SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE
RUSWANA ANWAR
SUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD BANDUNG 2005
1
SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE
Baik LH maupun FSH disekresikan oleh sel yang sama yaitu sel gonadotrop yang terletak di bagian lateral hypofise. Sekresinya diatur oleh stimulasi pulsatil GnRH.
Respon aktivasi sekresi gonadotropin memerlukan
reseptor protein G dan pemasukan ion kalsium ekstraseluler kedalam intrasel bekerjasama dengan kalmodulin, protein kinase dan cyclic AMP sebagai mediator GnRH. Kadar reseptor GnRH diatur oleh berbagai zat, termasuk GnRH sendiri, inhibin, aktivin, dan steroid seks. Adanya pengurangan respon gonadotropin diakibatkan bukan hanya akibat hilangnya reseptor GnRH saja tetapi juga akibat adanya desensitasi dan oleh reseptor yang tidak terikat. Sintesis gonadotropin terjadi dalam retikulum endoplasma Hormon ini
kasar.
kemudian dikumpulkan dalam granul sekretoris sisterna Golgi.
Sekresi terjadi bila ada respon dari GnRH, granul sekretoris akan dibawa kearah membran sel dan dengan perubahan permeabilitas granul sekretoris akan dilepaskan. Ikatan GnRH pada reseptornya di hypofise akan mengaktifkan berbagai messenger. Kejadian yang segera adalah dilepaskannya gonadotropin, sementara respon
selanjutnya
adalah
persiapan
untuk
pelepasan
granul ekretori s
berikutnya. Salah satu bentuknya adalah self-priming action, yang berguna untuk persiapan lonjakan besar saat pertengahan siklus, yang memerlukan pemaparan dengan estrogen, dan diperkuat dengan progesteron. Pemaparan dengan estrogen akan menyebabkan peningkatan reseptor progesteron yang diaktivasi oleh stimulasi fosforilasi GnRH. Ada lima jenis sel sekretoris dalam hypofise yaitu gonadotrop, laktotrop, thyrotrop, somatotrop dan kortikotrop. Sistem autokrin dan parakrin hypofise sendiri berperan dalam pengaturan dengan dihasilkannya releasing factor dari hypothalamus dan adanya mekanisme umpan balik.
Disampaikan pada pertemuan Fertilitas Endokrinologi Reproduksi bagian Obstetri dan Ginekologi RSHS/FKUP Bandung, tanggal 28 Mei 2005
2
Walaupun sistem GnRH merupakan mekanisme utama, peptida hypothalamus lain dapat mempengaruhi sekresi GnRH. Peptida ini dapat berinteraksi dengan GnRH pada hypofise, atau dibawa ke kelenjar hypofise yang secara langsung
berperan pada sel gonadotrop ( misal oksitosin, CRF dan neuropeptida Y) atau secara tidak langsung menstimulasi zat aktif dalam hypofise ( misal glalauin, interleukin) yang akan mengakibatkan
sekresi FSH dan LH ; dan melalui
aktifitas autokrin-parakrin yang melibatkan peptida dalam sel hypofise.
Sistem Autokrin-Parakrin dalam hypofise
Sitokin dan growth factor intrahypofise berperan besar dalam sistem autokrin-parakrin untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel hypofise juga untuk sintesis dan sekresi hormon. Di dalam hypofise juga terdapat interleukin, epidermal growth factor, fibroblast growth factors, the insulin-like growth
3
factors, nerve growth factor, aktivin, inhibin, endothelin, dan banyak zal lain lagi yang akan berinteraksi secara kompleks diantaranya, akan tetapi dari seluruh sistem ini mekanisme aktivin-inhibin memegang peranan terbesar .
Aktivin, Inhibin, and Follistatin Aktivin dan inhibin adalah golongan peptida anggota transforming growth factor-. Inhibin terdiri dari dua subunit A dan B, segera setelah melalui purifikasi menjadi tiga subunit yaitu alpha, beta A, dan beta B. Setiap subunit merupakan hasil mRNA yang berbeda. Inhibin
disekresikan
oleh
sel granulosa.
Inhibin
secara selektif
menghambat sekresi FSH tapi tidak menghambat sekresi LH. Sela ma adanya supresi FSH, sel secara aktif mensintesa LH dengan cara meningkatkan jumlah reseptor GnRH.
