Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls245995/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Roferon-A 9 MIU/0,5 ml Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje interferonum alfa-2a* v množství 9 milionů mezinárodních jednotek v 0,5 ml** (9 MIU/0,5 ml). *produkovaný v Escherichia coli rekombinantní DNA technologií **Obsažený objem je v nadbytku Pomocné látky: Benzylalkohol (10 mg/1 ml) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Iinjekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Roztok je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Roferon-A je indikován k léčbě:
Trichocelulární leukemie.
Pacientů s AIDS a s progresivním asymptomatickým Kaposiho sarkomem, u nichž je počet CD4 > 250/mm3.
Chronické myeloidní leukemie s pozitivním nálezem filadelfského chromozomu v chronické fázi. Léčba přípravkem Roferon-A není alternativní léčbou pro pacienty s CML, kteří mají příbuzné s identickými antigeny systému HLA a je u nich plánována nebo v budoucnosti zvažována allogení transplantace kostní dřeně. Dosud není známo, zda Roferon-A může být v této indikaci považován za přípravek s léčebným potenciálem.
Kožního T-buněčného lymfomu. Interferonem alfa-2a (Roferon-A) mohou být léčeni pacienti, u kterých došlo k progresi choroby a kteří nereagují na zavedenou terapii, nebo pro ně konvenční terapie není vhodná.
1
Dospělých pacientů s histologicky potvrzenou chronickou hepatitidou B a s prokázanými markery replikace viru, tj. kteří jsou pozitivní na HBV DNA nebo HBeAg.
Dospělých pacientů s histologicky potvrzenou chronickou hepatitidou C, kteří mají pozitivní protilátky proti HCV nebo HCV RNA a zvýšenou hladinu sérové alaninaminotransferázy (ALT), bez jaterní dekompenzace. Účinnost interferonu alfa-2a v léčbě hepatitidy C je zvýšena v kombinaci s ribavirinem. V případě nesnášenlivosti ribavirinu nebo kontraindikace by měl být Roferon-A podáván samostatně.
Folikulárních nehodgkinských lymfomů.
Pokročilého karcinomu ledviny.
Pacientů s maligním melanomem ve stádiu II podle kritérií AJCC (tloušťka nádoru dle Breslowa > 1,5 mm, nedochází k šíření melanomu v kůži a nejsou postiženy lymfatické uzliny), kteří jsou po operaci bez příznaků choroby.
4.2 Dávkování a způsob podání Není možné použít všechny dostupné formy síly Roferonu-A ve všech případech, které jsou uvedeny v bodě 4.1 Terapeutické indikace. Předepsaná síla by měla odpovídat doporučenému dávkování v každém individuálním případě. –
TRICHOCELULÁRNÍ LEUKEMIE
Počáteční dávkování: 3 miliony IU denně podkožně po dobu 16 až 24 týdnů. Projeví-li se intolerance, měla by být denní dávka snížena na 1,5 milionu IU nebo aplikace prováděna třikrát týdně, případně obojí. Udržovací dávkování: 3 miliony IU třikrát týdně podkožně. Projeví-li se intolerance, měla by být dávka snížena na 1,5 milionu IU třikrát týdně. Doporučená délka léčby: Pacient by měl být léčen přibližně 6 měsíců, než lékař rozhodne, zda v terapii pokračovat nebo ji u nereagujících pacientů přerušit. Nemocní byli léčeni bez přerušení po dobu až 20 měsíců. Optimální doba trvání léčby trichocelulární leukemie přípravkem Roferon-A nebyla stanovena. Minimální účinná dávka přípravku Roferon-A při trichocelulární leukemii nebyla stanovena. –
KAPOSIHO SARKOM SPOJENÝ S ONEMOCNĚNÍM AIDS
Roferon-A je určen pro léčbu pacientů s AIDS a s progresivním asymptomatickým Kaposiho sarkomem, kteří mají počet CD4 > než 250/mm3. U pacientů s počtem CD4 < než 250/mm3 nebo u pacientů, kteří prodělali oportunní infekce či mají celkové příznaky, je nižší pravděpodobnost terapeutické odpovědi na léčbu přípravkem Roferon-A, a proto by tito pacienti tímto přípravkem léčeni být neměli. Optimální dávkování nebylo dosud spolehlivě stanoveno. Roferon-A by neměl být užíván současně s inhibitory proteáz. S výjimkou zidovudinu nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti podávání kombinace přípravku Roferon-A a inhibitorů reverzní transkriptázy. 2
Počáteční dávkování: Roferon-A by měl být podáván podkožně; u pacientů starších 18 let může být denní dávka zvyšována alespoň na 18 milionů IU a je-li to možné až na 36 milionů IU po celkovou dobu 10 až 12 týdnů podle následujícího režimu: 1. až 3. den 4. až 6. den 7. až 9. den 10. až 84. den
3 miliony IU denně 9 milionů IU denně 18 milionů IU denně a je-li dávka dobře snášena, zvýšit: 36 milionů IU denně
Udržovací dávkování: Roferon-A by měl být podáván podkožně třikrát týdně v maximální denní dávce, která je pro pacienta přijatelná, která však nepřekračuje 36 milionů IU. U pacientů s Kaposiho sarkomem spojeným s AIDS byla při každodenním podávání 3 milionů IU přípravku Roferon-A zjištěna nižší odpověď na léčbu, než při dodržení doporučeného dávkování. Doporučená délka terapie: Ke stanovení reakce na terapii by měl být doložen vývoj lézí. Nemocní by měli být léčeni nejméně 10, raději však 12 týdnů, než lékař rozhodne, zda v léčbě pokračovat, nebo ji u nereagujících pacientů přerušit. Všeobecně se reakce objevuje asi po 3 měsících terapie. Pacienti byli nepřetržitě léčeni přípravkem po dobu až 20 měsíců. Pokud nemocný na léčbu zareaguje, měla by tato být udržována alespoň do té doby, dokud nezmizí stopy po nádoru. Optimální doba léčby Kaposiho sarkomu u pacientů s AIDS přípravkem Roferon-A nebyla dosud stanovena. Poznámka: Je-li terapie přípravkem Roferon-A přerušena, objevují se často léze Kaposiho sarkomu znovu. –
CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE
Roferon-A je určen pro léčbu pacientů v chronické fázi myeloidní leukemie pozitivní na filadelfský chromozóm. Roferon-A není alternativní léčbou CML u pacientů, kteří mají příbuzné s identickými antigeny systému HLA a je u nich plánována nebo v budoucnosti zvažována allogení transplantace kostní dřeně. Roferon-A vyvolává nezávisle na předchozí léčbě hematologické remise u 60 % pacientů v chronické fázi myeloidní leukemie. Dvě třetiny z nich dosáhnou úplné hematologické remise až po 18 měsících od začátku terapie. Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie je interferon alfa-2a schopen vyvolávat cytogenetické reakce déle než 40 měsíců. Dosud není známo, zda Roferon-A může být v této indikaci považován za přípravek s léčebným potenciálem. Dávkování: U pacientů starších 18 let se doporučuje podávat Roferon-A podkožně po dobu 8 až 12 týdnů podle následujícího režimu: 3
1. až 3. den 4. až 6. den 7. až 84. den
3 miliony IU denně 6 milionů IU denně 9 milionů IU denně
Délka terapie: Pacienti by měli být léčeni nejméně 8, raději však 12 týdnů, než lékař podle změn v hematologických parametrech rozhodne, zda v léčbě pokračovat, nebo ji přerušit. Pozitivně reagující pacienti by měli být léčeni do dosažení kompletní hematologické odezvy, nebo nejvýše po dobu 18 měsíců; po úplné hematologické remisi by terapie měla pokračovat 9 miliony IU denně (optimum) nebo 9 miliony IU třikrát týdně (minimum), aby bylo v co nejkratším čase dosaženo cytogenetické odezvy. Optimální délka léčby chronické myeloidní leukemie přípravkem Roferon-A dosud nebyla určena, ačkoli cytogenetické reakce byly pozorovány dva roky po začátku léčby. Bezpečnost použití, účinnost a optimální dávkování přípravku Roferon-A u dětí s chronickou myeloidní leukemií nebyly dosud stanoveny. –
KOŽNÍ T-BUNĚČNÝ LYMFOM (CTCL)
Interferon alfa-2a (Roferon-A) může být účinný u pacientů s progresivním kožním T-buněčným lymfomem, u kterých konvenční terapie selhává nebo je nevhodná. Optimální dávkování nebylo dosud stanoveno. Počáteční dávkování: U nemocných starších 18 let by měl být Roferon-A podáván podkožně celkem po 12 týdnů s denní dávkou zvyšující se až na 18 milionů IU podle následujícího režimu: 1. až 3. den 4. až 6. den 7. až 84. den
3 miliony IU denně 9 milionů IU denně 18 milionů IU denně
Udržovací dávkování: Roferon-A by měl být podáván podkožně třikrát týdně v maximální dávce přijatelné pro pacienta, která však nepřekračuje 18 milionů IU. Délka terapie: Pacienti by měli být léčeni nejméně 8, raději však 12 týdnů, než lékař rozhodne, zda v terapii pokračovat, nebo ji u nereagujících pacientů přerušit. Minimální doba léčby by měla být u reagujících pacientů 12 měsíců, aby se zvýšila pravděpodobnost úplné remise a zlepšila se dlouhodobá prognóza. Nemocní byli léčeni bez přerušení po dobu až 40 měsíců. Optimální doba trvání léčby kožního T-buněčného lymfomu přípravkem Roferon-A nebyla dosud stanovena. Upozornění: Přibližně u 40 % pacientů s kožním T-buněčným lymfomem nebyla pozorována objektivní reakce nádoru na terapii. Částečná reakce je obvykle zjištěna do 3 měsíců, úplná do 6 měsíců, i když nejlepšího výsledku může být někdy dosaženo až po 12 měsících. –
CHRONICKÁ HEPATITIDA B 4
Roferon-A je určen k léčbě dospělých pacientů s histologicky potvrzenou chronickou hepatitidou B, kteří jeví známky virové replikace, tj. jsou pozitivní na přítomnost HBV DNA nebo HBeAg. Doporučené dávkování: Optimální terapeutický režim nebyl dosud stanoven. Dávka se obvykle pohybuje v rozsahu 2,5 až 5,0 milionů IU/m2 povrchu těla a je aplikována podkožně třikrát týdně po dobu 4 až 6 měsíců. Dávkování může být upraveno v závislosti na snášenlivosti léčby. Není-li po 3 až 4 měsících léčby pozorováno žádné zlepšení, je třeba uvažovat o přerušení terapie. Děti: Dětem s chronickou hepatitidou B byly bezpečně podávány dávky do 10 milionů IU/m2, nicméně účinnost léčby dosud nebyla prokázána. –
CHRONICKÁ HEPATITIDA C
ROFERON-A V KOMBINACI S RIBAVIRINEM PACIENTI PO RELAPSU V kombinaci s ribavirinem je Roferon-A podáván u dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří v minulosti podstoupili monoterapii interferonem alfa, avšak po vysazení léčby u nich došlo k relapsu onemocnění. Dávkování: Roferon-A: 4,5 MIU podkožně třikrát týdně po dobu 6 měsíců. Dávkování Ribavirinu: Dávka Ribavirinu: 1000 až 1200 mg/den ve dvou rozdělených dávkách (jedna ráno při snídani a druhá večer při jídle). Další informace o dávkování a způsobu podávání ribavirinu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku ribavirin. DOSUD NELÉČENÍ PACIENTI Účinnost interferonu 2-alfa v léčbě hepatitidy C je zesílena v kombinaci s ribavirinem. Roferon-A by měl být podáván samostatně pouze v případech nesnášenlivosti nebo kontraindikace ribavirinu. Dávkování: Roferon-A: 3 až 4,5 MIU podkožně třikrát týdně po dobu 6 měsíců. U nemocných, kteří mají po 6 měsících negativní HCV RNA, jsou infikováni genotypem 1 a mají vysoký počet kopií viru na buňku (virová nálož), by v léčbě mělo být pokračováno po dobu dalších 6 měsíců. Dávkování Ribavirinu: viz výše. Pokud má být terapie prodloužena na 12 měsíců, je třeba brát v úvahu další negativní prognostické faktory (věk vyšší než 40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza). U nemocných, kde virologická odpověď po 6 měsících léčby nenastala (HCV RNA je pod dolní hranicí detekčních mezí), k přetrvávající odpovědi nedochází (HCV RNA je 6 měsíců po ukončení léčby pod dolní hranicí detekčních mezí). 5
