SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

sp.zn.sukls61424/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací 
 o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. !

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

apleek 60 mikrogramů/24 hodin + 13 mikrogramů/24 hodin transdermální náplast 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

11 cm2 transdermální náplasti obsahuje 2,10 mg gestodenum a 550 mikrogramů ethinylestradiolum. Za 24 hodin se z jedné transdermální náplasti uvolní 60 mikrogramů gestodenu a 13 mikrogramů ethinylestradiolu (odpovídá perorální dávce 20 mikrogramů). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast. Tenká, matrixová transdermální náplast sestávající z pěti vrstev. Náplast je kulatá, průhledná, o velikosti 11 cm2. Na lepivé straně je náplast kryta dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.

Terapeutické indikace

Antikoncepce pro ženy Přípravek apleek je určen ženám ve fertilním věku. Bezpečnost a účinnost byla stanovena u žen ve věku 18 až 45 let. Při rozhodování, zda předepsat přípravek apleek, je třeba zvážit současné individuální rizikové faktory ženy, především rizikové faktory pro žilní tromboembolismus (VTE), a riziko VTE 
 u přípravku apleek v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4). 4.2.

Dávkování a způsob podání

Dávkování Přípravek apleek se používá v 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu: Po dobu tří po sobě následujících týdnů (21 dní) je aplikována jedna nová náplast jednou týdně 
 a použitá náplast je odstraněna. Ve čtvrtém týdnu se náplast neaplikuje. Během této doby by se mělo objevit krvácení ze spádu. Jeden týden po odstranění poslední náplasti začíná nový čtyřtýdenní cyklus použitím nové náplasti (ve stejný den v týdnu jako předtím, „Den výměny náplasti“) bez ohledu na to, zda obvyklé krvácení ze spádu pokračuje nebo skončilo. V případě, že !1

se obvyklé krvácení ze spádu neobjevilo, naleznete informace v bodě 4.4. Přesné schéma kdy aplikovat/odstranit náplast naleznete v části „Jak se přípravek apleek používá“ v „Den výměny náplasti“. Kdy zahájit používání přípravku apleek •

Bez předchozího užívání hormonální antikoncepce (v uplynulém měsíci)

Náplast musí být aplikována první den přirozeného cyklu ženy (tj. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. až 5. dne, ale během prvních 7 dnů prvního cyklu s první náplastí se doporučuje použít bariérovou metodu antikoncepce. •

Přechod z kombinované hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce (COC), vaginální kroužek nebo jiná transdermální náplast)

Náplast by měla být aplikována nejlépe hned následující den po poslední hormon obsahující tabletě COC, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo tablet předchozího COC. Při přechodu z vaginálního kroužku nebo jiné transdermální náplasti by si žena měla aplikovat náplast nejlépe v den vyjmutí posledního kroužku nebo sejmutí poslední náplasti z balení pro jeden cyklus, ale nejpozději v den další aplikace původní hormonální antikoncepce. •

Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestin (minipilulka, injekce, implantát) nebo z intrauterinního systému uvolňujícího progestin (IUS)

Žena může být z minipilulky převedena jakýkoli den (z implantátu nebo IUS v den jejich odstranění; z injekcí v den, kdy měla být aplikována další injekce). Ve všech těchto případech by žena měla být poučena o dodatečném používání metod bariérové antikoncepce během 7 dní používání první náplasti. •

Požívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření. •

Požívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Ženu je třeba poučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba ji poučit, aby během 7 dnů používání první náplasti použila navíc metodu bariérové kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před současným zahájením používání přípravku apleek vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační krvácení. Kojící ženy viz bod 4.6. Jak se přípravek apleek používá Přípravek apleek se používá ve 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu (1 náplast týdně, po dobu 3 týdnů následovaná 7 denním intervalem bez aplikace náplasti). Současně může být aplikována pouze jedna náplast. Každý následující cyklus začíná neprodleně po intervalu bez náplasti z předchozího cyklu bez ohledu na to, zda krvácení ze spádu pokračuje nebo skončilo. •

Den výměny náplasti

Každou novou náplast je nutné aplikovat ve stejný den v týdnu. Označení tohoto dne je „Den výměny náplasti“. Například je-li první náplast aplikována v neděli, všechny další náplasti je nutné aplikovat v neděli. Současně může být aplikována pouze jedna náplast. !2

1. náplast Den 1: aplikace 1. náplasti (pro ženy začínající užívat přípravek apleek jako novou hormonální antikoncepci,
 viz část „Kdy zahájit používání přípravku apleek“) 2. náplast Den 8: odstranění 1. náplasti a okamžitá aplikace 2. náplasti 3. náplast Den 15: odstranění 2. náplasti a okamžitá aplikace 3. náplasti Bez náplasti

Den 22: odstranění 3. náplasti (bez náplasti dny 2228)

K odstranění náplasti dochází ve stejný den v týdnu („Den výměny náplasti“). Výměna náplasti může nastat v jakoukoli dobu v „Den výměny náplasti“. Další cykly začínají ve stejný „Den výměny náplasti“, po 7 denním intervalu bez náplasti (dny 2228). •

Dny bez náplasti

Bez aplikace náplasti jsou dny 22 (po odstranění 3. náplasti) až den 28 („týden 4“). Za žádných okolností nesmí být interval bez náplasti mezi cykly delší než 7 dní. Pokud je interval bez náplasti delší než 7 dní, ŽENA NEMUSÍ BÝT CHRÁNĚNA PŘED OTĚHOTNĚNÍM. Nový cyklus musí začít aplikací nové náplasti, jakmile žena zjistí, že promeškala začátek nového cyklu a následujících sedm dní musí použít jinou metodu kontracepce, jako jsou kondomy, spermicidní přípravky nebo pesar. Stejně jako u COC riziko ovulace stoupá s každým dnem mimo doporučené období bez medikace. Jestliže dojde k pohlavnímu styku během prodlouženého období bez náplasti, je nutné počítat 
 s možností otěhotnění. Viz také část „Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti“. Způsob podání Cesta podání: Transdermální podání Kam aplikovat náplast Náplast musí být aplikována na jakékoli z následujících míst aplikace (viz obrázek níže): břicho, hýždě, horní zevní část paže.

) Je třeba se vyhnout oblastem, ve kterých by se mohla náplast třít (např. opasek oblečení). Náplast musí být aplikována na čistou, suchou, neporušenou, zdravou a nejlépe neochlupenou kůži.