Folikel dominan juga dihambat oleh inhibin. Inhibin tidak
mempunyai atau sedikit pengaruh terhadap GH, ACTH,dan prolaktin . Aktivin juga dihasilkan oleh sel granulosa, terdapat pada sel gonadotrop hypofise, mengandung dua subunit yang identik dengan inhibin A dan B. Terdapat varian subunit lain yaitu C,D dan E. Aktivin akan meningkatkan sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, GH. Aktivin merangsang pembentukan reseptor GnRH hypofise. Pengaruh aktivin dihambat oleh inhibin dan folistatin.
Aktivin juga mempunyai aktifitas yang lebih luas termasuk
tulang, syaraf, pada proses penyembuhan luka dan fungsi autokrin-parakrin pada banyak organ. Bentuk-bentuk Inhibin Inhibin-A: Alpha-BetaA Inhibin-B: Alpha-BetaB Bentuk-bentuk aktivin Aktivin-A:
Beta A-BetaA
Aktivin-AB:
BetaA-BetaB
Aktivin-B:
Beta B-BetaB
Aktivin-C:
Beta c-Betac
4
Aktivin-AC:
BetaA-Betac
Aktivin-E: BetaE-BetaE Folistatin adalah peptida yang disekresikan oleh sel hypofise, termasuk gonadotrop. Peptida ini juga disebut sebagai FSH -suppressing protein karena kerja utamanya : penghambatan sintesis dan sekresi FSH dan er spon FSH terhadap GnRH, kemungkinan dengan berikatan dengan aktivin yang dengan cara itu akan mengurangi aktifitas aktivin. Aktivin menstimulasi dihasilkannya folistatin, dan inhibin mempunyai sifat berlawanan.
5
Sebagai kesimpulan, GnRH menstimulasi gonadotropin, seperti juga aktivin, inhibin, dan folistatin. Peningkatan Aktivin dan folistatin mensupresi aktifitas GnRH. Bukti in vivo dan invitro menunjukan bahwa er spon gonadotropin terhadap GnRH memerlukan aktifitas aktivin, dan respon gonadotropin dapat dihambat ole h folistatin. Hubungan ini berkontribusi terhadap down-regulation sekresi gonadotropin oleh stimulasi GnRH yang berkepanjangan. Peningkatan frekuensi pulsatile GnRH pertama-tama akan meningkatkan produksi FSH, dan kemudian dengan stimulasi GnRH yang berkepanjangan akan menyebabkan meningkatnya folistatn.
Opiat endogen Opiat
endogen
memegang
peranan penting,
reseptornya
baru
ditemukan dalam 10 tahun terakhir. Endorphin berarti aksinya mirip morphin yang berasal secara endogen dari otak.
Produksi opiat diatur oleh transkripsi gen dari sintesis prekursor peptida. Dikenal ada tiga prekurosr peptida : Proopiomelanokortin (POMC) – sumber endorphin; Proenkephalin A dan B – sumber beberapa
enkephalin dan
rodynorphin -
dynorphins.
