% of the values. The lines through the middle of the boxes represent median values.

Foucher, J et al. Gut 2006;55:403-408

Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd.

Usefulness of liver stiffness measurement with FibroScan in clinical practice.

Foucher, J et al. Gut 2006;55:403-408

>17,6 kPa 92-91% a cirrhosis negatív, illetve pozitív prediktív értéke

negatív prediktív érték >90% Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd.

FIBROSIS PONTRENDSZEREK FibroTest – α2-makroglobulin, apolipoproteinA1, haptoglobin, GGT, bi NAFLD fibrosis pontrendszer – életkor, BMI, thr, albumin, AST/ALT, glu „Original European Liver Fibrosis” – életkor,metalloproteáz-1 szöveti inhibitor, hialuronsav, prokollagén III „Enhanced Liver Fibrosis” – metalloproteáz-1 szöveti inhibitor, hialuronsav, prokollagén III

Költség Eredményig idő Álnegativitás Szövődmény

eltelt

Nem invazív markerek

Májbiopszia

150-450$ laboratóriumtól függően <2 h

1000-2200$ min 24-72 h

25%-ig gyakorlatilag nincs

30%-ig vérzés, fájdalom, halálozás 80% vérzékenység, coagulopathia, ascites, nem kooperáló beteg min. hosszúságú, 6-8 portalis traktust tartalmazó, kb. 50%

Pontosság Ellenjavallat

≈80% Álpozitivitást állapotok

Minta megfelelősége

garantált

Vizsgáló hibája

gép generálta eredmények

Monitorozás

ismételhető, monitorozásra alkalmas

Korlátai

nincs

okozó

gyakorlat-függő, 10% gyulladásban, 30% fibrosisban invazív, kockázatos, betegek elfogadottsága kicsi

mintavételi hiba intraobserver variabilitás gyakran igényel hospitalizációt

DIAGNÓZIS 1. alkoholfogyasztás kizárása (<40 g/hét, <20 g/nap) – anamnézisfelvétel – véralkohol-, szénhidrátszegény-transzferrin2. más kóroki tényező kizárása – hepatitisszerológia (HBsAG, a-HCV) – cöruloplazmin, vizelet-rézürítés, ferritin, teljes vaskötő kapacitás 3. steato/hepatitisnek megfelelő szövettani eltérések

KEZELÉSE bizonyított, megfelelő evidenciákkal alátámasztott, nagy esetszámú, megfelelő végpontú, placebokontrollált vizsgálat eredménye nem ismert kiváltó tényezők eliminálása – testsúlycsökkentés diéta, testmozgás, gyógyszer – anyagcsere-helyzet rendezése (cukor, lipid) májvédelem – antioxidánsok, immunmodulátorok egyéb – antibiotikumok, probiotikumok, venasectio, májtranszplantáció a jövő terápiás lehetőségei

ÉLETMÓDVÁLTOZTATÁS testsúlycsökkentés – Fokozatos, 5-10% – 0,45-0,9 kg/hét – Testsúly 7-10%-os csökkentése az elzsírosodást csökkenti: 42-51% diéta – 600-800 kcal – 45-100 g állati fehérje, <10 g zsírbevitel – többszörösen telítetlen zsírsavak, táplálkozási rostok → inzulinrezisztencia ↓ – Nem előnyös: telített zsírok, cukros italok, fruktóz – Kávéfogyasztás előnyös testmozgás – heti 3-5 alkalommal 30 perc mérsékelt vagy nagy intenzitású fizikai aktivitás – Inzulinrezisztencia ↓

ELHÍZÁS diéta testmozgás gyógyszeres kezelés (BMI>30 kg/m2, vagy BMI>27 kg/m2 + hypertonia/dyslipidaemia/2-es típusú diabetes mellitus, coronariabetegség) – sibutramin (1x10-15 mg) - felfüggesztették monoaminok újrafelvételének gátlása → étkezés utáni teltségérzet ↑, étvágy ↓, táplálékfelvétel ↓ alapanyagcsere ↑, energialeadás ↑ – orlistat (2-3x120 mg) lipáz gátlása → trigliceridek bontása, felszívódása ↓ – rimonabant (1x5, 1x20 mg) szelektív cannabinoid-receptor-1-antagonista étvágy ↓, adiponektin ↑ felfüggesztették (depresszió)

műtéti megoldások (BMI >35 kg/m2 + CV szövődmények, vagy BMI >40 kg/m²) – intragastricus ballon, cardialigatúra, bypass

steatosis, szövettani elváltozások, fibrosis: 92% - 81% - 66% ↓ DE! kötőszövet-felszaporodásról is beszámoltak