!3

Přípravek apleek nesmí být umístěn na kůži, která je mastná, zarudlá, podrážděná, poraněná nebo jinak poškozená. Náplasti nesmí být aplikovány na prsa. Aby se zabránilo omezení lepivosti přípravku apleek, nesmí se použít make-up, krémy, tělová mléka, zásypy ani jiné topické přípravky na místa na kůži, na kterých je přípravek apleek umístěn nebo bude umístěn. Místa aplikace je třeba měnit. Toho lze dosáhnout aplikací v různých oblastech toho samého aplikačního místa. Například žena může změnit aplikaci v levé části břicha za aplikaci v pravé části nebo v levé části hýždí nebo horní zevní části paže za aplikaci v pravé části. Žena také může měnit aplikační místa každý týden (např. jeden týden horní zevní část paže, další týden břicho). Žena musí denně vizuálně kontrolovat přilnavost náplasti, aby byla trvale zajištěna správná přilnavost. Upozornění •

Současně může být aplikována pouze jedna náplast.

•

Jestliže je náplast aplikována správně, může se žena koupat a sprchovat jako obvykle.

•

Průhledná náplast je odolná slunečnímu a UV záření, to znamená, že může být vystavena slunečnímu záření a není nutné ji zakrývat oblečením.

!4

V případě podráždění kůže Jestliže se v místě nalepení náplasti objeví nepříjemné podráždění, náplast se odstraní a nová náplast se nalepí na jiné místo. Tato náplast bude vyměněna v následující plánovaný „Den výměny náplasti“. Jak připravit náplast k aplikaci Přípravek apleek je uložen v krabičce, která obsahuje: příbalovou informaci a buď 3 nebo 9 nebo 18 uzavřených sáčků, každý s obsahem jedné transdermální náplasti přípravku apleek.

) Náplast je kulatá a průhledná: Na lepivé straně je náplast kryta dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru. Tato vrstva chrání lepivou stranu, která obsahuje léčivou látku náplasti. Také zajišťuje, že lepkavost povrchu bude zachována až do použití. Na opačné straně je náplast kryta mléčně bílou ochrannou fólií čtvercového tvaru, která chrání náplast proti uvíznutí v sáčku. Kulatá průhledná náplast 
 plus dvoudílná lesklá průhledná ochranná vrstva čtvercového tvaru Mléčně bílá 
 ochranná fólie 
 čtvercového tvaru

!

Žena by měla sáček roztrhnout prsty podél jeho horního okraje. Zářezy usnadní roztržení sáčku. Žena by v žádném případě neměla použít nůžky ani řezat, poškozovat či jinak upravovat náplast, protože to může snížit antikoncepční účinek.

!5

)

Kulatá antikoncepční náplast je uzavřena mezi dvoudílnou lesklou průhlednou ochrannou vrstvou čtvercového tvaru a mléčně bílou ochrannou fólií čtvercového tvaru. Je důležité vyjmout náplast ze sáčku společně s průhlednou ochrannou vrstvou i s mléčně bílou ochrannou fólií. Sáček by neměl být zlikvidován. Je třeba ho mít k likvidaci použité náplasti.

)

Náplast je třeba aplikovat okamžitě po otevření sáčku, a to následovně: Nejprve žena sejme jednu část mléčně bílé ochranné fólie čtvercového tvaru z vrchní strany náplasti.

) Po odstranění by tato část mléčně bílé ochranné fólie čtvercového tvaru, která chrání náplast proti uvíznutí v sáčku, měla být zlikvidována. !6

Následně žena odstraní polovinu z dvojdílné lesklé průhledné ochranné vrstvy čtvercového tvaru, která chrání spodní (lepivou) stranu kulaté průhledné náplasti. (Lepivá strana obsahuje léčivou látku.) Měla by se vyhnout doteku na lepivý povrch náplasti, aby byla zachována jeho lepivost.

) Zatímco žena drží náplast za část, která je stále kryta druhou částí ochranné vrstvy, náplast je umístěna na kůži na místo, kde bude aplikována. S polovinou náplasti jemně přilepenou v místě aplikace je odstraněna druhá polovina ochranné vrstvy.

) Je třeba, aby žena dlaní pevně přitiskla náplast na dobu 30 sekund a ujistila se, že jsou okraje náplasti dobře přilepeny.

) Upozornění: sáček by neměl být zlikvidován, protože bude potřeba pro likvidaci použité náplasti. !7

Likvidace náplasti Viz bod 6.6. Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti Případy nesprávné aplikace náplasti se řídí následujícími pravidly: Pro potlačení osy hypotalamus-hypofýza-ovaria, jako základu antikoncepční účinnosti, je nezbytné mít alespoň 7 dní správně aplikovanou náplast. •

Jestliže je náplast částečně nebo úplně odlepená:

po dobu kratší než jeden den (méně než 24 hodin) Žena by ji měla znovu přilepit na stejné místo nebo okamžitě nahradit novou náplastí. Žádná další antikoncepce není nutná. „Den výměny náplasti“ zůstává stejný. po dobu delší než jeden den (24 hodin nebo déle),
 nebo pokud si žena není jistá, jak dlouho je náplast odlepená: ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí ukončit současný antikoncepční cyklus a zahájit nový nalepením nové náplasti. Začíná tak nový „Den 1“ a nový „Den výměny náplasti“. Je nutné použít další metodu antikoncepce, jako je kondom, spermicidní přípravky nebo pesar, po dobu prvního týdne nového cyklu. Náplast nesmí být znovu aplikována, pokud již nelepí, pokud se přilepila sama na sebe nebo na jiný povrch, pokud se na ni přilepil jiný materiál nebo pokud se dříve uvolnila a odpadla. Pokud nemůže být náplast znovu nalepena, musí být okamžitě aplikována nová náplast. K udržení přípravku apleek na místě aplikace se nesmí používat žádná náhradní lepidla nebo obvazy. •

