SOUČASNÉ MOžNOSTI BIOLOGICKÉ TERAPIE MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.,
ligandy) a na intracelulární úrovni specifickými inhibitory tyrozin-
Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku,
kinázy (1).
FN U sv. Anny, Brno
Racionálnost inhibice ErbB: • receptory ErbB hrají klíčovou roli v kontrole buněčného růstu a přežití
Biologická cílená terapie je významným krokem, který se v léčbě něk-
• častá je vysoká hladina exprese a mutací
terých nádorů stává již realitou. Jednou z nevýhod tradiční systémové
• exprese ErbB je indikátorem špatné prognózy, zkráceného přežití
terapie je nedostatek selektivity a toxicita. Vývoj inhibitorů signální soustavy je atraktivní pro vazbu na preferenční nádorové cíle a pro menší toxicitu. V léčbě nádorů ORL oblasti se otevírá nová kapitola.
a zvýšeného metastazování • inhibice receptorů ErbB je spojena se snížením proliferace, zvýšením apoptózy a klinickou regresí metastáz • léčba cílená na ErbB v kombinaci s tradiční chemoterapií může zlepšit
Cílem biologické léčby je blokáda receptoru epidermálního růstového
dosavadní léčebné výsledky a přežití u řady nádorů
faktoru (EGFR). EGFR je transmembránový protein s extracelulární doménou, na kterou se váží ligandy. Vlastní transdukce signálu se děje pomocí intracelulární domény, která vykazuje tyrozinkinázovou aktivitu. EGFR signální cesta může být blokována na extracelulární úrovni monoklonálními protilátkami nebo konjugáty toxinů (prostřednictvím kompetitivní inhibice s přirozenými
V současné době jsou v léčbě nádorů ORL oblasti studovány: • EGFR cílené monoklonální protilátky – cetuximab • inhibitory tyrozinkinázy – erlotinib
Č Í S L O / R O Č N Í K
18
– gefinitib
metastatických nádorů ORL, refrakterních na platinu (3). Z přehledu vy-
• inhibitor EGFR a ErbB2
plývá, že cetuximab je schopen překonat rezistenci na platinové
– lapatinib
přípravky. U 10 % pacientů, jejichž choroba progredovala po předchozím podání platiny, se opět dosáhlo odpovědi, a to i přesto, že
CETUXIMAB
současně s cetuximabem byl podán týž režim s cisplatinou jako v pri-
Cetuximab (Erbitux) C 255 je chimérická monoklonální protilátka, blokující aktivaci EGFR vazbou na jeho extracelulární doménu a tím zabraňující transdukci signálu. Přerušení signální cesty EGFR se děje
mární léčbě.
MÍSTNĚ
POKROČILÉ NÁDORY
ORL
OBLASTI
několika cestami: • cetuximab se váže na receptor s větší afinitou než endogenní ligandy
Pro léčbu místně pokročilých, neresekovatelných nádorů ORL je indikována chirurgie a chemoterapie, v současném nebo sekvenčním
EGF a tím kompetitivně inhibuje jejich vazbu • vazba cetuximabu na receptor stimuluje degradaci EGFR a tím redu-
podání. Benefit přidání chemoterapie k lokoregionální terapii byl potvrzen analýzou 87 trialů s více jak 16 000 pacienty (4).
kuje počet receptorů schopných vazby • cetuximab potencuje apoptózu
Cetuximab + radioterapie
• inhibuje progresi buněčného cyklu a nádorovou invazivitu
Racionálností pro vývoj kombinačního postupu cetuximab + ra-
• snižuje regulaci růstových faktorů • váže mutanty EGFR
dioterapie byl radiosenzibilizující účinek cetuximabu. Bonner a spol.
• blokuje dismerizaci receptoru, fosforylaxi tyrozinkinázy a tím signální
v roce 2006 referovali o multicentrické randomizované studii, která hodnotila účinek cetuximabu u pacientů léčených radioterapií pro
transdukci
místně pokročilé onemocnění. Nemocní byli randomizováni pro raPo aplikaci jedné dávky je poločas v séru 66–97 hodin, což umožňuje
dioterapii, nebo pro radioterapii + cetuximab. Nemocní se vstupními
jeho podání v týdenních intervalech (2). Cetuximab zvyšuje protiná-
kriterérii místně pokročilý, nemetastazující, meřitelný spinocelulární
dorový účinek současně podávaných cytostatik a záření.
