Farmaceutisch bedrijf
(ROCHE) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Copegus 400 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg ribavirine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Rood-bruine, platte, ovaalvormige filmomhulde tablet (aan de ene kant met RIB 400 gemerkt en aan de andere kant met ROCHE). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Copegus is, in combinatie met andere geneesmiddelen, geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet geïnitieerd en gecontroleerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C. Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de andere geneesmiddelen die worden gebruikt in combinatie met Copegus voor de behandeling van hepatitis C. Wijze van toediening Copegus filmomhulde tabletten worden oraal toegediend, verdeeld over twee giften ('s morgens en 's avonds) samen met voedsel. Wegens het teratogene potentieel van ribavirine mogen de tabletten niet worden gebroken of fijngemaakt. Omdat Copegus beschikbaar is in 200 mg tabletten, bestaat er geen noodzaak om 400 mg tabletten te halveren. Dosering Toe te dienen dosis De dosis Copegus is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt, viraal genotype en het geneesmiddel waarmee het wordt gecombineerd (zie tabel 1). Copegus tabletten moeten dagelijks oraal worden toegediend verdeeld over twee giften (’s morgens en ’s avonds) samen met voedsel. Tabel 1. Aanbevolen dosering van Copegus op basis van het geneesmiddel waarmee het wordt gecombineerd Geneesmiddel waarmee wordt Dagelijkse dosis Copegus gecombineerd Direct werkende antivirale <75kg=1000mg middelen (DAA) =>75 kg = 1200 mg
Aantal tabletten van 200 mg
PegIFN alfa-2a met DAA
5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)
<75kg=1000mg =>75 kg = 1200 mg
PegIFN alfa-2a zonder DAA
Genotype 2/3 behandelingsnaief Genotype 2/3/4 met HIV-co-
5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)
infectie 800mg Genotype 1/4 Genotype 2/3 eerder behandeld Genotype 1 HIV-co-infectie
4 x 200 mg (2 ‘s morgens, 2 ‘s avonds) of 2 x400 mg (1 ‘s morgens, 1 ‘s avonds)
5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)
<75kg=1000mg IFN alfa-2a zonder DAA
=>75 kg = 1200 mg <75kg=1000mg =>75 kg = 1200 mg
PegIFN alfa-2b met of zonder DAA
<65kg= 800 mg
65-80kg= 1000 mg 81-105kg= 1200 mg >105kg= 1400 mg
6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 4x 200 mg (2 ‘s morgens, 2 ‘s avonds) of 2x 400 mg (1 ‘s morgens, 1 ‘s avonds) 5 (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 7 (3 ‘s morgens, 4 ‘s avonds)
Behandelingsduur De duur van de behandeling is afhankelijk van het geneesmiddel waarmee wordt gecombineerd en kan afhankelijk zijn van verschillende patiënt- of viruskenmerken, waaronder genotype, co-infectiestatus, voorgeschiedenis van behandeling en respons op de behandeling. Raadpleeg de SmPC van het geneesmiddel dat wordt gebruikt in combinatie met Copegus. Dosisaanpassing ten gevolge van bijwerkingen De aanpassing van de dosis van Copegus hangt af van het geneesmiddel waar het mee wordt gecombineerd. Wanneer een patiënt een ernstige bijwerking ervaart, die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, dan moet de dosis ribavirine worden aangepast of moet ribavirine worden gestaakt, indien gewenst, totdat de bijwerking verdwijnt of afneemt in ernst. In tabel 2 worden richtlijnen gegeven voor dosisaanpassingen en het stoppen van de behandeling op basis van de hemoglobinewaarden van de patiënt en de cardiale status. Tabel 2 Richtlijnen voor dosisaanpassing voor het behandelen van uit de behandeling voortvloeiende anemie Laboratoriumwaarden Verminder Copegus tot [1] [2] als: Staak Copegus als: Hemoglobine bij < 10 g/dl < 8,5 g/dl patiënten zonder cardiale aandoening Hemoglobine bij: > 2 g/dl daling van hemoglobine telkens binnen <12 g/dl ondanks 4 Patiënten met een een periode van 4 weken gedurende de weken verlaagde dosis stabiele cardiale behandeling (permanente dosisverlaging) aandoening in de anamnese [1] Voor patiënten die een dosering van 1000 mg (<75 kg) of 1200 mg (>75 kg) krijgen, moet de dosering Copegus worden gereduceerd tot 600 mg/dag (toegediend als één 200 mg tablet ’s morgens en twee 200 mg tabletten ’s avonds). Wanneer de afwijkende waarden zijn genormaliseerd mag opnieuw met Copegus worden gestart met een dosis van 600 mg per dag, en verder worden verhoogd tot 800 mg per dag naar inzicht van de behandelend arts. Het is echter niet aanbevolen om terug te keren naar hogere doses. [2] Voor patiënten die een dosering van 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) of 1400 mg (>105 kg) krijgen moet de eerste dosisreductie 200 mg/dag zijn (behalve bij patiënten die 1400 mg per dag krijgen, hier moet de dosisreductie 400 mg/dag zijn). Indien nodig kan er een tweede dosisreductie worden gedaan van nogmaals 200 mg/dag. Patiënten voor wie de dosis is gereduceerd tot 600 mg/dag moeten één tablet van 200 mg ’s morgens nemen en 2 tabletten van 200 mg ’s avonds. Raadpleeg de SmPC’s van peginterferon alfa of interferon alfa voor dosisaanpassingen en/of het stoppen van de behandeling in het geval van ernstige bijwerkingen die mogelijk samenhangen met deze geneesmiddelen.