SZÉNHIDRÁT-HÁZTARTÁS diéta testmozgás gyógyszeres kezelés – biguanidok metformin – – – – – –

májban glükóztermelés ↓, vázizomzatban glükózfelvétel ↑ májban TNF-a-expresszió ↓ transzaminázaktivitás ↓, szövettani eltérések ↓ ! előrehaladott májbetegségben laktátacidózis veszélye ↑ ! idiosyncrasiás hepatotoxicitás American Gastroenterological Association (AGA), the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) és American College of Gastroenterology (ACG) nem javasolja alkalmazását

– tiazolidindionok PPARg—agonisták, inzulinérzékenység ↑ pioglitazon (30 mg/nap): biokémiai - szövettani eltérések ↓ rosiglitazon (4-8 mg/nap): májenzimaktivitások – steatosis ↓-kivonva

Inkretinek a GI traktusban termelődő hormonszerű peptidek GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) elválasztásukat a táplálék elfogyasztása serkenti fő hatásuk az étkezést követő inzulinszekréció fokozása

glükagon-szerű peptid-1-receptor agonisták DPPIV-gátlók

LIPIDSZINTCSÖKKENTÉS statinok – transzamináz-aktivitásokat csökkentik – AGA, AASLD and ACG ajánlja – simvastatin és atorvastatin hatékony és biztonságos ezetimib – májenzimek, szövettan, inzulinérzékenység, kis esetszám! gemfibrozil (600 mg/nap/4 hét) – májműködési paraméterek javítása clofibrat (2 g/nap) – nem befolyásolta szignifikánsan a májenzimaktivitáseltéréseket, illetve a hisztológiai képet probucol (500 mg/nap/6 hó) – transzaminázaktivitás ↓

ANTIOXIDÁNSOK E-vitamin (300 mg/nap/1 év) – TNF-a, IL-1, -6, -8 expresszió ↓ monocytákban, Kupffer-sejtekben – hepaticus kollagén a-1 gén expresszió ↓ – E-vitamin+piogliatzon, E-vitamin+C-vitamin, E-vitaminursodeoxycholsav ursodeoxycholsav (10-15 mg/nap) – antioxidáns, immunmoduláns – kóros laboratóriumi paraméterek javulás, szövettani elváltozások mérséklődése – nem egyértelmű betain – SAM prekurzora, metidonorként a zsírfelhalmozódást csökkenti a májban – betain+dietanolamin: biokémiai, hisztológiai regresszió N-acetilcisztein (1 g/nap, 3 hó) – glutation előanyaga, oxidatív stressz ↓ – májenzimaktivitások javulása silymarin – inzulinrezisztencia ↓, steatosis ↓, fibrosis ↓ S-adenozil-metionin metadoxin

TOVÁBBI LEHETŐSÉGEK májtranszplantáció – öt év után ismételten steatosis

antibiotikumok – bakteriális kolonizáció ↓ – portalis endotoxinaemia ↓ – metronidazol – polymixin B probiotikumok – baktérium-túlnövekedés

↓

inkretinek – exenatide – liraglutide

venasectio – vasfelesleg eltávolítása → inzulinrezisztencia ↓

A JÖVŐ TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEI étvágycsökkentők – lorcaserin – phentermine +topiramate

anti-TNF-a – infliximab – adalimumab TNF-a produkció ↓ – pentoxyfillin caveolinok IL-6-receptor antitest – tocilizumab b-D-fruktóz angiotenzinII-receptor-anagonista – lozartan leptin a-glükozidáz-gátlás – acarbose

Elsődleges májrák

Elsődleges májrák 5. leggyakoribb daganat 3. leggyakoribb daganat okozta halálozás a leggyakoribb daganatos halálok cirrhosisban Európában 85-90% hepatocellularis carcinoma