Jestliže si žena zapomene vyměnit náplast

při zahájení kteréhokoli cyklu aplikace náplasti (týden /Den 1) ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena si musí nalepit první náplast nového cyklu co nejdříve poté, jakmile si vzpomene. Nastane tak nový „Den výměny náplasti“ a nový „Den 1“. Žena musí použít další metodu antikoncepce, jako je kondom, spermicidní přípravky nebo pesar, po dobu prvního týdne nového cyklu. v průběhu cyklu aplikace náplasti (týden 2/Den 8 nebo týden 3/Den 15): o jeden nebo dva dny (do 48 hodin),
 žena musí okamžitě aplikovat novou náplast. Další náplast se mění v obvyklý "Den výměny náplasti". Žádná další antikoncepce není nutná. o více než dva dny (více jak 48 hodin),
 ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí přerušit současný antikoncepční cyklus a okamžitě zahájit nový čtyřtýdenní cyklus aplikací nové náplasti. Nastane tak nový „Den výměny náplasti“ a nový „Den 1“. Žena musí použít další antikoncepční metodu po dobu jednoho týdne. na konci cyklu aplikace náplasti (týden 4/Den 22): Jestliže si žena zapomene odstranit náplast v Den 22, musí ji odstranit co nejdříve, jakmile si vzpomene (nejpozději v Den 28). Další cyklus pak musí začít novou náplastí (v den po Dni 28 - tzn. v obvyklý „Den výměny náplasti“, nikdy ne později. Žádná další antikoncepce není nutná. !8

•

Důsledky odlepené, vynechané nebo nenahrazené náplasti, které vyžadují opatření:

!9

Důsledky odlepené, vynechané nebo nenahrazené náplasti, které vyžadují opatření

!10

Odlepená náplast a Časové období

Důsledky na spolehlivost antikoncepce a

Vyžadovaná opatření a

< 24 
 hodin

Antikoncepční účinnost je zajištěna

- Okamžitě aplikujte novou náplast - Žádná další antikoncepce není nutná - „Den výměny náplasti“ zůstává stejný

> 24 
 hodin

Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno

- Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti - Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b - Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“

Náplast není nahrazena včas a

Časové období

Důsledky na spolehlivost antikoncepce a

Vyžadovaná opatření a

1. náplast 
 (týden 1, den 1)
 není aplikována včas


Interval bez aplikace náplasti d 
 > 7 dní

Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno

- Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti - Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b - Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“

1. nebo 2. náplast
 < 48 
 (týden 1/2 nebo 2/3)
 hodin není nahrazena včas

Antikoncepční účinnost je zajištěna

- Okamžitě aplikujte novou náplast - Žádná další antikoncepce není nutná - „Den výměny náplasti“ zůstává stejný

> 48 
 hodin

Zajištění antikoncepční účinnosti je narušeno

- Okamžitě začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nové náplasti - Použijte další metodu antikoncepce po dobu následujících 7 dnů b - Poznamenejte si nový „Den výměny náplasti“

Antikoncepční účinnost je zajištěna c

- Odstraňte náplast - Začněte nový čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti v obvyklý „Den výměny náplasti“

Odlepená náplast

3. náplast
 (týden 3/4)
 není odstraněna včas a

Použijte na každý cyklus. Dalšími metodami antikoncepce je jakákoli další nehormonální metoda antikoncepce s výjimkou metody počítání plodných dní podle kalendáře a metody měření bazální teploty. c Za předpokladu, že 3. náplast byla nahrazena novou nejpozději v pravidelný Den 1 nového cyklu aplikace náplasti. d Čas od odstranění poslední náplasti předchozího cyklu. b

!11

Lékařský předpis na další balení přípravku by měl být vydán včas, tj. před použitím poslední náplasti v balení, aby se předešlo tomu, že by žena byla bez náplasti. Přizpůsobení „Dne výměny náplasti“ Jestliže si žena přeje změnit „Den výměny náplasti“, musí dokončit současný cyklus a odstranit třetí náplast ve správný den. Během týdne bez náplasti si může vybrat jiný „Den výměny náplasti“ 
 v požadovaný den. V žádném případě nesmí být období bez náplasti delší než 7 po sobě jdoucích dní. Zvláštní populace Pohlaví Přípravek apleek je indikován pouze u žen. Starší ženy Přípravek apleek není indikován u žen po menopauze. Body mass index (BMI, index tělesné hmotnosti) Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI ≥ 30 kg/m2 jsou omezené. Porucha funkce ledvin Pro přípravek apleek nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce ledvin. Neočekává se zvýšené riziko u žen s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Pro přípravek apleek nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce jater. Přípravek apleek je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater v současnosti nebo v anamnéze a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních mezí Viz také bod 4.3. Etnické rozdíly Farmakokinetika ethinylestradiolu byla studována v kombinaci s dalším progestinem u kavkazské, čínské a japonské populace žen a neodhalila žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika přípravku apleek nebyla specificky studována u žen různých etnik. Nejsou známé žádné polymorfní enzymy, které by zasahovaly ve velké míře do metabolismu gestodenu. Dostupná data týkající se kavkazských, černošských a hispánských žen neukazují žádný rozdíl ve farmakokinetice přípravku apleek mezi různými rasami/etniky. Údaje týkající se asijských žen jsou velice omezené. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost nebyla dosud stanovena u dospívajících dívek do věku 18 let. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku apleek u dětí a dospívajících dívek před prvním menstruačním cyklem 4.3.

Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu používání přípravku apleek, pak musí být náplast okamžitě odstraněna. • Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE) !12

o Žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]) o Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S o Velký chirurgický zákrok a déletrvající imobilizace (viz bod 4.4) o Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4). • Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) o Arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris) o Cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA) o Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans) o Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky o Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnost jednoho závažného rizikového faktoru, jako je: • diabetes mellitus s cévními příznaky • závažná hypertenze • závažná dyslipoproteinémie •

Závažné onemocnění jater v současnosti nebo v anamnéze a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních mezí.

•

Karcinom jater - současný nebo v anamnéze.

•

Známé nebo suspektní pohlavními hormony ovlivnitelné malignity (např. genitálií nebo prsou).

•

Nediagnostikované vaginální krvácení.