Speciale populaties Gebruik bij verminderde nierfunctie: Het aanbevolen doseringsschema (aangepast aan de grens van 75 kg lichaamsgewicht) van ribavirine geeft bij patiënten met een verminderde nierfunctie aanleiding tot een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van ribavirine. De totale dagelijkse dosis van Copegus moet worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring lager of gelijk aan 50 ml/min zoals weergegeven in tabel 3 (zie ook rubriek 5.2). Tabel 3 Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie Creatinineklaring Dosis Copegus (dagelijks) 30 tot 50 ml/min Minder dan 30 ml/min Hemodialyse
Afwisselen tussen doses, 200 mg en 400 mg om de dag 200 mg dagelijks 200 mg dagelijks
De behandeling moet met de uiterste voorzichtigheid worden begonnen (of worden voortgezet als een verminderde nierfunctie tijdens de behandeling ontstaat) en een intensieve controle van de hemoglobineconcentraties, met corrigerende maatregelen als dat nodig mocht blijken, moet tijdens de gehele behandelingsperiode worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Wanneer ernstige bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen zich ontwikkelen moet Copegus worden gestaakt, indien gewenst, totdat de bijwerkingen beginnen te verminderen of afnemen in ernst. Als de intolerantie zich blijft voordoen nadat Copegus is herstart, dan moet de behandeling met Copegus worden gestaakt. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor pediatrische patiënten met nierfunctiestoornissen. Gebruik bij verminderde leverfunctie: De leverfunctie heeft geen effect op de farmacokinetiek van ribavirine (zie rubriek 5.2). Daarom is bij patiënten met een verminderde leverfunctie geen dosisaanpassing van Copegus vereist. Gebruik bij ouderen boven de 65 jaar: Er blijkt geen significant leeftijdgebonden effect te zijn op de farmacokinetiek van ribavirine. Niettemin moet, alvorens de behandeling met Copegus te starten, de nierfunctie bepaald worden, zoals ook bij jongere patiënten gebeurd. Gebruik bij patiënten onder de 18 jaar: Het gebruik van Copegus wordt niet aangeraden bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C. Er zijn slechts beperkte veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar van kinderen en adolescenten (6-18 jaar) in combinatie met peginterferon alfa-2a. Er moet per geval een beoordeling worden gemaakt van de voordelen en risico’s met betrekking tot het gebruik van Copegus bij kinderen (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Copegus is in de volgende gevallen gecontra-indiceerd: - overgevoeligheid voor ribavirine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - zwangerschap (zie rubriek 4.4). Er mag niet met Copegus worden begonnen voordat direct voorafgaand aan de behandeling, een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen. - vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). - een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden. - hemoglobinopathieën (bijv. thalassemie, sikkelcelanemie). Raadpleeg ook de SmPC van de geneesmiddelen waarmee Copegus wordt gecombineerd voor contra-indicaties van die producten. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Copegus mag niet als monotherapie worden gegeven. Combinatietherapie van ribavirine met (peg)interferon alfa. Er zijn verscheidene ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatietherapie van ribavirine met (peg)interferon alfa, waaronder: - Ernstige psychische effecten en effecten op het centrale zenuwstelsel (zoals depressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpogingen, agressief gedrag, enz.) - Ernstige oogaandoeningen - Aandoeningen van de tanden en het tandvlees - Groeiremming bij kinderen en adolescenten die bij sommige patiënten irreversibel kan zijn
Raadpleeg de SmPC van (peg)interferon alfa voor details over de aanbevelingen voor het monitoren en de behandeling van deze bijwerkingen voordat de therapie wordt begonnen. Teratogeen risico: Zie rubriek 4.6. Voorafgaand aan de behandeling met ribavirine moet de arts op begrijpelijke wijze de patiënt informeren over het teratogene risico van ribavirine, over de noodzaak van doeltreffende en continue contraceptie, over de mogelijkheid dat contraceptieve methoden kunnen falen en de mogelijke gevolgen voor de zwangerschap in geval die zou optreden tijdens de behandeling met ribavirine. Zie laboratoriumtesten voor laboratorium controle op zwangerschap. Carcinogenese: Ribavirine is mutageen in sommige in vivo en in vitro genotoxiciteitstesten. Een potentieel carcinogeen effect van ribavirine kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 5.3). Hemolyse en