MONOTERAPIE ROFERONEM-A Roferon-A by měl být podáván samostatně pouze v případech nesnášenlivosti nebo kontraindikace ribavirinu. Počáteční dávkování: V rámci zavádění terapie by měl být Roferon-A podáván v dávce 3 až 6 milionů IU podkožně třikrát týdně po dobu 6 měsíců, pokud je terapie pacientem snášena. U nemocných, kteří po 3 až 4 měsících od zahájení na léčbu neodpovídají, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Roferon-A/. Udržovací dávkování: Pacienti, u kterých se normalizovala hladina sérové ALT a/nebo u nichž je HCV RNA již nedetekovatelná, vyžadují pro posílení úplné remise udržovací terapii přípravkem Roferon-A v dávce 3 milionů IU třikrát týdně po dobu dalších 6 měsíců nebo déle. Optimální doba léčby nebyla dosud stanovena, je však vhodné terapii provádět nejméně po dobu 12 měsíců. Poznámka: U většiny pacientů, kterým byl podáván Roferon-A samostatně, došlo k relapsu v průběhu čtyř měsíců od ukončení léčby. –
FOLIKULÁRNÍ NEHODGKINSKÉ LYMFOMY
U pacientů s pokročilými folikulárními nehodgkinskými lymfomy (vysoká nálož nádoru) prodlužuje Roferon-A dobu přežití bez klinických příznaků onemocnění, užívá-li se jako adjuvantní terapie k chemoterapii typu CHOP. Účinnost adjuvantní terapie interferonem alfa-2a na celkové dlouhodobé přežití těchto pacientů nebyla dosud stanovena. Doporučené dávkování: Roferon-A by měl být podáván souběžně s konvenční chemoterapií (např. kombinace cyklofosfamidu, prednizonu, vinkristinu a doxorubicinu) podkožně v dávce 6 milionů IU/m2 plochy těla od 22. do 26. dne v rámci každého 28 denního cyklu. –
POKROČILÝ KARCINOM LEDVINY
KOMBINACE S VINBLASTINEM Terapie přípravkem Roferon-A v kombinaci s vinblastinem navozuje celkovou odpověď přibližně v 17-26 %, zpomaluje progresi choroby a prodlužuje celkovou dobu přežití pacientů s pokročilým karcinomem ledviny. Doporučené dávkování: Roferon-A by měl být podáván v průběhu prvního týdne léčby podkožně nebo nitrosvalově v dávce 3 miliony IU třikrát týdně, poté v dávce 9 milionů IU třikrát týdně v průběhu druhého týdne a od 3. týdne v dávce 18 milionů IU třikrát týdně. Současně intravenózně podávaný vinblastin by měl být dávkován dle instrukcí výrobce v dávce 0,1 mg/kg jedenkrát za tři týdny.
6
Jestliže dávka přípravku Roferon-A 18 milionů IU třikrát týdně není pacientem tolerována, může být snížena na 9 milionů IU třikrát týdně. Léčba by měla trvat po dobu nejméně 3 měsíců, maximálně 12 měsíců nebo do okamžiku, kdy dojde k progresi choroby. Pacienti, u kterých bylo dosaženo kompletní odpovědi, mohou ukončit léčbu 3 měsíce po jejím dosažení. KOMBINACE S BEVACIZUMABEM (AVASTIN) Doporučené dávkování: Dávka 9 MIU podávaná podkožně třikrát týdně do progrese onemocnění nebo až po dobu 12 měsíců. Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Roferon-A po 12 měsících nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Roferon-A může být zahájena s nižší dávkou (3 nebo 6 MIU), doporučené dávky 9 MIU by nicméně mělo být dosaženo v průběhu prvních 2 týdnů léčby. Pokud není dávka 9 MIU přípravku Roferon-A třikrát týdně tolerována, může být snížena na minimální dávku 3 MIU třikrát týdně. Injekce přípravku Roferon-A jsou podávány po skončení infuze přípravku Avastin. Více informací týkajících se kombinovaného podávání s Avastinem naleznete v Souhrnu údajů o přípravku Avastin. –
CHIRURGICKY ODSTRANĚNÝ MALIGNÍ MELANOM
Adjuvantní terapie nízkými dávkami přípravku Roferon-A prodlužuje období bez příznaků nemoci u pacientů, kteří byli před započetím terapie po odstranění melanomu (tloušťka nádoru >1,5 mm) bez prokázaných vzdálených metastáz a bez metastáz v lymfatických uzlinách. Doporučené dávkování: Roferon-A by měl být podáván podkožně nebo nitrosvalově v dávce 3 miliony IU třikrát týdně po dobu 18 měsíců, při započetí léčby nejpozději 6 týdnů po chirurgickém zákroku. V případě nesnášenlivosti přípravku může být dávka snížena na 1,5 milionu IU třikrát týdně. 4.3 Kontraindikace Roferon-A se nesmí podávat pacientům: 1)
u nichž se projevila hypersenzitivita na rekombinantní interferon alfa-2a nebo na kteroukoli složku přípravku,
2)
u nichž se vyskytlo vážné srdeční onemocnění nebo jakákoli srdeční choroba. Žádné přímé kardiotoxické účinky přípravku nebyly prokázány, ale je možné, že by projevy akutní omezené toxicity (např. horečka, pocity mrazení), často spojené s aplikací přípravku Roferon-A, mohly již existující srdeční onemocnění aktivovat,
3)
s vážnou ledvinovou, jaterní nebo myeloidní dysfunkcí,
4)
se záchvaty a/nebo s porušenou funkcí centrálního nervového systému (viz bod 4.4),
5)
s chronickou hepatitidou doprovázenou pokročilým dekompenzujícím jaterním onemocněním nebo cirhózou jater,
6)
s chronickou hepatitidou, kteří prodělali nebo prodělávají léčbu imunosupresivy.