karcinom orofaryngu, hypofaryngu nebo laryngu byli sledováni po do-
Racionálnost podání cetuximabu byla potvrzena v předklinických stu-
bu 5 let. Zařazeno bylo 424 pacientů z 73 center. Výsledky prokázaly,
diích, kde cetuximab prokázal účinnost v buněčných liniích a xeno-
že kombinací cetuximabu a radioterapie bylo dosaženo statisticky
graftech nádorů ORL, a výrazný synergistický a protinádorový účinek
významného zlepšení v trvání místní kontroly, celkového přežití a inter-
v kombinaci s chemoterapií a zářením (Huang a Harari). Bezpečnost, far-
valu bez známek progrese. Až na akneiformní vyrážku a infuzní reakce
makokinetika a účinnost cetuximabu v kombinaci s radioterapií byly
se výskyt jiných toxických efektů v obou skupinách nelišil (graf 1).
studovány v roce 2001 Robertem. Studie demonstrovala význačnou
Potvrzení účinnosti kombinace cetuximabu a radioterapie je doku-
aktivitu a dobrou toleranci kombinace v léčbě místně pokročilých nádorů
mentováno výsledky přežití ve studiích, kde u místně pokročilých nádorů
ORL oblasti.
byla radioterapie srovnávána s kombinací radioterapie a chemoterapie. Ve všech studiích byl medián celkového přežití v ramenní chemoradio-
100
terapii kratší (20–47 měsíců) než 49 měsíců u kombinace cetuximab Bonner NEJM 2006; 354: 6, 567
místní kontrola %
80
a radioterapie v Bonnerově studii. Zlepšen na 20 měsíců byl také medián přežití u kombinace cetuximab + radioterapie ve srovnání s 7 až 18 měsíci v ostatních studiích.
60
V grafu 2 jsou uvedeny hodnoty přežití z randomizovaných studií,
radioterapie + cetuximab
srovnávající v léčbě místně pokročilých nádorů ORL režim chemoterapie
40
a radioterapie se samotnou radioterapií. Kombinace cetuximabu a radio20
radioterapie
terapie prokázala oproti samotné radioterapii výrazný benefit.
Cetuximab a radioterapie pro zachování laryngu
0 0
10
20
30 40 měsíce
50
60
70
Graf 1. Cetuximab a radioterapie vs radioterapie: celkové přežití
V subanalýze 171 pacientů z Bonnerovy studie bylo zjišováno, zda přidání cetuximabu k radioterapii může mít vliv na zachování laryngu u nemocných s karcinomem laryngu nebo hypofaryngu. Ve skupině
V řadě studií fáze II byl cetuximab podán v kombinaci s cisplatinou
s kombinovanou terapií bylo zaznamenáno 90 % dvouletého přežití ve
nebo karboplatinou, po selhání chemoterapie první linie, založené na
srovnání s 80 % pro samotnou radioterapii. Tyto výsledky doporučují
platině. Vermorken shrnul dosud publikované výsledky u recidivujících/
kombinaci mající jednoznačný benefit pro zachovní laryngu.
Č Í S L O / R O Č N Í K
19
Cetuximab a radioterapie v indukci
podání cisplatiny tím, že v kombinaci s cetuximabem dochází k obnovení
Kies a spol. provedli studii fáze II za účelem zjištění účinnosti indukce
senzibility na cisplatinu. Výsledky monoterapie cetuximabem byly retro-
kombinace paclitaxel, karboplatina a cetuximab, 6krát v týdenním po-
spektivně srovnány s výsledky různé terapie druhé řady po progresi po
dání. V dalším bylo pokračováno v chirurgii a postoperační radioterapii.
chemoterapii se základem cisplatiny. Výsledkem bylo zjištění, že pro cetuximab je celkové přežití 5,9 měsíců, což je významné zlepšení proti
50
ostatním režimům (graf 3).
45 40
pravděpodobnost přežití
měsíce
35 30
1,0
25 20
CETUXIMAB monoterapie
0,8
15 10
různé režimy druhé řady
0,6
5 0
1999
2001
cetuximab + RT
2004
2004
CT/RT
2005
2006
2006
2006
RT
Calais 1999, Staar 2001, Huguenin 2004, Denis 2004, Budach 2005, Semrau 2005, 2006, Bonner 2006
Graf 2. Srovnání celkového přežití ve studiích fáze III
Po indukční chemoterapii bylo 24 % pacientů bez známek nádorového
0,4 0,2 0,0 0
5
pletních a 17 % částečných remisí. Tyto zajímavé výsledky, dokumentu-
Souhrn: Cetuximab a radioterapie u místně pokročilých nádorů
15
20
25
přežití – měsíce
onemocnění, po ukončení celé léčby bylo dokumentováno 87 % komjící vysokou účinnost indukce, vyžadují ověření v dalších studiích.