>500 000 új eset/év incidencia: 5,5-14,9/100 000 lakos ötéves túlélés 8,9%

HCC-incidencia

>80%: Afrika, KeletÁzsia 50%: Kína

/100 000 férfi -2002

Életkor standardizált incidencia (2002) Eastern Asia Middle Africa Eastern Africa SE Asia World Western Africa Southern Europe Caribbean Southern Africa Western Europe Eastern Europe Northern America Central America Western Asia Northern Africa Australia/NZ South America Northern Europe South Central Asia

Males Females

0

10

20

30

40

rate per 100,000 population

férfi:nő 9:1 – :1

50

Veszélyeztető tényezők

70-90%-ban idült májbetegség, vagy cirrhosis talaján alakul ki HCC-kockázat ↑

HCC-kockázat↓

Bizonyított

HBV, HCV, aflatoxinB1, cirrhosis, alkohol, férfi nem, hemochromatosis, NASH

Valószínű

vas, vinil-klorid, elhízás, diabetes mellitus

zöldségfogyasztás

Lehetséges

dohányzás, anabolikus szteroidok, androgénszint, terhesség

szelén, zöld tea

Bizonytalan

arzén

A HBV, a HCV, és az aflatoxin a májrákok 80%-áért felelős.

HBV leggyakoribb kóroki tényező, HCC-k 55% Kelet-Ázsia (kivéve Japán), Afrika Szahara alatti területek idült HBV-hordozók primermájrák-kockázata 5-103-szoros az átlagos népességhez viszonyítva férfi nem életkor (vagy hosszabb fertőzéstartam) ázsiai és afrikai faj cirrhosis pozitív családi anamnézis aflatoxinszennyezettség alkoholfogyasztás dohányzás HCV- vagy HDV-koinfekció a primer májrák kialakulásának valószínűségét növelik interferon-, lamivudinkezelés a HCC előfordulását csökkenti

HCV HCC-k kb. 25% Olaszországban a HCC-s betegek 44-66%-a, Franciaországban 27-58%-a, Spanyolországban 60-75%-a, Japánban 80-90%-a HCV-fertőzött HCV-fertőzött egyénekben a HCC veszélye 17-szeres a nem fertőzöttekhez képest

életkor férfi nem alkoholfogyasztás: >50 g/nap diabetes mellitus elhízás HIV-, HBV-koinfekció antivirális kezelés (interferon) csökkenti a HCC veszélyét, de randomizált vizsgálatok eredményei nem ismertek

RB1 p16INK4A

CDK P4 RB1

E2F

p53

Wnt/b-catenin IGF2

HCV N5A HCV core

UVDDB

ciklinA

HBx

p21WAF1

Src

apoptosis ↓/ sejtproliferáci ó↑ ciklinD1

PIN 1 GSK-3b

AP1

c-myc

sejtproliferáció↑

NFKb

ras

c-jun

b-catenin

Alkoholfogyasztás rendszeres (több mint 80 g/nap/10 év) alkoholfogyasztás a hepatocellularis rák veszélyét ötszörösére növeli alkoholfogyasztókban a HCV-fertőzés további kétszeresére növeli a HCC kialakulásának veszélyét

Alkohol prokarcinogén

CYP2E 1

Etanol CYP2E1

megváltozott metiláció

Acetaldehid ROS/RNS

hiperproliferáció

karcinogén DNS-hypometiláció

metasztázis

egészséges sejt

ösztrogének

GERD

cirrhosis

daganatsejt immunszuppresszió

Aflatoxin

Aflatoxin aflatoxin metabolitja (AFB1exo-8,9-epoxid) a DNS-hez kötődik, azt károsítja p53 tumorszuppresszor gén mutációja (249 kodon: G→T) a HCC-k 30-60%-ában mutatható ki az aflatoxinendémiás területeken

az aflatoxin és a HBV egymás hatását fokozza (az aflatoxin a HCC veszélyét négyszeresére, a HBVfertőzését hétszeresére növeli, míg együttes fennálláskor a veszély 60szorosára nőtt) aflatoxinB1

Elhízás/diabetes mellitus/NASH  elhízott férfiakban és nőkben HCC kockázata 2-3-szoros HCC incidenciája diabetesesekben kétszeres nem diabetesekhez viszonyítva Elhízás/túlsú ly