POMC adalah prekursor peptida yang pertama diidentifikasi. Banyak terdapat di lobus anterior dan intermediat hypofise dan area lain di otak, pada sistem syaraf pusat, dan di berbagai organ lain, seperti gonad, plasenta, traktus intestinal, paru-paru. Konsentrasi tertinggi pada hypofise. Proopiomelanokortin dipecah menjadi dua fragmen, fragmen ACTH intermediate and -lipotropin. Lipotropin tidak mempunyai aktifitas opioid, kemudian dipecah menjadi -melanocyte-stimulating hormone (-MSH), enkephalin; dan , dan -endorphins. Enkephalin dan dan endorphin
aktif sebagai morphin, dengan
endorphin 5-10 kali lebih potent. Pada kelenjar hypofise dewasa, hasil utama adalah ACTH dan endorphin yang hanya terdapat dalam kadar yang rendah dan
6
ikut berperan dalam respon stress. endorphin juga ditemukan dalam ovarium dan testis. Pada otak , peptida terbanyak adalah opiat dengan sedikit ACTH. Pada hypothalamus adalah endorphin dan MSH pada daerah nukleus arkuatus dan nukleus ventromedial. Sistem opiat pada hypofise berperan untuk sekresi kedalam sirkulasi, sedangkan sistem opiat pada hypothalamus adalah untuk penyebaran pada akson untuk mengatur berbagai daerah dalam otak dan hyofise . -Endorphin
bisa
dianggap
sebaga i
neurotransmiter,
sebagai
neurohormon, dan juga sebagai neuromodulator. -Endorphin mempengaruhi berbagai fungsi hypothalamus, termasuk pengaturan reproduksi, pengaturan suhu, kardiovaskuler
dan
fungsi
pern afasan,
juga
sebagai
pengatur fungsi
ekstrahypothalamik seperti persepsi nyeri dan mood. Ekspresi gen POMC hyopfise diatur oleh corticotropin-releasing hormone dan dipengaruhi oleh umpan balik glukokorticoid. Pada hypothalamus, regulasi ekspresi gen POMC melalui steroid seks. Tanpa adanya steroid seks sedikit sekali sekresi POMC terjadi . Enkephalin adalah peptida opioid endogen yang paling tersebar luas dalam otak dan kemungkinan terlibat dalam inhibisi neurotransmiter pada sistem saraf pusat otonom.
Prodynorphin, ditemukan dalam otak (terkonsentrasi dalam
hypothalamus ) dan saluran gastrointestinal adalah suatu peptida opioid dengan potensi analgetik dan mengatur pola tingkah laku, seperti juga neoendorphin, neoendorphin, and leumorphin. Secara praktis dikatakan ada tiga klas opiat : enkephalin, endorphin dan dynorphin. Peptida opiat bisa bekerja dengan reseptor yang berbeda, walaupun opiat tertentu berikatan dengan salah satu jenis reseptor. Nalokson, tidak berikatan dengan reseptor tertentu, sehingga antagonisnya tidak seluruhnya spesifik. Lokalisasi reseptor opiat akan menerangkan berbagai aksi farmakologis opiat. Reseptor opiat ditemukan pada akhiran saraf neuron sensoris, sistem limbik, pusat batang otak untuk pengaturan pernafasan, dan tersebar luas pada otak dan sumsum tulang.
Siklus menstruasi dan peptida opioid
7
Tonus opioid mempunyai peranan penting dalam fungsi menstruasi dan siklusnya. Endorphin endogen akan meningkat selama siklus dari nadir sampai mens sampai pada kadar tertinggi selama fase luteal. Siklus normal haid memerlukan aktifitas opioid hypothalamus yang tinggi ( fase luteal) dan rendah (selama mens). Pengurangan frekuensi LH akan menyebabkan pelepasan endorphin. Nalokson akan meningkatkan frekuensi dan amplitudo LH. Opiat endogen menghambat
sekresi
gonadotropin
melalui
penekanan
pelepasan GnRH
hypothalamus. Opiat tidak mempunyai peranan pada hypofise. Steroid yang berasal dari gonad akan memodifikasi aktifitas opiat endogen, dan umpan balik steroid terhadap gonadotropin melalui opiat endogen. Kadar opiat endogen selama siklus mentruasi berhubungan dengan perubahan kadar estrogen dan progesteron. Hal ini diduga karena steroid seks secara langsung merangsang aktifitas reseptor opioid
endogen. Tidak
ada kerja
opioid
pa da
masa
postmenopause, dan responya akan kembali bila diberikan estrogen, progesteron atau keduanya. Baik estrogen maupun progesteron akan meningkatkan opiat endogen, tetapi estrogen akan meningkatkan progesteron, yang menerangkan supresi maksimal GnRH dan frekuensi pulse gonadotropin selama fase luteal. Pada remaja, nalokson tidak dapat mencegah supresi LH , menerangkan bahwa estradiol bisa langsung menghambat sekresi GnRH. Umpan balik negatif progesteron terhadap GnRH sebagai mekanisme utama penghambatan ovulasi pada penggunaan kontrasepsi dimediasi sebagian melalui opiat endogen dan mekanisme neural lain yang belum diketahui. Hambatan opiat endogen akan berkurang pada saat ovulatory surge. Hal ini mungkin atas respon terhadap estrogen, terutama dampak estrogen terhadap jumlah ikatan reseptor yang berkurang yang diinduksi estrogen . Perobaan dengan pemberian nalokson menjelaskan bahwa supresi gonadotropin selama kehamilan dan pulihnya kembali selama masa nifas mencerminkan adanya inhibisi steroid-induced opioid, diikuti oleh pelepasannya dari supresi opioid sentral .