cardiovasculair stelsel: Een daling van het hemoglobinegehalte tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met 1000/1200 mg Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a en tot bij 19% van de patiënten die behandeld werden in combinatie met interferon alfa-2a. Wanneer Copegus 800 mg gedurende 24 weken werd gecombineerd met peginterferon alfa-2a daalde bij 3% van de patiënten het hemoglobinepeil tot < 10 g/dl. Bij de vrouwelijke populatie is het risico op ontwikkeling van anemie hoger. Ofschoon ribavirine geen direct cardiovasculair effect heeft, kan met Copegus samenhangende anemie leiden tot een verslechtering van de cardiale functie, een exacerbatie van de symptomen van een coronaire aandoening of beide. Derhalve moet Copegus met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een reeds bestaande cardiale aandoening. De cardiale status moet voorafgaand aan de behandeling worden beoordeeld en klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; wanneer een verslechtering optreedt moet de behandeling gestaakt worden (zie rubriek 4.2). Patiënten met decompensatio cordis, myocardinfarct, en/of vroegere of huidige aritmieën in de anamnese moeten nauwgezet worden gevolgd. Het wordt aanbevolen om bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan en tijdens de behandeling elektrocardiogrammen te maken. Hartaritmieën (voornamelijk supraventriculair) reageren gewoonlijk op de gebruikelijke therapie maar staken van de behandeling kan vereist zijn. Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken na gelijktijdige toediening van ribavirine en een peginterferon met azathioprine. Deze myelotoxiciteit was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van de behandelingen alleen (zie rubriek 4.5). Het gebruik van Copegus en peginterferon alfa-2a combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C die hebben gefaald op eerdere behandeling is niet voldoende onderzocht bij patiënten die eerdere behandeling hebben gestaakt als gevolg van hematologische bijwerkingen. Artsen die behandeling overwegen bij deze patiënten dienen de risico's zorgvuldig af te wegen tegen de voordelen van herbehandeling. Acute overgevoeligheid: Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet de toediening van Copegus onmiddellijk gestaakt worden en geëigende medische behandeling worden ingesteld. Bij vluchtig exantheem is geen onderbreking van de behandeling noodzakelijk. Leverfunctie: Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling een bewezen leverdecompensatie ontstaat, moet de toediening van Copegus in combinatie met andere geneesmiddelen worden gestopt. Wanneer, ondanks dosisverlaging, de ALT-waarde progressief en klinisch significant toeneemt, of gepaard gaat met een toename van direct bilirubine, dient de behandeling gestaakt te worden. Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek van ribavirine is veranderd bij patiënten met een renale disfunctie tengevolge van een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten. Daarom wordt aanbevolen om bij alle patiënten, alvorens de therapie met Copegus te beginnen, de nierfunctie te controleren, bij voorkeur door de creatinineklaring te schatten bij de patiënt. Een aanzienlijke toename in de plasmaconcentraties van ribavirine is waargenomen bij patiënten met serumcreatinine > 2 mg/dl of met een creatinineklaring < 50 ml/minuut, daarom is een aanpassing van de Copegusdosering aanbevolen bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Tijdens de behandeling dienen intensieve controles van de hemoglobineconcentraties te worden verricht en zo nodig moeten corrigerende maatregelen worden genomen.(zie rubriek 4.2). Transplantatie: De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met peginterferon alfa-2a en Copegus bij patiënten met een levertransplantatie of andere transplantaties zijn niet vastgesteld. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met peginterferon alfa-2a, alleen of in combinatie met Copegus. HIV-HCV co-infectie: Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV- therapie om geïnformeerd te worden over de specifieke toxiciteit voor ieder product, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met ribavirine en de andere geneesmiddelen. In studie NR15961 was de incidentie van pancreatitis en/of lactaat acidose 3% (12/398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine. Chronische hepatitis C patiënten die tevens met HIV geïnfecteerd zijn en die behandeld worden met “Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART) kunnen verhoogd risico lopen van ernstige bijwerkingen (bijv. lactaatacidose, perifere neuropathie, pancreatitis).