FFA ↑, TNFa↑, rezisztin↑, adiponektin↓

inzulinrezisztenci a

Inzulin ↑ IR

Vérben, szövetekben: IGFBP1↓

Target sejt apoptosis ↓ sejtproliferáció↑

IGFBP2 ↓

IGF1R IGF1 hozzáférhetőség ↑

daganatképződés

Egyéb tényezők táplálkozási tényezők (antioxidánsok, szelén, zöld tea, retinsav, zöldség, gyümölcs, tej, tejtermék) – szerepük a HCC kialakulásában nem egyértelmű – több epidemiológiai vizsgálatban számoltak be a kávéfogyasztás májenzim-aktivitást csökkentő és a májcirrhosis veszélyét mérséklő hatásáról. Napi 2-4 csésze kávé fogyasztása a HCC kockázatát 25-75%kal csökkenti dohányzás – és a HCC viszonyát eddig több mint 50 tanulmányban vizsgálták – az eredmények egymásnak ellentmondóak hormonális fogamzásgátlók – az 5 évet meghaladó fogamzásgátló-szedés a HCC veszélyét 2-20szorosra növeli – a bizonyítékok nem elégségesek következtetések levonására

Korai genetikai eltérések ?? Epigenetikai eltérések -DNShipermetiláció

gyulladás

dysplasia

klonális szelekció

20-50% 20%

50%

ARF

p27

TGFb

p53

MDM2

Sejtciklusleállás/apoptosis ↓ IGF2R >60%

Rb

gankirin

p16

45%

100%

80%

p53

Retinoblastoma

55% prickle1

fejlődési útvonalak

26%

50-60% 30-40% Wnt/ b-catenin Hedgehog MET

>90 telomeráz %

Sejtproliferáció/”halhatatlanság”↑

myc 30-60%

Pl3K/Akt 38%

onkogén útvonalak

41% Pten

Wnt-b-catenin

angiogenezis ↑ VEGF növekedés ↑ sejtproliferáció ↑ migráció ↑ c-myc, ciklinD1 Nr-CAM, MMP FGF18, gasztrin

Növekedésifaktor-jelrendszerek változása HCC-ben

inzulinszerű növekedési faktor (IGF)

transzformáló növekedési faktor-a

hepatocyta növekedési faktor (HGF)

transzformáló növekedési faktor-b (TGF-b)

Az egyes kóroki tényezők okozta molekuláris eltérések

?

Nyugat-európai májtumorral foglalkozó hepatológiai centrumokban a betegek 30-40%-a alkalmas a kuratív kezelésre. doxorubicin, cisplatin – nincs túlélési előny – kb. 10% a részleges remisszió aránya

Klinikai tünetek, jelek tünetszegény nincsenek típusos klinikai jelek – hasi diszkomfort, fájdalom, étvágytalanság, fáradékonyság, gyengeség, fogyás, tapintható hasi terime – addig kompenzált májcirrhosis decompensatiója: terápiarezisztens ascites, icterus, encephalopathia, oesophagusvarix-vérzés nincsenek típusos laboratóriumi jelek – vérképeltérések: leukocytosis (↔cirrhosis leukopenia, anaemia, polyglobulia (EPOtermelés)

– cholestaticus enzimek aktivitásának emelkedése: GGT, ALP, LDH, diBi

– hypoglykaemia, hypokalcaemia – cirrhosis decompensatioja: PI, albumin

HCC surveillance indikációi Hepatitis B-vírus hordozása – – – – – –

>40 év ázsiai férfiak >50 év ázsiai nők >20 év afrikai betegek minden olyan beteg, akinél cirrhosis már kialakult olyan beteg akinek családi anamnézisében HCC szerepel nagy HBV-DNS-koncentráció és gyulladásos folyamat zajlik

Nem Hepatitis B okozta cirrhosis – – – –

hepatitis C alkoholos cirrhosis haemochromatosis primer biliaris cirrhosis

Egyéb* – alfa1-antitripszin-hiány – nem alkoholos steatohepatitis – autoimmun hepatitis *A HCC kialakulásának kockázata nagy, de a surveillance hatásossága nem bizonyított.