7)
Benzylalkohol, který je jednou z pomocných látek v injekčním roztoku přípravku Roferon-A, může mít u dětí do 3 let věku v řídkých případech potenciálně fatální toxické účinky a může vyvolávat anafylaktické reakce. Z tohoto důvodu nesmí být injekční roztok přípravku Roferon-A užíván k 7
léčbě kojenců a dětí do 3 let věku. Roztok přípravku Roferon-A obsahuje 10 mg/ml benzylalkoholu. Terapie kombinovaná s ribavirinem: Při společném podávání interferonu alfa-2a s ribavirinem pacientům s chronickou hepatitidou C, je třeba získat informace týkající se podávání tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření při použití přípravku Roferon-A by měl být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s léčbou indikovaných onemocnění. Zvládnutí terapie a jejích komplikací je možné jen tehdy, jsou-li k dispozici odpovídající léčebná a diagnostická zařízení. Nemocní by měli být informováni nejen o přínosech terapie, ale též o možných nepříznivých reakcích. Přecitlivělost: Pokud se v průběhu léčby přípravkem Roferon-A nebo při terapii kombinované s ribavirinem vyskytnou hypersenzitivní reakce, musí být léčba ukončena a současně je třeba ihned zahájit odpovídající léčebné postupy. Přechodně se vyskytující vyrážka přerušení léčby nevyžaduje. U pacientů po transplantacích (např. ledvin nebo kostní dřeně) může být efekt imunosupresivní terapie zeslaben, neboť interferony působí imunostimulačně. Stejně jako u ostatních alfa interferonů byly u pacientů používajících Roferon-A hlášeny rejekce transplantátu. Horečka/Infekce: I když se horečka může vyskytovat jako součást pseudochřipkových příznaků (flulike syndrom), které jsou častým průvodním jevem léčby interferony, je nutno vyloučit jiné příčiny perzistující horečky, hlavně závažné infekce (bakteriální, virové, plísňové), a to především u pacientů s neutropenií. Během léčby interferony alfa, včetně přípravku Roferon-A, byly hlášeny závažné infekce (bakteriální, virové, mykotické). Je třeba ihned zahájit vhodnou antiinfekční terapii a uvážit přerušení léčby. Psychiatrické projevy: U nemocných, kteří podstupují terapii interferony včetně Roferonu-A, se mohou projevit vážné nežádoucí psychiatrické reakce. Může dojít k depresi, sebevražedným sklonům, pokusům o sebevraždu až k sebevraždě, a to i u pacientů bez předchozích psychiatrických onemocnění. Lékaři by měli u všech pacientů léčených Roferonem-A sledovat příznaky deprese. Pacienty je třeba před zahájením terapie o možném výskytu deprese informovat a pacient by měl ihned oznámit lékaři jakýkoli příznak deprese. V těchto případech je nutné poskytnout psychiatrickou pomoc a/nebo uvážit přerušení léčby. Oftalmologické projevy: Stejně jako u jiných interferonů byly po léčbě přípravkem Roferon-A popsány případy retinopatií včetně retinálního krvácení, výskytu vatovitých ložisek, papiloedému, trombózy retinální arterie nebo žíly a optických neuropatií, které mohou vést ke ztrátě zraku. U každého pacienta, který má pocit zhoršení nebo ztráty zraku, musí být provedeno oční vyšetření. K postižení zraku může dojít ve spojitosti s jinými chorobami, proto se u nemocných s diabetem mellitem nebo hypertenzí doporučuje provést vyšetření zraku před zahájením monoterapie přípravkem Roferon-A nebo terapie kombinované s ribavirinem. U pacientů s nově vzniklými nebo zhoršenými oftalmologickými chorobami by monoterapie přípravkem Roferon-A nebo terapie kombinovaná s ribavirinem měla být přerušena. Endokrinologické projevy: U pacientů léčených přípravkem Roferon-A byl v řídkých případech zaznamenán výskyt hyperglykémie. Proto by u všech pacientů s příznaky hyperglykémie měla být pravidelně prováděna kontrola hladiny krevního cukru. U pacientů s diagnózou diabetes mellitus může být zapotřebí upravit jejich léčebný režim. V případech mírné až středně těžké dysfunkce ledvin a jater a při myeloidní dysfunkci je nutné tyto funkce pečlivě sledovat. 8
Jaterní funkce: V řídkých případech může být interferon alfa příčinou nového vzplanutí autoimunitní choroby u pacientů s hepatitidou. Proto se při léčbě pacientů s hepatitidou, kteří mají v anamnéze autoimunitní onemocnění, doporučuje postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud u těchto pacientů dojde ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba zvážit možnost stanovení autoimunitních protilátek. V nezbytných případech by léčba měla být přerušena. Suprese kostní dřeně: Nejvyšší pozornost je třeba věnovat nemocným s těžkou myelosupresí, neboť Roferon-A má supresivní účinek na kostní dřeň, který se projevuje snížením počtu bílých krvinek, zejména granulocytů, snížením počtu krevních destiček a vzácněji snížením koncentrace hemoglobinu. Může tak dojít k vyššímu riziku infekce nebo krvácivosti. Je proto důležité tyto parametry pečlivě sledovat a provádět kompletní rozbor krve před terapií a v pravidelných intervalech též během terapie přípravkem Roferon-A. Autoimunitní projevy: Při léčbě interferony alfa byl pozorován vývoj různých autoprotilátek, přičemž klinické příznaky autoimunitní nemoci se vyskytly mnohem častěji u jedinců s dispozicí k autoimunitním chorobám. U těchto jedinců nebo u pacientů s autoimunitními chorobami v anamnéze je doporučeno sledovat příznaky autoimunitních chorob a provádět měření hladin autoprotilátek a TSH. Terapie přípravkem Roferon-A.u dětí se nedoporučuje, neboť u nich nebyla stanovena míra bezpečnosti a účinnosti přípravku Roferon-A. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří podstupují hemodialýzu, trpí hemofilií nebo jsou současně infikování virem HIV, nebyla účinnost léčby stanovena. Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 0,5 ml, tzn. Je v podstatě bez sodíku. Terapie kombinovaná s ribavirinem: Při společném podávání interferonu alfa-2a s ribavirinem pacientům s chronickou hepatitidou C, je třeba získat informace týkající se podávání tohoto přípravku. U pacientů současně infikovaných virem HIV, kteří jsou léčeni intenzivní antiretrovirovou léčbou (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), může být zvýšené riziko rozvoje laktátové acidózy. Je třeba proto věnovat zvýšenou pozornost v případech, kdy je přidána varianta: kombinovaná léčba Roferon-A a ribavirin k terapii HAART (viz SPC pro ribavirin). U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou jater, kteří jsou léčeni terapií HAART, může být zvýšené riziko jaterní dekompenzace a smrti. Přidání léčby interferony alfa samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem může toto riziko v uvedené skupině pacientů zvýšit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakcí Vzhledem k tomu, že interferony alfa působí na buněčný metabolismus, existuje možnost ovlivnění aktivity dalších přípravků. V malé studii byl prokázán účinek přípravku Roferon-A na selektivní mikrozomální enzymové systémy. Klinický význam těchto nálezů je nejasný. Alfa interferony mohou ovlivnit oxidativní metabolické procesy. Tento fakt je třeba vzít v úvahu při předepisování souběžné terapie jinými přípravky, jež jsou metabolizovány stejnou cestou. Žádné specifické informace dosud nejsou k dispozici. Bylo popsáno snížení clearance teofylinu účinkem přípravku Roferon-A. Protože Roferon®-A může ovlivnit funkce centrálního nervového systému, nelze tudíž vyloučit jeho interakce se souběžně podávanými léky ovlivňujícími centrální nervový systém. Neurotoxické, hematotoxické nebo kardiotoxické účinky léků užívaných před podáním interferonů nebo současně s nimi mohou být zesíleny. 9
Terapie kombinovaná s ribavirinem: Při společném podávání interferonu alfa-2a s ribavirinem pacientům s chronickou hepatitidou C, je třeba získat informace týkající se podávání tohoto přípravku. Výsledky z kontrolovaných klinických studií u pacientů s karcinomem ledvin neprokázaly žádný významný účinek bevacizumabu (Avastin) na farmakokinetiku interferonu alfa-2a (Roferon-A). 4.6 Těhotenství a kojení Při podávání přípravku Roferon-A by měla být u obou pohlaví praktikována účinná antikoncepce. O použití přípravku Roferon-A u těhotných žen nejsou žádné dostupné údaje. Při podávání přípravku opicím makak rhesus v časné až střední fázi březosti v dávkách výrazně převyšujících doporučenou klinickou dávku byl pozorován abortivní efekt (viz bod 5.3). Ačkoli testy na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek přípravku Roferon-A, nelze vyloučit poškození plodu při jeho podávání v těhotenství. V těhotenství by měl být být přípravek Roferon-A podáván pouze v případě, že přínos léčby pro matku převáží možné riziko pro plod. Není známo, je-li látka vylučována do mateřského mléka. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo terapii, je třeba posoudit přínos léčiva pro matku. Užití s ribavirinem u pacientek s chronickou hepatitidou C U všech zvířecích druhů vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo emryocidní účinky. Léčba ribavirinem je u těhotných žen kontraindikovaná. Zvláště důležité je, aby pacientky, užívající Roferon-A v kombinaci s ribavirinem nebo partnerky pacientů užívajících Roferon-A v kombinaci s ribavirinem, neotěhotněly. Pacientky ve fertilním věku a jejich partneři musí každý během léčby a 4 měsíce po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce. Pacienti a jejich partnerky musí každý během léčby a 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce. Více viz SPC ribavirinu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoli žádné studie účinku na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhu strojů nebyly provedeny, Roferon-A může v závislosti na dávce, léčebném režimu a individuální citlivosti pacienta ovlivňovat rychlost reakce, a tím zhoršovat určité schopnosti, např. řídit automobil, ovládat stroje, apod. 4.8 Nežádoucí účinky Terapie kombinovaná s ribavirinem: Při společném podávání interferonu alfa-2a s ribavirinem pacientům s chronickou hepatitidou C je třeba získat informace týkající se podávání tohoto přípravku. Následující údaje o nepříznivých reakcích vycházejí z informací získaných při léčbě pacientů s nádorovým onemocněním nejrůznějšího druhu často nereagujících na předchozí terapii a v pokročilém stadiu vývoje nemoci, dále pacientů s chronickou hepatitidou B a chronickou hepatitidou C. Přibližně u dvou třetin pacientů a nádorovým onemocněním došlo k výskytu anorexie, u jedné poloviny z nich se projevila nauzea. Přibližně u jedné pětiny pacientů s nádorovým onemocněním byly pozorovány kardiovaskulární a plicní choroby, spočívající v nálezu přechodné hypotenze, hypertenze, edému, cyanózy, arytmií, bušení srdce a bolesti na hrudi. Většině těchto nemocných byly podávány dávky signifikantně vyšší, než jsou doporučovány v současnosti, což patrně vysvětluje častější a závažnější nežádoucí reakce v této skupině než ve skupině pacientů s hepatitidou B, kde byly nežádoucí reakce obvykle přechodné a nemocní se vraceli do stavu před terapií po 1 až 2 týdnech od konce léčby. U nemocných s hepatitidou B byla kardiovaskulární onemocnění pozorována velmi vzácně. V případě hepatitidy B bylo zlepšení klinického stavu pacienta obvykle signalizováno změnami hladin transamináz. 10
Většina pacientů popisovala příznaky podobné chřipce jako jsou únava, horečka, pocit mrazení, snížená chuť k jídlu, bolesti ve svalech, bolest hlavy, bolest kloubů a pocení. Tyto akutní nežádoucí účinky lze obvykle snížit nebo zcela potlačit souběžným podáním paracetamolu; v průběhu terapie nebo úpravou dávky se obtíže mohou zmírňovat, i když pokračující léčba může vést k letargii, oslabení a únavě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti: Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému2 Poruchy imunitního systému
Velmi časté (1/10)
- Leukopenie
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
- Trombocytopenie - Anémie
Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy
- Anorexie - Nauzea - Bezvýznamná hypokalcémie
- Dehydratace - Elektrolytová dysbalance
Psychiatrické poruchy
Poruchy nervového systému
- Bolest hlavy
Poruchy chuti
Poruchy oka
Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy
- Deprese - Anxieta - Změny mentálního stavu - Stavy zmatenosti - Poruchy chování - Nervozita - Poruchy paměti - Poruchy spánku - Neuropatie - Závratě - Hypestézie - Parestézie - Tremor - Somnolence - Poruchy zraku Konjunktivitida
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000) - Pneumonie - Herpes simplex1 - Agranulocytóza - Hemolytická anémie. - Autoimunitní poruchy - Akutní reakce přecitlivělosti3 - Hypotyreóza - Hypertyreóza - Porucha funkce štítné žlázy - Diabetes mellitus - Hyperglykémie