10
Vermorken J,et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2171
Graf 3. Prodloužení přežití pacientů s místně pokročilými nádory při monoterapii cetuximabem
ORL je součástí kurativní léčby. U nemocných s recidivujícím, resp.
Multicentrická studie fáze III (Extreme) prokázala, že přidání cetu-
metastatickým onemocněním vede k prodloužení přežití. Nabízí možnou
ximabu k režimu první řady obsahující cisplatinu význačně prodlouží
alternativu ke konkomitantní chemoradioterapii u nemocných s místně
život nemocných s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem ORL.
pokročilými nádory ORL. V kombinaci s radioterapií nebo cytostatiky
Nemocní s recidivujícím/metastatickým onemocněním nevhodní pro
(cisplatina) bylo dosaženo výrazných účinků jak u nových, tak cis-
místní terapii byli randomizováni pro týdenní podání cisplatiny nebo kar-
platinou předléčených nemocných. V kombinaci s hyperfrakcionovanou
boplatiny a 5-fluorouracil, s cetuximabem nebo bez cetuximabu, který
radioterapií bylo dosaženo pozitivních účinků především u pokročilých
byl podán až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Studie
nádorů orofaryngu. Kombinací s radioterapií a cytostatiky bylo dosaženo
se 442 nemocnými byla ukončena v roce 2005. Medián přežití byl
zvýšeného procenta zachování laryngu.
výrazně prodloužen ve skupině s cetuximabem: 10,1 vs 7,4 měsíce ve
Je účelné zvažovat léčebný postup cetuximab a radioterapie u vybrané
skupině bez cetuximabu (p = 0,036). Autoři uzavírají, že je to první
skupiny nemocných, kteří nejsou kandidáty pro chirurgické řešení či
studie dokazující, že přidání cetuximabu k chemoterapii v této popu-
chemoradioterapii.
laci pacientů výrazně prodlužuje přežití.
RECIDIVUJÍCÍ, ORL OBLASTI
METASTATICKÉ NÁDORY
Toxicita cetuximabu Cetuximab je v týdenním podání dobře snášen, jak v monoterapii, tak v kombinaci s radioterapií. Nečastějším vedlejším nežádoucím projevem
Léčebné možnosti nemocných s recidivujícím nebo metastatickým
jsou kožní reakce, označované jako akneiformí rash. Vyskytuje se během
onemocněním jsou velmi omezené. Lze použít opětné ozáření, záchran-
prvních tří týdnů převážně v obličeji, horní části trupu a občas i na
nou chirurgii, chemoterapii nebo pouze podpůrnou léčbu, což závisí na
končetinách. Jde o lymfocytární perifolikulitidu anebo supurativní super-
stavu nemocného, rozsahu a lokalizaci nádorového postižení. Nejčastěji
ficiální folikulitidu. Výskyt je vysoký (60–80 %), dosahuje ale většinou
je těmto nemocným nabídnuta chemoterapie (cisplatina nebo karbo-
pouze stupně 1–2. Závažný stupeň 3–4 je uváděn u 5–10 % pacientů.
platina, často v kombinaci s 5-fluorouracilem nebo taxany), která může
Kožní projevy vymizí bez následků po ukončení léčby. Za příčinu kožního
vést k léčebné odpovědi u méně než 30 % nemocných.
postižení se považuje vazba cetuximabu na EGFR v epidermis. Jinými
V řadě studií fáze II byl zkoumán účinek cetuximabu samotného nebo
nežádoucími projevy jsou poruchy nehtů, paronychiální zánět, bolesti
v kombinaci s cisplatinou, v léčbě recidivujících/metastatických nádorů,
v distální části prstů. Obtíže přetrvávají až tři měsíce po ukončení léčby.
po selhání prvního podání platiny. Vokes vysvětluje účinnost opětného
Doporučené ošetření je uvedeno v grafu 4.
Č Í S L O / R O Č N Í K
20
Gefitinib (Iressa) ZD 1839 je syntetický quinazolin ze skupiny selek-
Typická doba výskytu kožních reakcí
tivních inhibitorů receptorů EGFR na úrovni tyrozinkinázové domény. Je
acne-like rash
určen pro perorální podání v jedné denní dávce. Gefitinib prokázal určitou
suchá kůže fisury
aktivitu v několika studiích u recidivujících/metastatických HNSCC. Dosud paronychie
týdny
1
2
3
4
5
6
7
8
9
prezentované výsledky studií fáze II přinášejí určité zajímavé závěry (5).