•

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku apleek s ženou prodiskutována. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla používání přípravku apleek ukončit. •

Oběhové poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

!13

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko vzniku žilní tromboembolie (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron, jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Dosud není známo, jaké je riziko přípravku apleek ve srovnání s těmito přípravky s nízkým rizikem. Rozhodnutí, používat jakýkoli jiný přípravek než některý ze známých přípravků s nejnižším rizikem VTE by mělo být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE 
 v souvislosti s užíváním CHC, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko je nejvyšší v prvním roce užívání. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle. U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže). Odhaduje se,1 že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující gestoden, se u 9 až 12 z nich vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel. V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. Dosud není známo, jaké je riziko VTE u přípravku apleek ve srovnání s rizikem u nízkodávkové kombinované hormonální antikoncepce s obsahem levonorgestrelu a kombinované perorální hormonální antikoncepce s obsahem gestodenu. VTE může být fatální v 12 % případů. Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok Počet příhod VTE

Neuživatelka CHC

CHC

CHC obsahující gestoden (912 příhod)

!

1

Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel. 2

Střední bod rozmezí 57 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu neužívání přibližně 2,3 až 3,6.

!14

Extrémně vzácně byla u uživatelek CHC hlášena trombóza v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách. Rizikové faktory VTE Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat 
 u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek apleek je kontraindikován, jestliže má žena vícenásobné rizikové faktory, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka: Rizikové faktory VTE Rizikový faktor

Poznámka

Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²)

Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.

Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma

V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání náplasti (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat používání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství. Pokud přípravek apleek nebyl předem vysazen, měla by být zvážena antitrombotická léčba.

Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny, může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. do 50 let věku).

Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím 
 o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci

Další onemocnění související s VTE

Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida) a srpkovitá anémie

Vyšší věk

Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy. !15

V těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo zvýšené riziko tromboembolismu (pro informaci o „Těhotenství a kojení“ viz bod 4.6). Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči 
 a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat: -

jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

-

bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze ve stoje nebo při chůzi;

-

zvýšenou teplotu postižené nohy; zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat: -

náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

-

náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

-

ostrou bolest na hrudi;

-

těžké točení hlavy nebo závrať;

-

rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu). Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě. Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální. Rizikové faktory ATE Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek apleek je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE Rizikový faktor

Poznámka

Vyšší věk

Zvláště nad 35 let

!16

Kouření

Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.

Hypertenze Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)

Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory

Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by tromboembolismus kdykoli u sourozence být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém rozhodnutím o používání jakékoli CHC věku, např. do 50 let věku). Migréna

Zvýšení frekvence a závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby

Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami

Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie 
 a systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči 
 a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat: -

náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

-

náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

-

náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

-

náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

-

náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

-

ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat: -

bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži, nebo pod hrudní kostí;

-

nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

-

pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

-

pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

-

extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

-

rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. !17

•

Nádory

Z některých epidemiologických studií bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku cervikálních karcinomů 
 u dlouhodobých uživatelek COC (> 5 let) bylo hlášeno, ale dosud nepanuje shoda v názoru, do jaké míry toto zjištění souvisí s vedlejšími vlivy sexuálního chování a dalšími faktory, jako je lidský papilloma virus (HPV). Meta-analýzou 54 epidemiologických studií bylo zjištěno mírné zvýšení rizika (RR=1,24) diagnostikovaných karcinomů prsu u žen, které aktuálně užívají COC. Zvýšené riziko postupně mizí během 10 let po vysazení COC. Protože je karcinom prsu vzácný u žen do 40 let věku, zvýšený počet diagnostikovaného karcinomu prsu u současných nebo bývalých uživatelek COC je malý 
 v porovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkazy kauzality. Sledovaný model zvýšení rizika může být důsledkem časnějšího diagnostikování karcinomu prsu 
 u uživatelek COC, biologických účinků COC nebo jejich kombinace. Karcinomy prsu diagnostikované u současných nebo bývalých uživatelek bývají klinicky v méně pokročilém stádiu než karcinomy diagnostikované u žen, které COC nikdy neužívaly. Ve vzácných případech byly pozorovány u uživatelek COC benigní tumory jater a ještě vzácněji maligní tumory jater. Ve výjimečných případech vedly tyto tumory k ohrožení života intraabdominálním krvácením. Při diferenciální diagnostice silných bolestí v nadbřišku, zvětšení jater nebo příznaků intraabdominálního krvácení, které se vyskytne u žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci, by měl být zvážen jaterní tumor. S užíváním COC obsahující více než 50 µg ethinylestradiolu se riziko endometriálního 
 a ovariálního karcinomu snižuje. Zda se toto vztahuje také na nízkodávkovanou kombinovanou hormonální antikoncepci, je třeba teprve potvrdit. •

Další stavy

Pokud se opakovaně vyskytuje trvalé podráždění kůže (např. přetrvávající zarudnutí nebo svědění 
 v místě aplikace), i když se místo aplikace mění podle návodu, je třeba zvážit přerušení transdermální léčby. U žen s hypertriglyceridémií nebo jejím výskytem v rodinné anamnéze může být při užívání kombinované hormonální antikoncepce zvýšeno riziko výskytu pankreatitidy. Ačkoli u mnoha žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci bylo hlášeno mírné zvýšení krevního tlaku, klinicky významný nárůst krevního tlaku je vzácný. Nicméně pokud se během používání přípravku apleek vyvine signifikantní hypertenze, je třeba přerušit používání přípravku a léčit hypertenzi. Je-li to považováno za vhodné, lze užívání přípravku apleek znovu zahájit, jestliže se antihypertenzní terapií dosáhne hodnot normotenze. Byl hlášen výskyt nebo zhoršení následujících stavů jak během těhotenství, tak i během užívání kombinované hormonální antikoncepce, ale důkazy o jejich spojitosti s kombinovanou hormonální antikoncepcí jsou neprůkazné: žloutenka a/nebo svědění v souvislosti s cholestázou; vznik žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Syndenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu v důsledku otosklerózy. U žen s dědičným angioedémem mohou přípravky obsahující estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému. V případě akutního nebo chronického zhoršení jaterních funkcí je třeba používání přípravku apleek přerušit, dokud se jaterní testy nevrátí do normálních mezí. Recidiva cholestatické žloutenky, která !18

se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních hormonů, vyžaduje přerušení používání přípravku apleek. Přestože kombinovaná hormonální antikoncepce může mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci 
 a glukózovou toleranci, nejsou jasné důkazy o nutnosti změny léčebného režimu u diabetiček užívajících nízkodávkovanou kombinovanou hormonální antikoncepci (obsahující < 0.05 mg ethinylestradiolu). Ženy trpící diabetem by během užívání kombinované hormonální antikoncepce měly být pečlivě sledovány. Během užívání kombinované hormonální antikoncepce bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy. Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy náchylné k výskytu chloasma by se měly během užívání kombinované hormonální antikoncepce vyvarovat expozici slunečního světla nebo ultrafialového záření. Je třeba věnovat zvláštní pozornost interakci kombinované hormonální antikoncepce s lamotriginem (viz bod 4.5) Lékařské vyšetření/konzultace Před zahájením nebo opětovným zahájením léčby přípravkem apleek by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku apleek v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy. Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy. Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) 
 a dalšími sexuálně přenosnými chorobami. Snížení účinnosti Účinnost přípravku apleek může být snížena např. v případě: -

vynechání plánované aplikace náplasti

-

odlepení náplasti

-

opomenutí výměny náplasti (viz „Co dělat v případě odlepení, vynechání nebo nenahrazení náplasti“ v bodě 4.2)