- Kóma - Cerebrovaskulární příhody - Konvulze - Přechodná erektilní dysfunkce - Ischemická retinopatie
- Kardiorespirační zástava
11
- Idiopatická trombocytopenická purpura - Sarkoidóza
- Hypertriglyceridemie - Hyperlipidemie
- Sebevražda - Sebevražedný pokus - Sebevražedné myšlenky
- Vertigo - Arytmie4 - Palpitace
Velmi vzácné (<1/10 000)
- Encefalopatie
- Trombóza retinální artérie - Optická neuropatie - Retinální hemoragie - Trombóza retinální žíly - Retinální exudace - Retinopatie - Papiloedém
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
- Rejekce transplantátu†
Třída orgánových systémů
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
- Cyanóza
Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy
- Hypertenze - Hypotenze
- Průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně
- Alopecie5 - Zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest
- Myalgie - Arhralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- Chřipkovité příznaky - Pokles chuti k jídlu - Pyrexie - Rigor - Únava
1
Velmi vzácné (<1/10 000)
- Infarkt myokardu - Městnavé srdeční selhání - Plicní edém - Vaskulitida - Dyspnoe - Kašel
- Zvracení - Bolest břicha - Nauzea - Sucho v ústech
- Pankreatitida - Intestinální hypermotilita - Zácpa - Dyspepsie - Flatulence
Poruchy jater a žlučových cest
Vyšetření
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
- Psoriáza6 - Pruritus
- Proteinúrie - Zvýšený počet buněk v moči
- Jaterní selhání - Hepatitida - Porucha jaterních funkcí - Vyrážka - Suchá kůže - Epistaxe - Suchost sliznic - Rýma - Systémový lupus erytematodes - Artritida - Akutní renální selhání7 - Porucha renálních funkcí
- Bolest na hrudi - Otoky
- Pokles tělesné hmotnosti
- Reaktivace peptického vředu Gastrointestinální krvácení (neohrožující na životě)
- Nekróza v místě aplikace - Reakce v místě aplikace
- Zvýšení ALT - Zvýšení transamináz - Zvýšení krevní alkalické fosfatázy
- Zvýšení kreatininu v krvi - Zvýšení urey v krvi - Zvýšení bilirubinu v krvi - Zvýšení kyseliny močové v krvi - Zvýšení LDH v krvi
(včetně exacerbace herpes labialis)
2
U myelosuprimovaných pacientů se trombocytopénie a pokles hemoglobinu objevuje častěji. Úprava závažných hematologických odchylek k hladinám před léčbou se dostavuje obvykle v rozmezí sedmi až deseti dní po ukončení terapie přípravkem Roferon-A. 3
(např. urtikaria, angioedém, bronchospazmus a anafylaxe)
4
včetně atrioventrikulární blokády
12
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
5
(reverzibilní po přerušení; ztráta vlasů může pokračovat ještě několik týdnů po ukončení léčby)
6
exacerbace, nebo vyvolání psoriázy
7
(zvláště u pacientů s rakovinou a renálním onemocněním)
†Identifikovány po uvedení přípravku na trh
Vzácně mohou být alfa-interferony včetně Roferonu-A, ať užity samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem, spojeny s pancytopenií, a velmi vzácně byla zaznamenána aplastická anémie. U některých jedinců se mohou proti interferonům tvořit neutralizační protilátky. Za určitých klinických podmínek (nádorové onemocnění, systémový lupus erythematodes, herpes zoster) se mohou též spontánně tvořit protilátky proti lidskému leukocytárnímu interferonu u pacientů, kteří nikdy exogenní interferony neobdrželi. Klinická významnost vzniku těchto protilátek dosud nebyla plně objasněna. V klinických studiích, kde byl používán lyofilizovaný Roferon-A uchovávaný při teplotě do 25º C, byly neutralizující protilátky proti Roferonu-A zjištěny přibližně u jednoho z pěti pacientů. U pacientů s hepatitidou C, kteří odpověděli na léčbu a došlo u nich k rozvoji neutralizujících protilátek, byl zaznamenán trend dřívější ztráty odpovědi v průběhu léčby, ve srovnání s pacienty, u nichž k rozvoji těchto protilátek nedošlo. Žádný další klinický následek přítomnosti protilátek nebyl zaznamenán. Klinický význam rozvoje protilátek nebyl zcela objasněn. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se rozvoje neutralizujících protilátek u pacientů v klinických studiích, kde byl používán lyofilizovaný Roferon-A pro přípravu injekčního roztoku, uchovávaný při teplotě 4º C. V myším modelu, kde relativní imunogenicita lyofilizovaného Roferonu-A uchovávaného při teplotě 25º C vzrůstá v čase, není takovýto nárůst immunogenicity zaznamenán, pokud byl lyofilizovaný Roferon-A uchováván při doporučené teplotě 4º C. 4.9 Předávkování Nejsou údaje o předávkování přípravkem, nicméně opakované velké dávky interferonu mohou být spojeny s těžkou letargií, únavou, zhroucením a kómatem. Pacienti by měli být hospitalizováni na pozorování a patřičně ošetřeni. Nežádoucí reakce na Roferon-A obvykle vymizí při odpovídající lékařské péči po několika dnech přerušení terapie. Kóma bylo pozorováno u 0,4 % pacientů s nádorovým onemocněním zařazených v klinických studiích. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická a imunomodulační látka, Interferony ATC kód L03AB04 Roferon-A prokázal řadu aktivit takzvaného přirozeného lidského interferonu alfa. Roferon-A vykazuje protivirové účinky vyvoláním rezistence buněk k virovým infekcím a modulací imunitního systému k neutralizaci virů nebo k eliminaci virem infikovaných buněk. Detailní mechanizmus protinádorového působení přípravku Roferon-A není dosud znám. V lidských nádorových buňkách, na něž Roferon-A působil, jsou však popisovány nejrůznější změny: u buněk HT 29 dochází k významnému poklesu syntézy DNA, RNA i proteinů. Ukázalo se, že Roferon-A má in vitro antiproliferační aktivitu vůči různým druhům lidských nádorů a inhibuje růst některých lidských nádorových xenotransplantátů u 13