8
Opiat endogen utama yang mempengaruhi pelepasan GnRH adalah endorphin dan dynorphin, dan diduga efek utamanya melalui jalur katekolamin terutama norepinephrin. Cara kerjanya tidak melibatkan reseptor dopamin, reseptor asetilkholin, atau reseptor alpha adrenergik. Dilain pihak, endorphin dapat mempengaruhi pelepasan GnRH secara langsung, tanpa intermediasi neuroamin. -MSH dapat menghilangkan pengaruh -endorphin, sehingga POMC dapat mempengaruhi fungsi hypothalamus-hypofise melalui MSH dan endorphin. Hal ini membawa dampak pengaturan lain neuroendokrin dalam regulasi fungsi reproduksi.
Implikasi klinis
Perubahan tonus inhibisi opioid tidak begitu penting pada masa pubertas karena daya responsif terhadap nalokson belum berkembang sampai setelah pubertas. Perubahan tonus opioid juga terjadi pada keadaan hypogonadotropik seperti pada peningkatan kadar prolaktin, latihan, dan keadaan amenore hypothalamik , juga inhibisi opioid endogen tidak berperan pada penundaan pubertas atau pada kelainan herediter seperti pada
Kallmann's syndrome.
Pengobatan pasien dengan hypothalamic amenorhea (supresi sekresi pulsatil GnRH ) dengan obat
(naltrexone) yang akan memblok reseptor opioid
mengembalikan fungsi normal ( ovulasi dan kehamilan ) . Jadi suatu pengurangan sekresi GnRH berhubungan dengan amenore hypothalamus dimediasi dengan peningkatan tonus inhibisi opioid endogen. Bukti eksperimental menyatakan bahwa corticotropin-releasing hormone (CRH) menghambat sekresi GnRH , baik langsung atau melalui opioid endogen. Wanita
dengan
amenore
hypothalamik
memperlihatkan
hiperkortikolism,
memperlihatkan bahwa suatu stress mengganggu fungsi reproduksi. Perhitungan antara FSH,LH , -endorphin dan pulse kortisol memperlihatkan hubungan antara sistem neuroregulator dan jalur adrenal. Gen CRH mengandung dua
9
segmen yang sama dengan elemen respon estrogen, memungkinkan peran estrogen terhadap CRH, dan peran stress terhadap aksis reproduksi. Cumming menyatakan bahwa latihan menginduksi pelepasan opiat endogen, tetapi dampaknya terhadap mood belum dapat dipastikan. Pemberian morphine, analog enkephalin , dan -endorphin akan menyebabkan pelepasan
prolaktin. Pengaruhnya dimediasi oleh inhibisi sekresi dopamin
dalam neuron tuberinfundibular eminen media. Adanya supresi GnRH pada hiperprolaktinemia di mediasi oleh endogen opiat. Setiap hormon hypofise dimodulasi oleh opiat.Akan tetapi opiat tidak mempunyai aksi langsung terhadap hypofise atau juga tidak meningkatkan pelepasan hormon pada hypofise.
Katekolestrogen
Enzim yang merubah estrogen menjadi katekolestrogen (2-hydroxylase) ditemukan pada kadar yang tinggi di hypothalamus, sehingga hypothalamus dan hypofise mempunyai kadar katekolestrogen dengan kadar yang el bih tinggi dibandingkan estrone dan estradiol. Katekoestrogen mempunyai dua sisi, sisi katekol dan sisi estrogen, sehingga mempunyai potensi baik dengan sistem katekol maupun dengan sistem estrogen. Secara spesifik, kateloestrogen dapat menghambat tyrosine hydroxylase (yang akan menurunkan katekolamin ) dan berkompetisi dengan catechol-o-methyltransferase (yang akan meningkatkan katekolamin ). Karena GnRH, estrogen, dan katekolestrogen berlokasi pada tempat
yang
sama,
mungkin
kate kolestrogen
dapat
berinteraksi dengan
katekolamin dan sekresi GnRH. Tapi hal ini masih spekulatif, karena peranan katekolestrogen belum dapat dipastikan.