-

současného užívání léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu Při užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení), zejména během prvních měsíců používání. V takových případech by se mělo s aplikací přípravku apleek pokračovat. Posouzení nepravidelného krvácení je smysluplné až po období adaptace, což jsou přibližně tři cykly používání přípravku apleek.

!19

Procento žen používajících přípravek apleek, u kterých se objevilo intermenstruační krvácení po období adaptace, je v rozmezí 712 %. Pouze minimum žen, v rozmezí 1 % na cyklus, má amenoreu. Jestliže nepravidelné krvácení přetrvává nebo se vyskytlo po období pravidelných cyklů, je třeba zvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostická opatření k vyloučení těhotenství nebo malignity. Tato vyšetření mohou zahrnovat i kyretáž. U některých žen se nemusí během intervalu bez náplasti objevit krvácení ze spádu. Jestliže je přípravek apleek používán přesně podle instrukcí popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Nicméně jestliže přípravek apleek nebyl používán přesně podle těchto instrukcí před prvním chybějícím krvácením ze spádu nebo jestliže chybí dvě krvácení ze spádu, musí být před pokračováním používání přípravku apleek vyloučeno těhotenství. 4.5.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek apleek Interakce mohou vzniknout s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést k intermenstruačnímu krvácení a/nebo 
 k selhání antikoncepce. Ženy léčené jakýmkoli z těchto léků by měly dočasně doplňkově k přípravku apleek používat bariérovou metodu antikoncepce nebo si vybrat jinou metodu antikoncepce. Bariérová metoda by měla být používána po celou dobu souběžného podávání léku 
 a ještě 28 dní po jeho vysazení. Pokud léčba zasáhne do obvyklého období bez náplasti (po odstranění třetí náplasti), měla by se další náplast nalepit bez obvyklého období bez náplasti. Látky zvyšující clearance kombinované hormonální antikoncepce (snižující účinnost kombinované hormonální antikoncepce enzymatickou indukcí), např.: Fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, bosentan, a možná také oxkarbamazepin, eslikarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin, modafinil a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum). Látky s variabilním účinkem na clearance kombinované hormonální antikoncepce, např.: Při současném podávání s kombinovanou hormonální antikoncepcí může mnoho HIV/HCV inhibitorů proteázy a nenukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy způsobit zvýšení nebo snížení plasmatických koncentrací estrogenu nebo progestinu. Tyto změny mohou být v některých případech klinicky relevantní. Látky zvyšující lékové koncentrace kombinované hormonální antikoncepce (enzymatické inhibitory) Ukazuje se, že etorikoxib zvyšuje plasmatické koncentrace ethinylestradiolu (50 až 60 %), pokud je podáván současně s třífázovou hormonální antikoncepcí. Předpokládá se, že etorikoxib zvyšuje koncentraci ethinylestradiolu inhibicí sulfotransferázové aktivity, a tím inhibuje metabolismus ethinylestradiolu.

!20

Účinky kombinované hormonální antikoncepce na další léčivé přípravky Kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivňovat metabolismus určitých léků. Zvláštní pozornost je třeba věnovat interakci kombinované hormonální antikoncepce s lamotriginem. Současné užívání se nedoporučuje z důvodu snížené koncentrace a účinnosti lamotriginu (viz bod 4.4). Během titrace lamotriginu se nemá zahajovat užívání kombinované hormonální antikoncepce. U žen již léčených lamotriginem je během zahájení používání kombinované hormonální anikoncepce a po jejím ukončení nutné klinické sledování a úprava dávky. Další formy interakcí Laboratorní testy Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky určitých laboratorních testů včetně biochemických parametrů funkce jater, štítné žlázy, nadledvin a ledvin, plazmatických hladin (transportních) proteinů, např. kortikosteroidu vázajícího globulin a lipidové/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají 
 v rámci normálních mezí testů. Poznámka: Měly by být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly zjištěny možné interakce. 4.6.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Přípravek apleek je během těhotenství kontraindikován. Pokud dojde během používání přípravku apleek k otěhotnění, náplast se musí okamžitě odstranit a užívání ukončit. Rozsáhlé epidemiologické studie neodhalily zvýšené riziko vrozených defektů dětí žen, které před otěhotněním užívaly kombinovanou hormonální antikoncepci, ani teratogenní účinky, pokud byla kombinovaná hormonální antikoncepce užívána během raného stádia těhotenství. Při znovuzahájení používání přípravku apleek je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko VTE během poporodního období (viz bod 4.2 a 4.4). Kojení Kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivnit kojení, zejména může dojít ke snížení množství a změně ve složení mléka. Proto se obecně kojícím matkám nedoporučuje užívání kombinované hormonální antikoncepce do doby, než dítě definitivně neodstaví. Malá množství steroidních kontraceptiv a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka. Fertilita Používání přípravku apleek nemá vliv na budoucí plodnost. Po ukončení používání přípravku apleek se ženám vrátí jejich normální plodnost. 4.7.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce.