deficientních holých myší. Citlivost vůči přípravku Roferon-A byla testována na některých liniích lidských nádorových buněk, které rostou in vivo u imunotolerantních myší. Antiproliferační aktivita přípravku Roferon-A byla studována in vivo zejména na karcinomu prsu, adenokarcinomu slepého střeva, karcinomu tlustého střeva a prostaty. Stupeň jeho protinádorové aktivity je různorodý. Na rozdíl od jiných lidských proteinů jsou mnohé účinky interferonu alfa-2a částečně nebo zcela potlačeny, je-li testován na zvířatech. Přesto byla u opic Makak rhesus podáním interferonu alfa-2a vyvolána významná odolnost na virus vakcinie. Klinické studie Trichocelulární leukemie Terapeutická účinnost přípravku Roferon-A při léčbě trichocelulární leukemie byla hodnocena v rámci rozsáhlé studie, která zahrnovala 218 pacientů. U 174 z nich bylo možno zhodnotit účinnost po 16 až 24 týdnech terapie. Odpověď byla pozorována u 88 % pacientů (celková odpověď v 33 %, částečná v 55 % případů). Kaposiho sarkom spojený s onemocněním AIDS Účinnost přípravku Roferon-A při léčbě Kaposiho sarkomu byla zjišťována u 364 nemocných, kterým byla podávána dávka 3 až 54 MIU denně. Objektivní odpověď závisela na dávce a pohybovala se od 14 % do 50 %, přičemž se nejlepší terapeutický efekt projevil při denní dávce 36 MIU (13,3 % celková odpověď, 12,2 % částečná odpověď). Vysoký počáteční počet CD4 lymfocytů byl příznivým prognostickým faktorem; 46 % pacientů s počtem CD4 > 400/mm3 na Roferon-A reagovalo. Odpověď na Roferon-A byla nejsilnějším faktorem pro hodnocení prognózy přežití. Chronická myeloidní leukemie (CML) Účinnost přípravku Roferon-A byla stanovena u 226 pacientů v chronické fázi CML a srovnávána se 109 pacienty, kteří obdrželi chemoterapii (hydroxyureu nebo busulfan). V obou skupinách se vyskytovaly skutečnosti příznivé pro diagnózu (méně než 10 % blastů v krvi) a léčba interferonem byla zahájena v průběhu šesti měsíců od stanovení diagnózy. Léčba pacientů s CML v chronické fázi vedla k získání hematologické odpovědi u stejného procentuálního počtu pacientů (85 až 90 %) jako při použití standardní chemoterapie. Mimo to se u pacientů léčených přípravkem Roferon-A projevila v 8 % případů kompletní cytogenetická odpověď a ve 38 % částečná cytogenetické odpověď. Oproti tomu během chemoterapie byla navozena částečná cytogenetická odpověď u 9 % pacientů. Časový vývoj chronické fáze leukemie v akcelerovanou nebo blastickou fázi byl u skupiny nemocných léčených přípravkem Roferon-A delší (69 měsíců) než u skupiny s konvenční chemoterapií (46 měsíců) (p<0,001), stejně jako hodnoty vyjadřující medián celkového přežití (72,8 měsíce oproti 54,5 měsíce, p=0,002). Kožní T-buněčný lymfom (CTCL) Účinnost přípravku Roferon-A byla stanovena u 169 pacientů s CTCL, z nichž většina (78 %) byla rezistentní vůči standardní terapii, nebo u nich docházelo k relapsům. V hodnotitelné skupině 85 nemocných nastala odpověď na léčbu u 58 % z nich (ve 20 % celková odpověď, v 38 % částečná odpověď). Na terapii reagovali pacienti ve všech stádiích choroby. Hodnota mediánu doby trvání celkové odpovědi od počátku léčby byla 22 měsíců, přičemž 94 % nemocných s celkovou odpovědí setrvalo v remisi po dobu 9 měsíců. Chronická hepatitida B Účinnost přípravku Roferon-A v léčbě chronické hepatitidy B byla zjišťována ve studii zahrnující více než 900 pacientů. V pilotní kontrolované studii bylo 238 pacientů náhodně rozděleno do čtyř skupin: nemocní, kterým bylo podáváno 2,5 MIU/m2, 5,0 MIU/m2 nebo 10 MIU/m2 přípravku Roferon-A a skupina nemocných bez léčby. Doba léčby byla 12 až 24 týdnů v závislosti na odpovědi, např. na clearance sérového HBeAg a HBV DNA. Pacienti byli sledováni po 12 měsíců od přerušení léčby. Statisticky signifikantní rozdíl byl nalezen v době trvání odpovědi [clearance antigenu hepatitidy B e (HBeAg) a DNA viru hepatitidy B (HBV DNA)] u léčených a neléčených pacientů (37 % oproti 13 %). Rozdíly v 14
odpovědu u skupin, jimž byla podávána různá dávka přípravku, nebyly statisticky významné (33 %, 34 % a 43 % při podávání 2,5, 5,0 a 10,0 MIU/m2). Sérologické a virologické odpovědi byly po 12 měsících sledování již neléčených pacientů spojeny s významným zlepšením histologického nálezu na játrech. Chronická hepatitida C Účinnost přípravku Roferon-A v léčbě chronické hepatitidy C byla stanovena u 1701 pacientů. V kontrolní skupině bylo 130 těchto pacientů, kteří nebyli léčeni nebo jim bylo podáváno placebo. V doporučeném dávkování navozuje Roferon-A celkovou biochemickou odpověď až u 85 % nemocných, přičemž odpovídavost se u 11 až 44 % pacientů udržuje nejméně po dobu 6 měsíců po léčbě, v závislosti na charakteru onemocnění před zahájením léčby, délce jejího trvání a dávkách IFN. Na základě hodnocení jaterních biopsií odebraných před a po léčbě bylo ověřeno, že biochemická odpověď na Roferon-A je spojena se signifikantním zlepšením jaterních chorob. U nemocných, kde odpovídavost přetrvávala 3 až 6 měsíců po terapii, bylo popsáno její udržení až po 4 roky. Srovnání terapeutické účinnosti interferonu alfa-2a podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem bylo prováděno v dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u pacientů v minulosti neléčených a u relapsujících pacientů s virologicky, biochemicky a histologicky prokázanou chronickou hepatitidou C. Po dobu šesti měsíců od ukončení léčby přetrvávala biochemická a virologická odpověď i zlepšení histologického nálezu. U relapsujících pacientů bylo pozorováno statisticky významné 10 násobné zvýšení (ze 4 % na 43 %; p<0.01) přetrvávání virologické a biochemické odpovědi. Příznivý profil kombinované terapie se též projevuje na míře odpovídavosti ve vztahu k HCV genotypu nebo k počátečním hodnotám počtu kopií viru na buňku (virová nálož). Ačkoli doba trvání odpovědi u nemocných s HCV genotypem-1 byla kratší než u celkové populace (přibližně 30 % proti 0 % při monoterapii), pozitivní přínos ribavirinu podávaného v kombinaci s interferonem alfa-2a je zejména u této skupiny nemocných zřejmý. V důsledku podávání kombinované terapie došlo rovněž k zlepšení histologických nálezů. Příznivé výsledky byly též zaznamenány v malé studii u dosud neléčených nemocných s hepatitidou C, kterým byl podáván interferon alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) v kombinaci s ribavirinem. Další informace o farmakodynamických vlastnostech jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku ribavirin. Folikulární nehodgkinské lymfomy Účinnost přípravku Roferon-A podávaného souběžně s cytotoxickou terapií (chemoterapie typu CHOP: cyklofosfamid, vinkristin, prednison a doxorubicin) byla stanovena u 122 pacientů s klinicky agresivními nehodgkinskými lymfomy nízkého až středního stupně malignity ve srovnání s kontrolní skupinou 127 nemocných se stejným režimem chemoterapie. V obou přístupech byla získána objektivně srovnatelná reaktivita, avšak při podávání přípravku Roferon-A se dostavil výrazný efekt v prodloužení období do selhání léčby (p<0,001) a prodloužení doby trvání celkové odpovídavosti (p<0,003). Karcinom ledviny 1) Kombinace s vinblastinem Byla hodnocena účinnost přípravku Roferon-A při současném podávání s vinblastinem ve srovnání s vinblastinem podávaným samostatně. U nemocných s pokročilým karcinomem ledviny nebo metastazujícím karcinomem ledviny měla kombinace přípravku Roferon-A a vinblastinu lepší účinek než samotný vinblastin. Medián přežití byl 67,8 týdne ve skupině 79 pacientů léčených přípravkem RoferonA v kombinaci s vinblastinem a 37,8 týdne u 81 pacientů léčených pouze vinblastinem (p=,0049). Celková míra odpovědí byla 16,5 % u pacientů léčených přípravkem Roferon-A v kombinaci s vinblastinem a 2,5 % u pacientů léčených pouze vinblastinem (p=,0025). 