HCC surveillance (EASL, AASLD) 6 havonta UH-vizsgálat AFP nem! (200 ng/ml felett pozitív prediktív értéke >90%) <10 mm göb: követés (3-4 havonta, ha 1-2 év alatt nem nő HCC kizárható) 10-20 mm – két dinamikus képalkotó vizsgálattal (CT, MR, KAUH) tipikus vascularis profil (artériás fázisban hypervascularisatio, vénás fázisban: kontrasztanyag-kimosódás) – szövettani vizsgálat

>20 mm – egy dinamikus képalkotó vizsgálat igazolja a tipikus vascularisatiót

Markers for HCC.

The expression in the serum/tissues of Markers HCC Sensitivity (%) AFP Upregulation 41.0–65.0 AFP-L3 Upregulation 96.9 HSP70 Upregulation 57.5 Glypican-3 GPC3 Upregulation 77.0 Squamous cell SCCA carcinoma antigenUpregulation 84.0 GP73 Golgi protein 73 Upregulation 76.9 FC-GP73fucosylated GP73 Upregulation 90.0 GGT Upregulation 43.8 AFU α-l-fucosidase Upregulation 90.0 AFU+AFP Upregulation 95.0 TGF-β1 Upregulation 89.5 VEGF Upregulation AFP-mRNA

Upregulation

miR-21 miR-500 miR-29 miR-122

Upregulation Downregulation Downregulation Downregulation

Specificity (%) 80.0–94.0 92.0 85.0 96.0 46.0 100.0 97.5 100.0 94.0 -

-

-

87.3 -

92 -

Application Early diagnosis Early diagnosis Prognosis Diagnosis Early diagnosis Diagnosis Diagnosis Diagnosis Diagnosis Diagnosis Prognosis Recurrence and prognosis Recurrence and prognosis Diagnosis Prognosis Prognosis Prognosis

HCC: ultrahang-vizsgálat -olcsó -nem invazív -sugárterheléssel nem jár -szenzitivitás: 59-89% -specificitás: 75-94% -UH-kép változatos, nem specifikus: homogén-echoszegény, inhomogén, zsírosodás, vérzés, necrosis, meszesedés -Color-Doppler: hypervascularisatio, kóros érstruktúra, érdislocatio -v. portae thrombosis: 30-60%

HCC: CT-vizsgálat -jellegzetes KA-halmozás: késői artériás fázisban erős, inhomogén halmozás, portalis vénás / korai parenchymás fázisban KAkimosódás, késői parenhymás fázisban pseudokapsula a tumor körül. -nagyméretű HCC: mozaikszerű mintázat: fibroticus, necroticus, bevérzett, zsírosan degenerált részek

HCC: MR-vizsgálat -jobb kontrasztfelbontás -szenzitivitás: 54-78%

-májspecifikus KA alkalmazása

HCC: kontrasztanyagos UH (a) Baseline ultrasound image: hypoechoic HCC nodule in the right lobe of the liver 2.1 cm in diameter. (b) Arterial phase image obtained at 19 s after contrast: homogeneous hyperenhancement of the lesion. (c) Portal phase image obtained at 82 s: The nodule is isoechoic with respect to the surrounding liver. (d) Late portal phase image obtained at 190 s: The HCC is slightly hypoechoic with respect to the surrounding liver.

Szenzitivitás: 98-100% Specificitás: 63-93%

HCC: szövettan

Child-Pugh-pontrendszer Paraméter

1

bilirubin (mg/dl) <2 albumin (g/dl) >3,5 protrombinidő (megny.)1-3 ascites nincs encephalopathia foka nincs

Pont 2

3

2-3 2,8-3,5 4-6 kevés 1-2

>3 <2,8 >6 közepes 3-4

Encephalopathia foka: 1: euphoria, néha depresszió, meglassultság, alvási ritmus megváltozása, enyhe tremor, EEG: negatív 2: álmosság, nem megfelelő viselkedés, tremor is easily elicited, EEG. gen. meglassultság 3: alszik, de ébreszthető, inkoherens beszéd, zavartság,tremor, EEG kóros 4: fájdalomingerekre nincs reakció, tremor nincs, EEG mindig kóros

Child-Pugh-osztályozás Májkárosodás

Pontszám

Műtéti kockázat

A

enyhe

5-6

jó

B

közepes

7-9

közepes

C

súlyos

10-15

rossz

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)-pontrendszer Paraméter

0

Pontszám 1

Child-Pugh-pt.