Bij patiënten met een co-infectie en een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met Copegus in combinatie met interferonen. Uitgangsvariabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI). Daarom is voorzichtigheid geboden als peginterferon alfa-2a en Copegus toegevoegd worden aan HAART (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5). Tijdens de behandeling dienen patiënten met co-infectie nauwgezet gecontroleerd te worden op klachten en symptomen van leverdecompensatie (waaronder ascites, encefalopathie, varicesbloeding, verminderde synthesefunctie van de lever: bijv. Child-Pugh score van 7 of hoger). De Child-Pugh score kan beïnvloed worden door factoren gerelateerd aan de behandeling (bijv. indirecte hyperbilirubinemie, verlaagd albumine) en is niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven aan leverdecompensatie. Behandeling met Copegus in combinatie met andere geneesmiddelenmoet onmiddellijk gestopt worden bij patiënten met leverdecompensatie. Gelijktijdige toediening van Copegus en didanosine is niet aanbevolen in verband met risico op mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5). Tevens dient gelijktijdige toediening van Copegus en stavudine vermeden te worden om zodoende het risico op overlappende mitochondriale toxiciteit te beperken. Laboratoriumtesten: Voorafgaand aan de therapie moeten bij alle patiënten standaard hematologische testen en bloedonderzoek worden uitgevoerd (totaal en gedifferentieerd bloedbeeld, bloedplaatjes, elektrolyten, glucose, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur). Aanvaardbare uitgangswaarden, die voorafgaand aan de therapie met Copegus als richtlijn kunnen worden beschouwd, zijn: Hemoglobine
≥ 12 g/dl (vrouwen); ≥ 13 g/dl (mannen)
Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid bij personen met CD4 waarden van minder dan 200 cellen/μL. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4 waarden. Laboratoriumonderzoek moet na 2 en na 4 weken therapie worden uitgevoerd en daarna periodiek als daar klinisch aanleiding toe is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: Bij vrouwelijke patiënten moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling. Tengevolge van hemolyse kan door de behandeling met Copegus het urinezuurgehalte toenemen en daarom moeten gepredisponeerde patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op het mogelijk ontstaan van jicht. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is onderzoek naar interactie uitgevoerd met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b en antacida. Wanneer ribavirine alleen of tegelijkertijd wordt toegediend met interferon alfa-2b of peginterferon alfa-2a, zijn de ribavirineconcentraties hetzelfde. Vanwege de lange halfwaardetijd blijft de mogelijkheid van interacties tot 2 maanden (5 x de halfwaardetijd van ribavirine) na het stoppen van de Copegus-therapie aanwezig. Resultaten uit in vitro studies met levermicrosoompreparaten van zowel de mens als de rat wezen niet op een door cytochroom P450 enzym gemedieerd metabolisme van ribavirine. Ribavirine inhibeert geen cytochroom P450 enzymen. Uit toxiciteitsstudies blijkt niet dat ribavirine leverenzymen induceert. Daarom is er een minimale mogelijkheid op P450 enzym gebaseerde interactie. Antacida: De biologische beschikbaarheid van 600 mg ribavirine was verminderd door comedicatie met een antacidum dat magnesium, aluminium en meticon bevat; de AUCtf verminderde met 14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in deze studie te wijten was aan een vertraagde passage van ribavirine of aan een gewijzigde pH. Deze interactie wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Nucleoside analoga: Het werd aangetoond dat ribavirine in vitro de fosforylering van zidovudine en stavudine remt. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend. Deze in vitro bevindingen kunnen echter wijzen op de mogelijkheid dat de gecombineerde toediening van Copegus en zidovudine of stavudine zou kunnen leiden tot een toegenomen HIV-plasmaviremie. Daarom wordt het aanbevolen de HIV RNA-spiegels nauwgezet te volgen bij patiënten die behandeld worden met Copegus en een van deze middelen. Als de HIV RNA-spiegels toenemen, moet het gecombineerd gebruik van Copegus met reverse transcriptaseremmers opnieuw worden bezien. Didanosine (ddI): Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen. Blootstelling aan didanosine of zijn actieve
metaboliet (dideoxyadenosine 5’-trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt. Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactatemie/lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine. Azathioprine: Ribavirine kan interfereren met het azathioprinemetabolisme, doordat het een remmend effect heeft op inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6-methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van Copegus en peginterferon alfa-2a met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het gelijktijdig toedienen van Copegus met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden beeïndigd (zie rubriek 4.4). Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV-HCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afronden. Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed. Ribavirine plasmaspiegels werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs). Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART regime als dit reeds is ingesteld. Dit zou met name belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Preklinische gegevens: Er werd voor ribavirine een significante teratogene en/of embryocide potentie aangetoond in alle diersoorten waarbij adequate dierproeven werden uitgevoerd met doseringen die veel lager waren dan de aanbevolen dosis bij de mens. Malformaties van de schedel, het palatum, het oog, de kaak, de ledematen, het skelet en het maagdarmstelsel werden gemeld. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten nam toe met toenemende ribavirine dosis. De overleving van foetussen en nageslacht was verminderd. Vrouwelijke patiënten: Copegus mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4). Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten. Er mag niet met Copegus worden begonnen voordat, direct voorafgaand aan de behandeling, een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen. Elke anticonceptiemethode kan falen. Daarom is het uiterst belangrijk dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Gedurende deze periode moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden. Als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling of in de 4 maanden na het staken van de behandeling, moet de patiënte gewezen worden op het aanmerkelijke teratogene risico van ribavirine voor de foetus. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners: Er moet uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij de partners van mannelijke patiënten die Copegus gebruiken. Ribavirine stapelt intracellulair en wordt zeer langzaam uit het lichaam geklaard. In dierstudies veroorzaakte ribavirine veranderingen in het sperma bij doseringen lager dan de klinische dosis. Het is niet bekend of ribavirine in het sperma de bekende teratogene effecten zal uitoefenen na fertilisatie van het ovum. Daarom moet of mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd aangeraden worden een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de therapie met Copegus en gedurende 7 maanden na beëindiging van de therapie. Een zwangerschapstest moet uitgevoerd worden vóórdat de behandeling gestart wordt. Mannen van wie de partner zwanger is, moeten geïnstrueerd worden een condoom te gebruiken om de afgifte van ribavirine aan de partner te minimaliseren. Borstvoeding: Het is niet bekend of ribavirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Copegus heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Peginterferon alfa, interferon alfa, of andere geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt met Copegus kunnen echter een effect hebben. Raadpleeg de SmPC van de andere geneesmiddelen die in combinatie met Copegus worden gebruikt voor meer informatie. 4.8 Bijwerkingen Het opvallendste veiligheidsrisico van ribavirine is hemolytische anemie, wat optreedt in de eerste weken van de therapie. De hemolytische anemie die is geassocieerd met ribavirine kan resulteren in een verslechtering van de cardiale functie en/of verslechtering van een bestaande cardiale aandoening. Een verhoging in urinezuur en indirect bilirubine, verband houdend met hemolyse werd ook waargenomen in sommige patiënten (zie hieronder en rubriek 4.4)
De bijwerkingen die worden weergegeven in deze rubriek zijn gemeld in klinische studies en/of gemeld als spontane melding, voornamelijk wanneer Copegus werd gebruikt in combinatie met interferon alfa of peginterferon alfa. Bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die Copegus krijgen in combinatie met interferon alfa-2a zijn in wezen gelijk aan de bijwerkingen die gemeld zijn voor Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a. Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Raadpleeg ook de SmPC van de geneesmiddelen die in combinatie met Copegus worden gebruikt voor aanvullende bijwerkingen die zijn gemeld bij deze producten. Chronische hepatitis C De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Copegus in combinatie met 180 µg peginterferon alfa-2a waren voornamelijk mild tot matig ernstig. De meeste daarvan waren behandelbaar zonder dat staken van de therapie nodig was. Chronische hepatitis C bij eerdere non-responder patiënten In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a bij eerdere non-responder patiënten vergelijkbaar met dat van naïeve patiënten. In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken. De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de peginterferon alfa-2a behandeling en Copegus behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de week 48 behandelarm en respectievelijk 12% en 13% in de week 72 behandelarm. Evenzo was bij patiënten met cirrose of overgang naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de peginterferon alfa-2a behandeling en Copegus behandeling hoger in de week 72 behandelarm (13% en 15%) dan in de week 48 behandelarm (6% en 6%). Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie. In een ander klinisch onderzoek, werden non-responder patiënten met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak score van 3 tot 6) en een uitgangswaarde van bloedplaatjes zo laag als 50.000/mm3 behandeld gedurende 48 weken. Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die tijdens de eerste 20 weken van de studie werden gezien, waren anemie (26% van de patiënten hadden een hemoglobinewaarde van <10 g/dl), neutropenie (30% had een ANC <750/mm3) en trombocytopenie (13% had een aantal bloedplaatjes van <50.000/mm3) (zie rubriek 4.4). Chronische hepatitis C en co-infectie met Humaan Immunodeficientie Virus Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie was het klinische bijwerkingsprofiel gemeld voor peginterferon alfa-2a, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan dat wat waargenomen is voor patiënten met HCV mono-infectie. Bij HIV-HCV patiënten die Copegus en peginterferon alfa-2a combinatietherapie krijgen zijn andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% tot ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/lactaat acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, faryngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodistrofie en chromaturie. Behandeling met peginterferon alfa-2a was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een afname van het percentage CD4+ cellen. De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie. Het gebruik van peginterferon alfa-2a had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/μL (zie de SPC van peginterferon alfa-2a). Tabel 4 toont bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met Copegus, voornamelijk in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. Tabel 4 Bijwerkingen gemeld voor Copegus, voornamelijk in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a bij HCV patiënten Lichaamsstelsel Zeer vaak ≥1/10 Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak ≥1/100 tot < 1/10