10
11
Kesimpulan : Kontrol pulse GnRH Suatu fungsi menstruasi yang normal memerlukan sekresi pulsatil GnRH dengan frekuensi dan amplitudo tertentu. Mekanisme kontrol terhadap fisiologi normal dan patofisiologi siklus menstruasi terjadi karena adanya gangguan pada sekresi pulsatil GnRH. Pulsasi GnRH secara langsung dibawah pengaruh dua sistem katekolaminergik yaitu norepinefrin yang akan menfasilitasi dan dopamin yang akan menghambat. Pada gilirannya sistem katekolamin dipengaruhi aktifitas opioid endogen. Umpan balik steroid dimediasi melalui sistem ini via mesenger katekolsteroid atau secara langsung mempengaruhi berbagai neurotransmiter.
12
GnRH Agonists dan Antagonists
Paruh waktu yang pendek GnRH karena adanya pembelahan ikatan asam amino 5-6, 6-7, and 9-10. Dengan merubah asam amino pada posisi ini, analog GnRH dapat dibuat dengan berbagai kandungan. Substitusi asam amino pada posisi 6 atau penggantian
C-terminal glycine-amide (penghambat degradasi )
akan menghasilkan GnRH agonists. GnRH agonist dapat diberikan baik secara intramuskuler, subkutan maupun intranasal. Aksi awal suatu agonist ( disebut flare effect) karena adnya peningkatan FSH dan LH dalam sirkulasi. Respon ini tertinggi pada fase folikuler awal pada saat GnRH dan estradiol bekerjasama untuk
membentuk
desensitisasi
dan
simpanan
gonadotropin.
down-regulation
Setelah
hypofise
1-3minggu,
menghasilkan
adanya keadaan
hypogonadotropik, hypogonad. Respon awal sehubungan dengan desensitisasi, sedangkan respon lanjutan karena tidak adanya reseptor atau tidak terbentuknya reseptor dari sistem efektornya. Mekanisme postreseptor akan menyebabkan sekresi gonadotropin yang tidak aktif secara biologis, yang masih dapat dideteksi dengan immunoassay.
13
Supresi sekresi goandotropin dengan GnRH agonist dapat digunakan untuk pengobatan endometriosis, myoma uteri, pubertas prekok, atau pencegahan perdarahan menstruasi pada keadaan klinis tertentu ( misal pada pasien dengan thrombositopenia). Berbagai tumor mengandung reseptor GnRH seperti payudara, pankreas, dan ovarium yang potential untuk dapat diterapi . GnRH antagonist disintesa dengan substitusi asam amino berganda. Antagonis GnRH akan berikatan dengan reseptor GnRH dan akan berkompetisi inhibisi dengan GnRH alami. Sehingga antagonis GnRH akan menyebabkan penurunan segera kadar gonadotropin dan segera mendapat efek terapi dalam 2472 jam. Produk awal mempunyai kekurangan dalam potensinya atau adanya efek samping ikutan karena adanya pelepasan histamin. Produk baru saat ini tersedia untuk pengobatan endometriosis, kanker prostat, pubertas prekok dan infertilitas pada wanita. GnRH analog akan mengalami kerusakan bila diberikan secara oral. Dosis tinggi yang diberikan secara subkutan dapat mencapai efek yang diharapkan seperti pada pemberian intramuskuler atau intravena. Cara pemberian lain dengan nasal spray, implan lepas lambat, dan injeksi depot bulanan.
Tanisit Jaras utama untuk pengaruh hypo thalamus mungkin pula lewat cairan cerebrospinal (CSF). Tanisit adalah sel ependymal yang badan selnya bersilia melapisi vetrikel tiga diatas eminensia media. Sel- selnya berakhir di pembuluh darah portal, dan bisa membawa bahan CSF pada sis tem portal seperti dari kelenjar pineal, atau vasopresin atau oksitosin. Tanisit secara morfologi berubah atas respon dari steroid dan juga menunjukan perubahan selama siklus ovarium.