2) Kombinace s bevacizumabem (Avastin) Klíčová studie fáze III srovnávala užití bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a (N=327) s placebem plus interfereonem alfa-2a (N=322) v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny po nefrektomii. 15
Tabulka 1: výsledky účinnosti ze studie BO17705 Parametr (střední hodnota) Střední doba přežití Doba přežití do progrese
Pbo + IFN N = 322 21,3 měsíce
Bv + IFN N = 327 23,3 měsíce
5,5 měsíce
10,2 měsíce
12,5 %
32,4 %
Celková četnost odpovědi
Poměr rizikα
p-hodnota
0,91 (0,76 – 1,10) 0,75 (0.64 – 0,88) 19,9
p = 0,3360 β p < 0,0004 β p < 0,0001
α – určeno s 95% CI. Pro celkovou četnost odpovědi (ORR) je uveden rozdíl v četnostech mezi rameny studie. β - p- hodnota byla získána s pomocí Log-Rank testu - srovnávacími skupinami jsou pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie [ITT N=289/306] - p- hodnota byla získána s pomocí 2 testu Chirurgicky odstraněný maligní melanom Účinnost přípravku Roferon-A u nemocných s primárním kožním melanomem o tloušťce větší než 1,5 mm a bez klinicky detekovatelných uzlinových metastáz byla hodnocena v rozsáhlé randomizované studii, která zahrnovala 253 nemocných. Pacientům byl podáván Roferon-A v dávce 3 MIU třikrát týdně po dobu 18 měsíců a výsledky byly porovnány s kontrolní skupinou 264 neléčených pacientů. U pacientů léčených přípravkem Roferon-A došlo při sledování v průběhu 4 let ve srovnání s kontrolní skupinou k signifikantnímu prodloužení období bez relapsu (p=0,035), avšak neprojevil se žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (p=0,059). Celkový léčebný efekt byl 25% snížení rizika relapsu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Koncentrace interferonu alfa-2a v séru odrážely značnou vzájemnou rozdílnost jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s rozvinutým nádorovým onemocněním. Farmakokinetika přípravku Roferon-A u zvířat (opice, psa a myši) je podobná jako u člověka. Farmakokinetika přípravku Roferon-A je u člověka v dávkách o rozsahu 3 až 198 milionů IU lineární. U zdravých jedinců je po intravenózní infúzi 36 milionů IU poločas eliminace interferonu alfa-2a 3,7 až 8,5 hodiny (medián 5,1 hodiny), distribuční objem v ustáleném stavu je 0,223 až 0,748 l/kg (medián 0,4 l/kg) a celková tělesná clearance je 2,14 až 3,62 ml/min/kg (medián 2,79 ml/min/kg). Po nitrosvalové aplikaci 36 milionů IU je nejvyšší sérové koncentrace rozsahu 1500 až 2580 pg/ml (medián 2020 pg/ml) dosaženo po 3,8 hodiny; u podkožní aplikace 36 milionů IU je to 1250 až 2320 pg/ml (medián 1730 pg/ml) po 7,3 hodiny. Z dávky podané nitrosvalově nebo podkožně se absorbuje více než 80 % podané dávky. Farmakokinetika interferonu alfa-2a po jedné nitrosvalové dávce podané pacientům s rozvinutým nádorovým onemocněním a chronickou hepatitidou B byla podobná jako u zdravých dobrovolníků. Koncentrace interferonu alfa-2a v séru se zvyšuje úměrně k velikosti dávky až do aplikace 198 milionů IU. Nevyskytly se žádné změny v distribuci nebo vylučování interferonu alfa-2a během jeho podávání dvakrát denně (0,5 až 36 milionů IU), jednou denně (1 až 54 milionů IU) nebo třikrát týdně (1 až 136 milionů IU) po dobu 28 dní. Hlavní cestou vylučování Roferonu-A jsou ledviny; vylučování žlučí a metabolizmus v játrech jsou považovány za minoritní. Nitrosvalová aplikace přípravku Roferon-A jedenkrát nebo vícekrát denně po dobu až 28 dnů vedla u některých pacientů s rozvinutým nádorovým onemocněním ke dvakrát až čtyřikrát vyšším koncentracím v plazmě, než po podání jednotlivých dávek. Vícenásobná aplikace, prováděná v rámci 16
několika dávkovacích režimů, však neměla za následek změny v distribučních ani vylučovacích parametrech. Další podrobnosti o farmakokinetických vlastnostech jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku ribavirin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Vzhledem k druhové specificitě lidského interferonu je počet provedených toxikologických studií s přípravkem Roferon-A limitován. Akutní parenterální toxicita přípravku Roferon-A byla studována u myší, potkanů, králíků a fretek intravenózně v dávkách do 30 milionů IU/kg a intramuskulárně do 500 milionů IU/kg. U žádného ze studovaných zvířecích druhů nebyla pozorována jakákoliv mortalita jako výsledek podání přípravku Roferon-A, bez ohledu na způsob jeho podání. Při dávkách značně převyšujících doporučené klinické dávky nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky kromě vyvolání potratu u březích opic Makak rhesus, pokud jim byl přípravek podáván v období od časného do středního stupně těhotenství a přechodných nepravidelností menstruačního cyklu zahrnujících prodloužení menstruační periody u opic, které nebyly březí. Význam těchto nálezů pro lidskou populaci dosud nebyl stanove. Mutagenní účinky přípravku Roferon-A nebyly experimentálně prokázány. Další informace o předklinických údajích, jež se vztahují k bezpečnosti přípravku, jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku ribavirin. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Amonium-acetátChlorid sodný Benzylalkohol (10 mg/1 ml) Polysorbát 80 Kyselina octová 20% Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s uzávěrem (butylová pryž), krytem hrotu (butylová pryž), táhlo pístu (plast), jehla (nerezová ocel). 17
Velikosti balení: balení po 1 nebo 5 předplněných injekčních stříkačkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/087/02-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 19.10.2005/18.12.2008 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 29.8.2011
18