Soms Zelden ≥1/1000 tot < ≥1/10.000 1/100 tot < 1/1000 Infectie van de Infectie van de Endocarditis, bovenste onderste otitis externa luchtwegen, luchtwegen, bronchitis, orale pneumonie, candidiasis, urinewegherpes simplex infectie, huidinfectie
Zeer zelden < 1/10.000
Frequentie onbekend*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen
Anemie, neutropenie
Sarcoïdose, thyreoïditis
Endocriene aandoeningen
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen
Anorexie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid, verminderde concentratie
Oogaandoeningen
Trombocytopenie, lymfadeno-pathie
Depressie, slapeloosheid
Pancytopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia
Anafylaxie, systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis
idiopatische of trombotische trombocytopenische purpura
Afstoting van lever- en nier transplantaat, Vogt-KoyanagiHarada syndroom
Diabetes Dehydratie
Stemmingsverandering, emotionele stoornissen, angst, agressie, nervositeit, verminderd libido Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid Troebel zien, oogpijn, oogontsteking, xeroftalmie
Suïcideneiging, hallucinaties, woede
Suïcide, psychotische aandoeningen
Perifere neuropathie
Coma, convulsies, aangezichtsverlamming
Cerebrale ischemie
Retinale bloeding,
Optische neuropathie, papiloedeem, retinale vaataandoening, retinopathie, ulcus cornea
Verlies van Sereuze zichtvermogen netvliesloslating
Evenwichtsorgaanen ooraandoeningen Hartaandoeningen
Vertigo, oorpijn, Gehoorverlies tinnitus
Bloedvataandoeningen
Opvliegers, hypotensie
Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem
Hypertensie
Myocard infarct, CHF, angina, supraventriculaire tachycardie, aritmie, boezemfibrilleren, pericarditis Cerebrale hemorragie, vasculitis
Manie, bipolaire stoornissen, moordneiging
AdemhalingsDyspnoe, hoest stelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelsel- Diarree, aandoeningen misselijkheid, buikpijn
Inspanningsdyspnoe, neusbloeding, nasofaryngitis, sinuscongestie, nasale congestie, rinitis, keelpijn Braken, dyspepsie, dysfagie, mond ulceratie, tandvleesbloeding, glossitis, stomatitis, flatulentie, obstipatie, droge mond
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia, dermatitis, pruritus, droge huid
Skeletspierstelsel- Myalgie, en bindweefselartralgie aandoeningen,
Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoening, lichtgevoeligheidsreactie, nachtelijk zweten Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkramp
Piepende ademhaling
Interstitiële pneumonitis met fataal verloop, pulmonale embolie
Gastrointestinale bloeding, cheilitis, tandvleesontsteking
Maagzweer, pancreatitis
Gestoorde leverfunctie
Leverfalen, cholangitis, vetlever Toxische epidermale necrolyse, StevensJohnson syndroom, angio-oedeem, erythema multiforme Myositis
Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken Letsels en vergiftigingen
Ischemische colitis, ulceratieve colitis, pigmentatie van de tong
Rhabdomyolyse
Nierfalen, nefrotisch syndroom Impotentie Pyrexie, rillingen, pijn, asthenie, vermoeidheid, prikkelbaarheid
Pijn op de borst, influenza-achtige aandoening, malaise, lethargie, opvliegers, dorst Gewichtsafname Overdosering
*Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen Laboratoriumwaarden: In klinische studies met Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a was het bij de meerderheid van de gevallen mogelijk om de afwijkende laboratoriumwaarden onder controle te houden door aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.2). Bij peginterferon alfa 2-a en Copegus combinatietherapie kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALTspiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling. Hemolyse is de dosis-limiterende toxiciteit van de ribavirinetherapie. Een daling van het hemoglobinegehalte tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met 1000/1200 mg Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a en tot bij 19% van de patiënten die behandeld werden in combinatie met interferon alfa-2a. Wanneer Copegus 800 mg gedurende 24 weken werd gecombineerd met peginterferon alfa-2a daalde bij 3% van de patiënten het hemoglobinepeil tot < 10 g/dl. In de meeste gevallen trad de hemoglobinedaling vroeg in de behandeling op en stabiliseerde gelijktijdig