14
Otak dan ovulasi Pelepasan GnRh dihasilkan atas hubungan yang kompleks terkoordinasi dan atas hubungan antara neurohormon, gonadotropin, hormon steroid dengan mekanisme umpan balik positif dan negatif sesuai dengan perjalanan waktu. Kadar FSH sebagian besar diatur dengan umpan balik negatif dengan estradiol . Kadar LH berhubungan dengan kadar estradiol baik umpan balik negatif maupun positif. Pusat umpan balik terletak di hypothalamus yang disebut sebagai pusat tonus dan siklik. Pusat tonus siklik mengatur kadar harian gonadotropin dan berespon atas umpan balik negatif steroid.
Pusat siklik pada otak wanita
bertanggungjawab terhadap lonjakan midcycle gonadotropin, yang diperantarai oleh umpan balik positif estrogen. Secara khas, lonjakan midcycle gonadotropin diduga berhubungan dengan berlebihnya GnRH dalam merespon umpan balik positif estradiol pada pusat siklik hypothalamus. Konsep ini tidak akurat karena kejadiannya terjadi pada rodent yang akan berbeda pada primata.
15
Pada primata, pusat kontrol untuk terjadinya midcycle surge gonadotropin pindah dari hypothalamus ke hypofise. Pulsasi GnRH hanya sebagai syarat untuk terjadinya fungsi normal hypofise, karena umpan balik pengaturan gonadotropin dikontrol oleh umpan balik steroid dari ovarium terhadap sel hypofise anterior Ada tiga aksi utama dari GnRH terhadap pelepasan gonadotropin : I.
Sintesis dan penyimpanan (kolam persediaan) gonadotropin .
II.
Aktivasi-pergerakan goandotropin dari kolam persediaan menjadi siap untuk disekresi.
III.
Pelepasan segera (sekresi langsung) gonadotopin.
Sekresi , sintesis dan penyimpanan berubah selama siklus. Pada awal siklus pada saat kadar estrogen rendah, sekresi dan penyimpanan dalam kadar yang rendah. Dengan makin meningkatnya kadar estrogen , simpanan akan bertambah, pada sekresi terjadi sedikit perubahan. Pada awal fase folikuler, estrogen mempunyai pengaruh
positif
pada
sintesis dan
penyimpanan,
membangun
as upan
gonadotropin untuk keperluan midcycle surge. Pelepasan prematur gonadotropin dicegah oleh aksi negatif (inhibisi) estradiol pada respon hypofise terhadap GnRH.
16
Pada saat midcycle akan terjadi, respon terhadap GnRH lebih besar lagi dari respon GnRH sebelumnya , menunjukan tiap respon tidak saja menginduksi pelepasan gonadotropin akan tetapi mengaktivasi kolam persediaan untuk respon berikutnya. Adanya sensitisasi GnRH ini juga disertai dengan peningkatan jumlah reseptornya dan memerlukan adanya estrogen .Estrogen sendiri mempunyai kemampuan untuk meningkatkan jumlah reseptor GnRH. Peningkatan kadar estrogen pada midcycle menyiapkan sel gonadotrop untuk merespon lebih lanjut GnRH. Midcycle surge LH dapat dihasilkan pada percobaan binatang tanpa hypothalamus dan dengan kadar GnRH yang tidak berubah , sehingga ovulatory surge LH dipercaya atas respon aksi umpan balik positif estradiol pada hypofise anterior. Pada saat kadar estradiol mencapai kadar kritis dalam sirkulasi dan dipertahankan dalam periode waktu tertentu, aksi inhibisi pada sekresi LH berubah menjadi aksi stimulasi. Mekanisme aksi steroid ini itdak diketahui dengan pasti, tapi pada penelitian menyatakan adanya aksi umpan balik positif yang melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan konsentrasi reseptor GnRH dan peningkatan sensitifitas hypofise terhadap GnRH. Umpan balik negatif estrogen berjalan melalui sistem berbeda, pada tingkat hypofise, estrogen menginhibisi sekresi FSH berhubungan dengan penurunan aktivin hypofise. Dilain pihak estradiol scara angsung l menghambat
gen FSH dengan
mempengaruhi corepressor proteins (adapter proteins) untuk berikatan dengan gen dan mensupresi transkripsi. Midcycle surge harus terjadi pada saat yang tepat dari siklus untuk ovulasi dengan menunggu folikel menjadi matang. Ini dilakukan dengan koordinasi dan pengaturan waktu oleh folikel sendiri, melalui umpan balik steroid yang berasal dari folikel yang akan ovulasi. Penelitian terakhir menunjukan adanya reseptor estrogen alpha dan beta dalam neuron GnRH dan terlibat dalam perubahan siklis pada pelepasan GnRH.