!21

4.8.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání přípravku apleek jsou reakce v místě aplikace (vyrážka, svědění, podráždění, erytém a hypersenzitivita). Vyskytují se u 20,9 % uživatelek. Vzácné závažné nežádoucí účinky jsou arteriální a žilní tromboembolie. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených z klinických studií fáze II a III s přípravkem apleek (N=3 573) je sumarizována v tabulce níže. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). Třídy orgánových systémů
 (MedDRA)

Velmi 
 časté

Časté

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Emoční labilita

Deprese/Depresivní nálada, Snížení a ztráta libida

Poruchy nervového systému

Migréna

Cévní poruchy

Žilní a arteriální tromboembolické příhody*

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vzácné

Nauzea Reakce v místě aplikace Krvácení z genitálu**, bolest prsu

1Nežádoucí

účinky z klinických studií byly kódovány s použitím slovníku MedDRA (verze 14.1). K popisu určitých reakcí, jejich synonym a souvisejících vztahů se používá preferovaná terminologie MedDRA. Různé termíny MedDRA představující stejný lékařský jev byly sjednoceny dohromady za vytvoření jednoho výrazu pro nežádoucí účinek, aby se zabránilo oslabení významu nebo zakrytí skutečných účinků. *- Odhadovaná frekvence z epidemiologických studií zahrnující
 skupinu kombinovaných orálních kontraceptiv. Frekvence byla hraniční s frekvencí Velmi vzácné.
 - „Žilní a arteriální tromboembolické příhody“ zahrnují následující lékařské jevy:
 Periferní hluboká žilní okluze, trombóza a embolie/Plicní vaskulární okluze,
 trombóza, embolie a infarkt/infarkt myokardu/mozkový infarkt a cévní mozková příhoda
 nespecifikovaná jako hemoragická ** Zahrnuje krvácení z pohlavního ústrojí, nepravidelné vaginální krvácení

!22

Popis vybraných nežádoucích účinků U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických 
 a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodech 4.3 a 4.4. Oběhové poruchy •

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických 
 a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nádory •

Frekvence výskytu diagnózy karcinomu prsu je mírně zvýšena u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce. Protože je karcinom prsu u žen do 40 let věku vzácný, zvýšený počet je ve srovnání s celkovým rizikem karcinomu prsu malý. Kauzalita s kombinovanou hormonální antikoncepcí není známa.

•

Nádory jater (benigní a maligní)

Ostatní •

Erythema nodosum, Erythema multiforme

•

Ženy s hypertriglyceridémií (zvýšené riziko vzniku pankreatitidy při užívání COC)

•

Hypertenze

•

Výskyt nebo zhoršení stavů, pro které spojení s užíváním COC není průkazné: žloutenka a/ nebo svědění související s cholestázou; tvorba žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Syndenhamova chorea; herpes gestantiones; otoskleróza - související ztráta sluchu

•

U žen s dědičným angioedémem mohou přípravky obsahující estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému

•

Poruchy jaterních funkcí

•

Změny v glukózové toleranci nebo vliv na periferní inzulínovou rezistenci

•

Zhoršení Crohnovy choroby nebo ulcerativní kolitidy

•

Zhoršení epilepsie

•

Chloasma

•

Hypersenzitivita (zahrnující příznaky jako je vyrážka, kopřivka)

Interakce Z interakcí mezi ostatními léky (enzymatické induktory) a kombinovanou hormonální antikoncepcí může vzniknout interrmenstruační krvácení a/nebo selhání antikoncepce (viz bod 4.5) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: !23

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9.

Předávkování

Na základě obecných zkušeností s kombinovanou hormonální antikoncepcí lze říci, že příznaky, které se mohou v takovém případě vyskytnout, jsou: nauzea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Antidotum neexistuje a další léčba by měla být čistě symptomatická. Další nebo nevhodně použité náplasti musí být z kůže odstraněny. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestiny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA10 Mechanismus účinku Antikoncepční účinek kombinovaných hormonálních kontraceptiv spočívá na základě interakce nejrůznějších faktorů, z nichž nejdůležitější jsou inhibice ovulace a změny v cervikální sekreci. Klinická účinnost a bezpečnost Na základě klinické studie s přípravkem apleek provedené v Evropské Unii, Latinské Americe 
 a v Austrálii byly vypočítány následující Pearl Indexy: Pearl Index (1835 let věku, body mass index ≤ 30 kg/m2) Selhání metody: Pearl Index 0,82 (horní 95% limit spolehlivosti 1,55) Selhání metody a uživatelky: Pearl Index 1,19 (horní 95% limit spolehlivosti 2,00) Následující Pearl Indexy byly vypočítány pro evropskou populaci: Pearl Index (1835 let věku, body mass index ≤ 30 kg/m2) Selhání metody: Pearl Index 0,40 (horní 95% limit spolehlivosti 1,18) Selhání metody a uživatelky: Pearl Index 0,76 (horní 95% limit spolehlivosti 1,66) Následující Pearl Indexy byly vypočítány z klinické studie provedené v USA: Pearl Index (1835 let věku, bez omezení v hodnotě body mass indexu) Selhání metody: Pearl Index 2,91 (horní 95% limit spolehlivosti 4,41) Selhání metody a uživatelky: Pearl Index 3,92 (horní 95% limit spolehlivosti 5,53) Míra selhání se může zvýšit, pokud je přípravek apleek používán nesprávně. Endometriální histologie byla vyšetřena u 49 žen v jedné klinické studii po 13 cyklech léčby. Žádné abnormální výsledky nebyly nalezeny. 5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po aplikaci přípravku apleek na kůži jsou ethinylestradiol a gestoden kůží velmi dobře absorbovány. Průměrné uvolňování ethinylestradiolu a gestodenu během 7 denního aplikačního období přípravku !24