A

B

C

Tumormorfológia kiterjedés v. portae thrombosis AFP (ng/ml)

egygócú ≤50% nincs <400

többgócú ≤50% van ≥400

masszív >50%

CLIP-pt. Medián túlélés (hónap) 0 35,7 1 22,1 2 8,5 3 6,9 4-6 3,2

2

Chinese University Prognostic Index (CUPI)

Paraméter TNM I, II IIIA, IIIB IVA, IVB Betegségtünet (asymptomaticus) Ascites (van) AFP (≥500 ng/ml) Bilirubin (mg/dl) <1,9 1,9-2,8 ≥2,9 Alkalikus foszfatáz (≥200 IU/l) CUPI-pt. -7-1 2-7 8-12

Kockázat kicsi közepes nagy

Pontszám -3 -1 0 -4 3 2 0 3 4 3

Medián túlélés (hónap) 95% CI 10,1 7,7-12,5 3,7 3,1-4,3 1,4 1,1-1,7

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System BCLC stage

PS

Daganat

Májműködés

Kezelés

A1 A2

0 0

egyg. <5 cm egyg. <5cm

PHØ PH, norm. bi.

A3 A4 B C

0 0 0 1-2

PH, kóros bi. Ch-Pu. A-B Ch-Pu. A-B

D

3-4

egyg. <5cm 3 tu <3cm nagy többg. érinvázió, v. met. bármely

sebészet, RFA sebészet, RFA, transzpl. RFA, transzpl. transzpl. TACE TACE szisztémás kezelés

Ch-Pu C

szupportív kezelés

HCC

igen korai st (0) szoliter

korai st. (A)

intermedier (B)

3 nodolus <3cm

portalis nyomás/bilirubin nagy

normális

extrahepaticus terjedés

kísérő betegség

nem

reszekció

előrehaladott terminális (D) (C)

transzplantáció

KURATÍV KEZELÉS

nem

igen

igen

PEI/RF

kemoemb. új szerek Rand. kontr. vizsg.

TÜNETI

Kuratív kezelési lehetőségek: 1. májreszekció nem cirrhoticus májban kialakult HCC mortalitás: 1-3% ötéves túlélés: 50% feltétel: – megtartott májműködés – Child-Pugh A reszekció után a betegek 70%-ánál újabb HCC (recidiva/de novo)

Kuratív kezelési lehetőségek: 2. májtranszplantáció feltétel: – egy elváltozás < 5 cm, vagy három elváltozás, egyik sem < 3 cm ötéves túlélés: 70% kiújulási arány: <15%

Kuratív kezelési lehetőségek: 3. percutan ablatiós technikák kiújulási arány, túlélés hasonló a reszekcióhoz hatékony: – egy góc < 5 cm v. három góc, <3 cm olcsó, kevésbé invazív, ép szöveteket megkíméli több kezelésre van szükség módja: – kémiai anyag (etanol, ecetsav-Ázsia) vagy extrém hőmérséklet alkalmazásával (radiofrekvencia, mikrohullám, lézer, krioterápia) alkalmazása, UH- vagy CT-vezérléssel - helyi érzéstelenítés, 4 h/24 h megfigyelés percutan etanolfiltráció: – 96%-os abszolút etanol infiltrációja →fehérjék denaturációja, kiserek thrombosisa – olcsó – kis szövődményráta – hatásosság: <2cm: 90-100 %; 2-3 cm: 70%; 3-5 cm: 50% – ötéves túlélés (Child A, < 3cm): 50%

Kuratív kezelési lehetőségek: 3. percutan ablatiós technikák radiofrekvenciás ablatio – 500 kHz (hőablatiós technika): – komplett nekrózis – percutan (laparoscopos, nyitott technikák) – több mellékhatás: haemoperitoneum, pleurasérülés – eredményesebb, mint a kémiai ablatiók, kezeléseket ritkábban kell ismételni – hatásosság: < 3cm: 88-98%, 3-5 cm: 80-90%

mikrohullámú tumorablatio – 300 MHz-300 GHz – elért hőmérséklet magasabb – rövidebb kezelési idő – nagyobb térfogatok kezelhetőek