met een compenserende toename van de reticulocyten. De meeste gevallen van anemie, leukopenie en trombocytopenie waren licht van aard (WHO graad 1). WHO graad 2 laboratoriumafwijkingen zijn gemeld voor hemoglobine (4 % van de patiënten), leukocyten (24 % van de patiënten) en thrombocyten (2 % van de patiënten). Matige (absoluut aantal neutrofielen (ANC): 0,749-0,5 x 109/l) en ernstige (ANC: < 0,5 x 109/l) neutropenie werd waargenomen bij 24 % (216/887) en 5 % (41/887) van de patiënten die 48 weken behandeld werden met 1000/1200 mg Copegus in combinatie met peginterferon alfa-2a. Bij sommige patiënten, behandeld met de combinatie van Copegus en peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a, werden verhoogde spiegels van urinezuur en indirect bilirubine in samenhang met hemolyse waargenomen. Na het staken van de behandeling vond binnen 4 weken terugkeer naar de uitgangswaarden plaats. In zeldzame gevallen (2/755) ging dit gepaard met een klinische manifestatie (acute jicht). Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HCV patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie. Een verlaging van de ANC waarden tot onder 500 cellen/mm3 is waargenomen bij 13 % en 11 % van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa-2a monotherapie en combinatietherapie kregen. Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50.000/mm3 is waargenomen bij 10 % en 8 % van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa-2a monotherapie en combinatietherapie kregen. Anemie (hemoglobine < 10g/dl) is gemeld bij 7 % en 14 % van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa-2a monotherapie en combinatietherapie ontvingen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: www.fagg.be e-mail:
[email protected] 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering met Copegus in klinische studies gemeld. Hypocalciëmie en hypomagnesïemie zijn waargenomen bij personen die doseringen toegediend kregen die viermaal groter waren dan de aanbevolen maximale doseringen. In veel van deze gevallen werd ribavirine intraveneus toegediend. Vanwege het grote distributievolume van ribavirine, worden significante hoeveelheden ribavirine niet effectief verwijderd door hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Nucleosiden en nucleotiden (exclusief reverse transcriptaseremmers), ATC code: J05A B04. Werkingsmechanisme: Ribavirine is een synthetische nucleoside-analoog waarvan in vitro activiteit tegen sommige RNA- en DNAvirussen is aangetoond. Het mechanisme waardoor ribavirine zijn activiteit tegen HCV uitoefent, is onbekend. HCV RNA waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 µg peginterferon alfa 2-a. De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na de eerste dosis peginterferon alfa 2-a en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken. Copegus had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van Copegus en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa. In verschillende klinische studies zijn orale toedieningsvormen van ribavirine in monotherapie voor chronische hepatitis C onderzocht. De resultaten uit deze onderzoeken lieten zien dat ribavirinemonotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCVRNA) of op verbetering van de leverhistologie na 6 tot 12 maanden therapie en 6 maanden follow-up. Klinische werkzaamheid en veiligheid Copegus in combinatie met DAA
Raadpleeg de SmPC van het desbetreffende directe antivirale middel voor een volledige beschrijving van de klinische gegevens van deze combinatie. Alleen de beschrijving van het gebruik van Copegus in combinatie met (peg)interferon zijn weergegeven in deze SmPC. Copegus in combinatie met peginterferon-alfa-2a Voorspelbaarheid van de respons Zie de SmPC van peginterferon alfa-2a. Onderzoeksresultaten bij behandelings-naïeve patiënten De effectiviteit en de veiligheid van de combinatie Copegus en peginterferon alfa-2a werden vastgesteld in twee belangrijke studies (NV15801+ NV15942), waarbij totaal 2405 patiënten waren betrokken. De studiepopulatie bestond uit nog niet eerder met interferon behandelde patiënten met CHC die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV RNA, verhoogde ALTspiegels en een leverbiopsie overeenstemmend met chronische hepatitis C infectie. Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie Tabel 13). Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μl. In studie NV15801 (1121 behandelde patiënten) werd de effectiviteit van 48 weken behandeling met peginterferon alfa-2a (180 µg eenmaal per week) en Copegus (1000/1200 mg per dag) vergeleken met peginterferon alfa-2a monotherapie ofwel een combinatietherapie van interferon alfa-2b en ribavirine. De combinatie van peginterferon alfa-2a en Copegus was significant effectiever dan de combinatie interferon alfa-2b en ribavirine of peginterferon alfa-2a monotherapie. In studie NV15942 (1284 behandelde patiënten) werd de effectiviteit van twee behandelingstermijnen (24 weken met 48 weken) en van twee doseringen Copegus (800 mg met 1000/1200 mg) vergeleken. Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk Tabellen 5, 6, 7 en 13. Virologische respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV RNA, gemeten met de COBAS AMPLICOR™ HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons. Tabel 5 Virologische respons bij totale populatie (waarbij cirrotische en niet-cirrotische patiënten) Studie NV15942 Studie NV15801 Copegus Copegus ribavirine 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & & peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2a interferon alfa-2b 180 µg 180 µg 3 miljoen IE (N=436) 48 weken 68%
(N=453) 48 weken 69%
(N=444) 48 weken 52%
Respons bij eind van behandeling Algehele 63% 54%* 45%* aanhoudende respons * 95% BI voor het verschil: 3 % tot 16 %, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 De virologische respons bij patiënten met HCV monoinfectie die behandeld werden met Copegus en peginterferon alfa-2a combinatietherapie wordt in relatie tot genotype en “viral load” voor behandeling en in relatie tot genotype, “viral load” voor behandeling en “rapid” virologisch repons in week 4 samengevat in Tabel 6 en Tabel 7 respectievelijk. De resultaten afkomstig uit studie NV15942 vormen de grondslag voor het aanbevolen doseringsschema op basis van het genotype, “viral load” bij aanvang en virologische respons in week 4 (zie Tabellen 1, 6 en 7). Het verschil tussen de behandelingsschema’s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling. Tabel 6 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “viral load” voor behandeling na combinatietherapie met Copegus en peginterferon alfa-2a Studie NV15942 Studie NV15801