apleek dosahuje stejné systémové expozice (AUC) pozorované u denního podávání kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,02 mg ethinylestradiolu a 0,06 mg gestodenu. Sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu byly stanoveny během třetího týdne různých léčebných cyklů (cyklus 1 až cyklus 7). Průměrné maximální koncentrace ethinylestradiolu v séru 
 v rozmezí 3651 ng/l bylo dosaženo asi 1 den po aplikaci náplasti na kůži. Poté se sérové koncentrace snížily na minimální hodnoty v rozmezí 1523 ng/l na konci jednotýdenního aplikačního intervalu. Průměrná koncentrace během týdne 3 byla v rozmezí 2233 ng/l. Průměrné maximální koncentrace celkového gestodenu v séru v rozmezí 4,77,5 µg/l bylo dosaženo asi po 11,5 dni po aplikaci náplasti na kůži. Poté se sérové koncentrace snížily na minimální hodnoty v rozmezí 2,64,0 µg/l na konci jednotýdenního aplikačního intervalu. Průměrná koncentrace během týdne 3 byla v rozmezí 3,65,7 µg/l. Vliv tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI) Sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu během používání přípravku apleek jsou závislé na tělesné hmotnosti nebo BMI ženy. U obézních žen s BMI > 35 kg/m2 jsou průměrné sérové koncentrace ethinylestradiolu a gestodenu o 24 % a 30 % nižší, než koncentrace pozorované u žen 
 s normálním BMI ≤ 30 kg/m2. Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI ≥ 30 kg/m2 jsou omezené. Vliv tepla, vlhkosti, námahy a místa aplikace Farmakokinetika ethinylestradiolu a gestodenu při aplikaci přípravku apleek byla sledována za specifických podmínek tepla, vlhkosti a námahy, např. sauna, vířivka, plavání a různá fyzická námaha ve srovnání s normální aktivitou. Bioekvivalence byla prokázána na parametrech Cmax 
 a AUC ethinylestradiolu a gestodenu za těchto specifických podmínek. Výsledky ukazují, že nejsou klinicky významné rozdíly v expozici ethinylestradiolu a gestodenu pozorované za specifických podmínek, s nimiž se setkáváme ve wellness, jako je sauna, vířivka, plavání nebo různá fyzická námaha ve srovnání s normální aktivitou během běžného života. V PK studii (nekompartmentální analýza), kde byla testována tři různá místa aplikace, byla průměrná systémová expozice gestodenu a ethinylestradiolu o 24 % a 31 % vyšší, když se náplast aplikovala na horní zevní část paže ve srovnání s hýžděmi nebo břichem. Rozsah expozičních údajů se pro všechna tři místa aplikace z velké části překrýval. V populační PK analýze (meta-analýze) bylo zjištěno, že geometrický průměr expozice ethinylestradiolu (AUC (0-168) a Cmax) je po aplikaci na rameni nebo hýždě o 41 % vyšší ve srovnání s aplikací na břiše. Pro celkový gestoden byly odpovídající rozdíly průměrné AUC (0-168) a hodnot Cmax 26 % a 22 %. Nic nenasvědčuje tomu, že rozdíly v průměrné expozici ovlivňují bezpečnost a účinnost přípravku apleek. Komparativní údaje přípravku apleek podávaného transdermálně a kombinované perorální antikoncepce Ve studiích relativní biologické dostupnosti byly sérové koncentrace za rovnovážného stavu 
 a farmakokinetické parametry ethinylestradiolu a gestodenu po aplikaci přípravku apleek srovnávány s přípravky kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,075 mg gestodenu. Průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu a gestodenu za rovnovážného stavu po aplikaci přípravku apleek byly obecně o 3040 % nižší ve srovnání s kombinovanou perorální antikoncepcí. Expozice (AUC a Cav) ethinylestradiolu byla srovnatelná u obou cest podání, zatímco expozice gestodenu (koncentrace nevázaného gestodenu) byla o 18 % nižší při aplikaci přípravku apleek. Tato data ukazují, že průměrná odhadovaná expozice/dávka přípravku apleek je srovnatelná s denním perorálním podáváním 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,060 mg gestodenu. Variabilita mezi subjekty (% CV) hlavních farmakokinetických parametrů Cmax a AUC !25

po aplikaci přípravku apleek byla nižší u ethinylestradiolu, ale vyšší u gestodenu vzhledem k těm, které byly stanoveny po perorálním podání. Distribuce Ethinylestradiol se ve velkém množství, ale nespecificky váže na sérový albumin (přibližně 98 %), ale ne na SHBG. Gestoden se váže ve velkém rozsahu na sérový albumin a na SHBG. Jen okolo 1 % z celkové sérové koncentrace látky je přítomno ve formě volného steroidu, 4080 % je vázáno na SHBG. Ethinylestradiol indukuje silný vzestup sérové koncentrace SHBG, zatímco podávání gestodenu má za následek mírný pokles koncentrace SHBG. Po opakované dermální aplikaci přípravku apleek jsou průměrné sérové koncentrace SHBG za rovnovážného stavu v rozmezí 201237 nmol/l. Po intravenózním podání ethinylestradiolu byl stanoven distribuční objem 39 l/kg. Distribuční objem gestodenu je přibližně 0,7 l/kg. Biotransformace Ethinylestradiol (EE) je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká ale velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Hlavní metabolická dráha ethinylestradiolu je CYP450-dependentní 2hydroxylace a tvorba katechol estrogenu 2hydroxyEE. 2hydroxylace EE je katalyzována rodinou CYP2C, CYP2E a CYP3A. Metabolická clearance je uváděna v rozmezí 27 ml/min/kg. Gestoden je kompletně metabolizován obvyklou cestou pro polární metabolity. Metabolismus gestodenu je charakteristický hydroxylací na několika pozicích steroidního jádra a redukcí 3keto skupiny a delta4 dvojné vazby. Nebyly popsány žádné aktivní metabolity. Kromě CYP3A4 může 
 k metabolismu gestodenu přispívat v malé míře i skupina dalších enzymů cytochromu P450. Ve dvou studiích zkoumajících účinek inhibitorů CYP3A4 (ketokonazol, erythromycin) nebyly sérové koncentrace ethinylestradiolu za rovnovážného stavu ovlivněny ani jedním ze dvou inhibitorů. Současné podávání gestodenu s inhibitory vedlo k 11% a 34% nárůstu AUC(0168) 
 u ketokonazolu, resp. erytromycinu. Tento malý nárůst má za následek expozici, která je v rozmezí perorálních kontraceptiv uvedených na trh, není považován za klinicky relevantní. Ve studii zkoumající účinek přípravku apleek na jednorázové podání midazolamu, modelová látka pro látky metabolizované CYP3A4, nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání midazolamu vedlo k menšímu zvýšení 7 % pro AUC(0tlast) a 14 % pro. Cmax midazolamu. Eliminace Ethinylestradiol není významnou měrou vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Pokles sérové koncentrace je charakterizován nejméně dvěma dispozičními fázemi s terminálním poločasem exkrece okolo 16 hodin stanovený po intravenózním podání, vede k obecně neměřitelným koncentracím po dvou dnech po odstranění náplasti. Gestoden není vylučován v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí 
 v poměru 6:4. Po odstranění náplasti se celková koncentrace gestodenu v séru snižuje mnohem pomaleji ve srovnání s ethinylestradiolem se středním terminálním poločasem exkrece okolo 26 hodin. !26