17
Perubahan pada frekuensi sekresi GnRHI akan merubah respon hypofise terhadap GnRH. Mempercepat atau memperlambat frekuensi GnRh akan mneyebabkan penurunan jumlah reseptor GnRH di hypofise. Midcycle surge FSH mempunyai arti klinis. Korpus luteun yang normal memerlukan induksi dan reseptor LH dengan jumlah yang cukup pada sel granulosa, suatu aksi spesifik FSH. Selain itu, FSH memungkinkan perubahan dalam intrafolikuler yang memungkinkannya untuk ovulasi. Midcycle surge FSH , memegang peranan penting untuk menjaga adanya ovulasi dan pembentukan korpus luteum yang normal. Sekresi progesteron yang segera keluar, segera sebelum ovulasi, merupakan kunci. Progesteron, pada kadar yang rendah dan dengan adanya estrogen, akan meningkatkan sekresi LH dan bertanggung jawab untuk FSH surge atas respon GnRh. Sesuai dengan kenaikan kadar LH yang berakibat perubahan morfologis kearah luteinisasi, sel granulosa mulai menghasilkan progesteron kedalam aliran darah. Proses luteinisasi dihambat oleh adanya oosit, sehingga sekresi progesteron ditekan, meyakinkan hanya sedikit progesteron yang mencapai otak. Setelah ovulasi, luteinisasi yang penuh dan cepat diikuti dengan kadar progesteron yang makin meningkat., disertai adanya estrogen, menyebabkan umpan balik negatif untuk mensupresi sekresi gonadotropin. Aksi progesteron ini terjadi pada dua tempat, yaitu hypothalamus dan hypofise. Ada mekanisme sentral untuk menurunkan GnRH. Peranan progesteron yang penting adalah untuk mediasi penurunan pulse GnRH fase luteal , memungkinkan peningkatan FSH yang diperlukan untuk memulai siklus selanjutnya. Progesteron dengan kadar yang tinggi akan mencegah ovulasi pada tingkat hypothalamus.
18
19
20
Kesimpulan 1. Sekresi pulsatil GnRH harus dalam batas – batas frekuensi dan konsentrasi/amplitudo tertentu. Hal ini penting untuk fungsi reproduksi yang normal. 2. GnRH hanya berperan positif pada hypofise anterior : untuk sintesis dan penyimpanan,
aktivasi,
dan
sek resi
gonadotropin.
Gonadotropin
disekresikan secara pulsatil dalam respon yang sama terhadap pelepasan GnRH secara pulsatil pula. 3. Frekuensi pulse GnRH yang rendah merangsang sekresi FSH, dan pulse GnRH yang lebih tinggi merangsang sekresi LH. 4. Kadar estrogen yang rendah akan merubah sintesis dan penyimpanan FSH dan LH, mempunyai sedikit pengaruh terhadap sekresi LH, dan menghambat sekresi FSH. 5. Kadar estrogen yang tinggi menginduksi LH surge pada midcycle, dan kadar estrogen yang tetap tinggi mengarah pada tetap dipertahankannya sekresi LH . 6. Kadar progesteron yang rendah berakibat pada hypofise merubah respon Lh terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk terjadinya FSH surge pada saat midcycle. 7. Kadar progesteron yang tinggi menghambat sekresi hypofise untuk mengsekresi
gonadotropin
dengan
menghambat
pulsasi
GnRH
hypothalamus. Kadar tinggi progesteron dapat mengantagonis respon hypofise terhadap GnRH dengan mengganggu peran estrogen.
Kepustakaan 1. Sferoff
L, Fritz M A. Neuroendocrinology in Clinical gynecologic
endocrinology and infertility. Seventh Ed. Lippincot William & Wilkins. Philadelphia. 2005 ; 145- 187.
21