Transarterialis (kemo)embolizáció (TA(C)E) inoperábilis betegek: kiterjedt v. többgócú daganat, de érinvázió nem mutatható ki, illetve a daganat nem mutat extrahepaticus terjedést !nem: v. portae thrombosis (vérellátás megszűnése, kiterjedt nekrózis, májelégtelenség); beszűkült v. elégtelen májfunkció (Child-Pugh B, C) objektív választ befolyásolja: – érinvázió jelenléte vagy hiánya – egygócú v. többgócú elváltozás – optimális, ha a HCC <5 cm v. portae thr. nélküli HCC objektív válasz szoliter: 85% vs. multiplex: 63% egygócú HCC teljes remisszió: <5 cm: 46% vs. >5 cm: 40% többgócú HCC teljes remisszió <5 cm: 21% vs. 5% túlélés szignifikáns befolyásolása vitatott vs. embolizáció kedvezőtlen prediktív értékek: szérumbilirubinszint ↑, három vagy több góc jelenléte, vascularis invázió, ascites

Transarterialis (kemo)embolizáció (TA(C)E)

-Seldinger-technika, a. femoralis communis/a. brachialis punctio -a. hepaticába helyezett katéteren keresztül KA-beadás, a tumort ellátó ér megkeresése -embolizáló anyagok: polivinil-alkohol részecskék,szférikus embolizáló anyagok „gyöngyök” – HCC vérellátásának megszűntetése, ischaemia -embolizáló anyag (lipiodol) + kemoterápiás szer (doxorubicin, cisplatin, mitomycin C, epirubicin), új: gyógyszerkibocsájtó gyöngyök

Újabb kezelési módszerek transarterialis radioembolisatio – költséges – elvégzett beavatkozások száma csekély – szelektív belső radioterápia – radioaktív izotóppal (90Yyttrium) feltöltött mikroszemcséket (gyanta, üveg) juttatnak a tumor tápláló artériába: sugárzás + mikroembolizáció = daganatroncsolás nagy erősségű célzott UH-ablatio irreverzíbilis elektroforézis ablatio

Jövő terápiás lehetőségei az érképződét gátlók: kismolekulájú tirozinkinázgátlók telomeráz-antagonisták VEGF ellenes monoklonális antitestek VEGF-gátlók önmagukban vagy a szokványos citosztatikumokkal kombinálva Wnt/b-catenin jelrendszert módosító kis biomolekulák Wnt-ellenes antitestek rekombináns humán adenovírus p53

angiogenezis ↓ cetuximab növekedés ↓

bevacizumab Wnt-b-catenin ↓

sirolimus sorafenib sunitinib erlotinib gefitinib lapatinib

brivanib pazopanib sorafenib sunitinib

sorafenib rapamycin sirolimus

Célzott terápiák: sorafenib sorafenib multikináz-gátló antiproliferatív, antiangiogén hatással Raf-kináz-gátló, VEGF-, PDGF-receptor-gátló, egyéb (FLT-3, c-KIT) előrehaladott HCC igazoltan ↑túlélést SHARP: Sorafenib HCC Assessmen Randomized Protocol, III. fázisú, kettősvak, placebokontrollált vizsgálat): – a radiológiai progresszióig eltelt idő ↑2x (5,5 hónap vs. 2,8 hónap) – medián túlélési idő 10,7 hónap vs. 7,9 hónap – halálozás ↓44% – tartósan nem progrediáló betegek aránya: 43% vs. 32% – jól tolerálható, leggyakoribb mellékhatások: hasmenés (8% vs. 2%), kéz-láb bőrreakció (8% vs. <1%), fogyás – a betegek általános állapota befolyásolja az eredményeket, ECOG performance status – hatékony minden alcsoportban (alkoholos, HCV eredetű, érinvázió, extrahepaticus terjedés, előző lokoregionális kezelés) – Child A betegeknél kedvezőbb hatások

Új kombinációk

sorafenib+doxorubicin (96 beteg) – medián túlélés ↑(13,7 hónap vs. 6,5 hónap doxo. – progressziómentes túlélés medián időtartama ↑ (6,9 hónap vs. 2,8 hónap) gemcitabin (Gemzar™, nukleozid analóg)+pegilált doxorubicin gemcitabin+oxaliplatin+cetuximab (EGFR monoklonális antitest)

bevacizumab (Avastin™, VEGF monoklonális antitest)+oxaliplatin+capecitabin (5-FU prodrog) sorafenib+TACE sorafenib+reszekció sorafenib+RFA

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!