Linearita/nelinearita Farmakokinetika ethinylestradiolu je lineární, pokud jde o dávky v rozmezí 0,020 mg0,100 mg. Nebyla pozorována klinicky relevantní změna farmakokinetiky ethinylestradiolu v čase. Farmakokinetika gestodenu je závislá na koncentraci SHBG, která sama je ovlivněna estrogeny, androgeny a také gestodenem. Po opakované dermální aplikaci přípravku apleek je pozorováno 3až 4 násobné zvýšení koncentrací SHBG ve srovnání s obvyklými hodnotami. Sérové hladiny gestodenu za rovnovážného stavu se proto liší od hodnot zjištěných po jednorázovém podání. Tyto SHBG-dependentní změny způsobují nelineární změny farmakokinetiky gestodenu v čase. Farmakokinetika volného (nevázaného) gestodenu byla navíc považována za závislou na koncentraci na základě tří studií zkoumajících farmakokinetiku přípravku apleek po dobu více než tří cyklů. Farmakokinetika gestodenu je tedy považována za nelineární, pokud jde o čas 
 a koncentraci. Zvláštní populace Pohlaví Přípravek apleek je indikován pouze u žen. Starší ženy Přípravek apleek není indikován u žen po menopauze. Body mass index (BMI, index tělesné hmotnosti) Údaje o antikoncepční účinnosti u žen s BMI ≥ 30 kg/m2 jsou omezené. Porucha funkce ledvin Pro přípravek apleek nebyly provedeny studie u žen s poruchou funkce ledvin. Vzhledem ke kompletní metabolizaci ethinylestradiolu a gestodenu na neaktivní metabolity před eliminací 
 a vzhledem k dostupnosti druhé exkrece játry se nepředpokládá zvýšené riziko u žen s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater Přípravek apleek nebyl studován u žen s poruchou funkce jater. Přípravek apleek je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater v současnosti nebo v anamnéze a to tak dlouho, dokud se hodnoty jaterních testů nevrátí do normálních mezí. Viz také bod 4.3. Etnické rozdíly Farmakokinetika ethinylestradiolu byla studována v kombinaci s dalším progestinem u kavkazské, čínské a japonské populace žen a neodhalila žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika přípravku apleek nebyla specificky studována u žen různých etnik. Nejsou známé žádné polymorfní enzymy, které by zasahovaly ve velké míře do metabolismu gestodenu. Dostupná data týkající se kavkazských, černošských a hispánských žen neukazují žádný rozdíl ve farmakokinetice přípravku apleek mezi různými rasami/etniky. Kouření Nic nenasvědčuje tomu, že má kouření nějaký vliv na farmakokinetiku ethinylestradiolu 
 a gestodenu. !27

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost nebyla dosud stanovena u dospívajících dívek ve věku do 18 let. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku apleek u dětí a dospívajících dívek před prvním menstruačním cyklem. 5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje o účinných látkách založené na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, lokální snášenlivosti, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka. Nelze však opomenout, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů. Studie biokompatibility 
 s náplastí a materiály, z kterých je vyrobena, neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka s ohledem na lokální a systémovou bezpečnost náplasti. Posouzení rizika pro životní prostředí Léčivé látky gestoden a ethinylestradiol představují riziko pro životní prostředí, zejména pro ryby. Gestoden a ethinylestradiol navíc dlouhodobě přetrvávají v prostředí. Veškeré použité nebo nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékárníkem (viz bod 6.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1.

Seznam pomocných látek

Krycí vrstva: Vnější vrstva polyethylenu nizké hustoty Adhezivní vrstva: Adhezivum obsahuje:
 Ester hydrogenované pryskyřice
 Polybuten
 Polyisobutylen
 Pentaerythritol tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionát)
 Bemotrizinol Separační fólie: Pegoterátová fólie Adhezivní matrix: Adhezivum obsahuje:
 Ester hydrogenované pryskyřice
 Polybuten
 Polyisobutylen
 Pentaerythritol tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionát) Odstranitelná krycí vrstva: Silikonizovaná pegoterátová fólie

!28

6.2.

Silikonizovaná pegoterátová fólie Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3.

Doba použitelnosti

3 roky 6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním sáčku, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Chraňte před mrazem. 6.5.

Druh obalu a obsah balení

Materiál primárního obalu Sáček je složen ze čtyř vrstev: vrstva polyethylenu nizké hustoty (nejvnitřnější vrstva), hliníková fólie, papírová vrstva a pegoterátová fólie. Segregační plocha tvořená silikonizovanou pagoterátovou fólii zabraňuje přilnutí transdermální náplasti v sáčku. Materiál sekundárního obalu Sáčky jsou označeny a zabaleny spolu s příbalovou informací (včetně připomínkové kartičky 
 a připomínkových nálepek) do papírové skládací krabičky. Každá skládací krabička obsahuje buď 3, 9 nebo 18 transdermálních náplastí přípravku apleek 
 v samostatných sáčcích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Náplast musí být použita okamžitě po vyjmutí z ochranného sáčku. Aby se zabránilo omezení lepivosti přípravku apleek, nesmí se aplikovat make-up, krémy, tělová mléka, zásypy ani jiné topické přípravky na místa na kůži, na která se přípravek apleek umístí nebo bude umístěn. Gestoden a ethinylestradiol představují riziko pro životní prostředí, zejména pro ryby. Navíc dlouhodobě přetrvávají v prostředí Po použití náplast stále obsahuje velké množství účinných látek. Použité náplasti se nesmí splachovat do toalety ani dávat do jiných systémů odpadních vod. Použitá náplast musí být pečlivě zlikvidována v souladu s následujícími pokyny. Pro likvidaci náplasti musí být použit původní sáček. Použitá náplast musí být přeložena napůl, adhezivní/lepivou stranou dovnitř. Musí být umístěna do původního sáčku a uzavřena přehnutím otevřeného okraje sáčku. Na sáčku je k dispozici dvoudílná nálepka. První díl nálepky musí být odstraněn a použit k uzavření přehnutého okraje sáčku. Pod prvním dílem je druhý, na kterém najdete pokyny k likvidaci. Náplast musí být zlikvidována bezpečně mimo dosah dětí nebo zvířat. Veškeré použité nebo nepoužité náplasti musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékárníkem.

!29

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/129/14-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.5.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.5.2015

!30