>10
Lapatinib (Tykerb) GW 572016 je malá molekula, která se od osLéčebná doporučení místně:
krém proti akné
tatních zde uvedených inhibitorů tyrozinkinázy liší svou současnou zvlhčující krémy
místní antiseptika
+/– topická antibiotika systémově: +/– tetracykliny antihistaminy v případě pruritu
Graf 4. Léčba kožních infekcí
blokádou EGFR i HER2 receptorů. Jak již bylo zmíněno výše, existuje předpoklad horší prognózy maligního onemocnění při koexpresi EGFR a HER2, jejichž signální cesta je zodpovědná za vystupňovanou buněčnou proliferaci a další procesy, stimulující nádorovou progresi, invazivitu a metastazování. Racionálnost použití lapatinibu je založena na
Cunnigham J, et al. Proc ASCO 2003: Abst 1012
blokádě obou typů receptorů, která by v terapii měla vykazovat lepší klinické výsledky, než inhibice na jednom místě signální cesty. První
Závěr: Dostupnost cetuximabu je významným pozitivním krokem
výsledky studií fáze II přinesly určité pozitivní výsledky u nemocných
léčby pokročilých nádorů ORL oblasti, zvláště v kombinaci s radio-
s recidivujícím a metastatickým onemocněním (6). Kombinací s ra-
terapií u případů místně pokročilých karcinomů. Curran hodnotí cetu-
dioterapií a cisplatinou bylo dosaženo vysokého procenta remisí, za
ximab v roce 2007: jeho přidání k radioterapii lokoregionálního one-
cenu značné toxicity.
mocnění je atraktivní léčebnou možností, která výrazně zlepšila místní kontrolu a zvýšila celkové přežití bez zvýšení toxicity. Vysoká exprese
Závěr
EGFR a doložená aktivita cetuximabu v preklinice a v prvních klinic-
Monoklonální protilátky zasahující EGFR jsou příkladem pokusu
kých studiích dělá z cetuximabu logického kandidáta pro další výzkum
o cílenou terapii. Nabízí nemocným s pokročilým nádorem ORL ob-
terapie nádorů ORL oblasti.
lasti a s exprimací EGFR možnost více specifického a méně toxického
Další přípravky
léčebného přístupu. Poměrně vysoký počet studií fáze II a III vykazuje nadějné výsledky, ovšem bude třeba ještě mnoha dalších informací
Erlotinib (Tarceva) OSI 744 je malá molekula, působící jako inhibitor
a ověření předložených výsledků. Je však účelné zvažovat integraci
tyrozinkinázy. Je určena pro perorální podání. Soulieres ve studii fáze II
tohoto přístupu v kombinaci s radioterapií u vybrané skupiny nemoc-
podal erlotinib u 115 pacientů s pokročilým onemocněním a zazname-
ných, kteří nejsou kandidáty chirurgie nebo chemoradioterapie.
nal 4 % objektivních remisí.
Otvírá se celá řada problémů:
Č Í S L O / R O Č N Í K
21
• jak zvýšit účinek inhibitorů, blokádou více míst? • identifikace specifických markerů • vysvětlení proč dochází rychle k rezistenci • jaká je nejvhodnější kombinace s radioterapií a dalšími cytostatiky • otázka vyšších dávek pro lepší saturaci receptorů • další cíle biologické terapie – apoptóza, angiogeneze, hypoxie Literatura: 1) Caponigro F, Formato R, Caraglia M et al: Monoclonal antibodies targeting epidermal growth factor and vascular endothelial growth factor with a fo-
cus on head and neck tumors. Curr Opin Oncol 2005; 17: 212–218 • 2) Cohen EEW: Novel Therapeutic Targets in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Sem Oncol 2005; 31: 6, 755–769 • 3) Vermorken J, Bourhis J, Trigo J et al: Cetuximab in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to first line platinum-based therapy. Proc ASCO 2005; Abst 5505 • 4) Bourhis J: New approaches to enhance chemotherapy in SCCHN. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 6): 20–24 • 5) Bonner JA, Goraly J, Harari PM et al: Cetuximab prolongs survival in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of head and neck: a phase III study of high dose radiation therapy with or without cetuximab. Proc ASCO 2004; 22: 145, 5507 • 6) Kane MA, Cohen E, List M et al: Phase II study of 250 mg gefinitib in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc ASCO 2004: Abst 5586.