Copegus 800 mg
Copegus 1000/1200 mg
Copegus 800 mg
Copegus 1000/1200 mg
Copegus 1000/1200 mg
ribavirine 1000/1200 mg
& PEG-IFN alfa-2a 180 µg
& PEG-IFN alfa-2a 180 µg
& PEG-IFN alfa-2a 180 µg
& PEG-IFN alfa-2a 180 µg
& PEG-IFN alfa-2a 180 µg
& interferon alfa-2b 3 MIU
24 weken
24 weken
48 weken
48 weken
48 weken
48 weken
29% (29/101)
42% (49/118) ♣
41% (102/250)*
52% (142/271)*♣
45% (134/298)
36% (103/285)
41% (21/51)
65% (55/85)
53% (61/115)
44% (41/94)
52% (37/71)
55% (33/60) 47% (87/186)
40% (73/182)
33% (62/189)
16% (8/50) 84% (81/96)
26% (12/47) 81% (117/144)
36% (69/190) 79% (78/99)
80% (123/153)
71% (100/140)
61% (88/145)
85% (29/34) 84% (52/62) 0% (0/5)
83% (39/47) 80% (78/97)
76% (28/37) 70% (72/103)
65% (34/52) 58% (54/93)
77% (10/13)
45% (5/11)
Genotype 1 Lage “viral load” Hoge “viral load”
Genotype 2/3 Lage “viral load” Hoge “viral load” Genotype 4
67% (8/12)
88% (29/33) 74% (49/66)
63% (5/8)
77% (37/48) 82% (86/105) 82% (9/11)
Lage “viral load”= ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load”= > 800.000 IE/ml * Copegus 1000/1200 mg + peginterferonalfa-2a 180 µg, 48 weken vs Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 weken: Odds Ratio (95 % BI) = 1,52 (1,07 tot 2,17). P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 ♣ Copegus 1000/1200 mg + peginterferonalfa-2a 180 µg, 48 weken vs Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 weken: Odds Ratio (95 % BI) = 2,12 (1,30 tot 3,46). P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1 en 4 patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende virologische respons waargenomen bij patiënten met een “rapid” virologische respons in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie Tabel 7). Tabel 7: Aanhoudende virologische respons gebaseerd op een “rapid” virologisch respons in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met Copegus en peginterferon alfa-2a bij HCV patiënten
Genotype 1 RVR Lage “viral load” Hoge “viral load” Genotype 1 zonder RVR Lage “viral load” Hoge “viral load” Genotype 4 RVR Genotype 4
Studie NV15942 Copegus Copegus 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa180 µg 2a 180 µg 24 weken 48 weken 90% (28/31) 92% (47/51) 93% (25/27) 96% (26/27) 75% (3/4) 88% (21/24)
Studie ML17131 Copegus 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 µg 24 weken 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12)
24% (21/87)
43% (95/220)
-
27% (12/44) 21% (9/43) (5/6)
50% (31/62) 41% (64/158) (5/5)
92% (22/24)
(3/6)
(4/6)
-
zonder RVR Lage “viral load” = ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load” = > 800.000 IE/ml RVR = “rapid” virologische respons (HCV RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV RNA niet aantoonbaar in week 24 Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelingsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie Tabel 8). Tabel 8: Relaps van de virologische respons aan het eind van de behandeling van de “rapid” virologische respons populatie Studie NV15942 Copegus Copegus 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 180 µg 180 µg
Studie NV15801 Copegus 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 µg
Genotype 1 RVR
24 weken 6,7% (2/30)
48 weken 4,3% (2/47)
48 weken 0% (0/24)
Lage “viral load” Hoge “viral load” Genotype 4 RVR
3,8% (1/26) 25% (1/4) (0/5)
0% (0/25) 9,1% (2/22) (0/5)
0% (0/17) 0% (0/7) 0% (0/4)
De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2 en 3 patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende virologische respons waargenomen bij patiënten met een "rapid" virologische respons in week 4 in onderzoek NV17317 (zie tabel 9). In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd waren met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 μg peginterferon alfa-2a subcutaan eenmaal per week en een Copegus dosering van 800 mg. De patiënten werden gerandomiseerd op een behandeling van 16 of 24 weken. Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virologische respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p<0.0001). De aanhoudende virologische respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCV RNA negatief waren in week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie tabel 9). Tabel 9 Aanhoudende virologische respons, in het algemeen en gebaseerd op een "rapid" virologische respons in week 4 bij genotype 2 en 3 na Copegus combinatietherapie met Peginterferon alfa-2a bij HCV patiënten Studie NV17317 Copegus Copegus Verschil in p-waarde 800 mg 800 mg behandeling & & 95% BI Peginterferon alfaPeginterferon 2a alfa-2a 180 µg 180 µg 16 weken 24 weken -10,6% [-15,5% ; P<0,0001 0,06%] Genotype 2 of 3 82% (378/461) 90% (370/410) -8,2% [-12,8% ; P=0,0006 RVR 89% (147/166) 94% (141/150) 3,7%] P=0,11 Lage "viral load" 78% (231/295) 88% (229/260) -5,4% [-12% ; 0,9%] P=0,002 Hoge "viral load" -9,7% [-15,9% ; 3,6%] Lage "viral load" = ≤ 800,000 IE/ml bij aanvang; Hoge "viral load" = > 800,000 IE/ml bij aanvang RVR = snelle ("rapid") virale respons (HCV RNA negatief) in week 4 Genotype 2 of 3
65% (443/679)
76% (478/630)
Het is momenteel niet duidelijk of een hogere dosis Copegus (bijvoorbeeld 1000/1200 mg/dag, gebaseerd op lichaamsgewicht) resulteert in hogere SVR waardes dan 800 mg/dag, wanneer de behandeling is verkort naar 16 weken.
De gegevens wezen erop dat het verkorten van de behandelingsduur naar 16 weken in verband wordt gebracht met een hoger risico op een terugval (zie tabel 10). Tabel 10 Terugval van de virologische respons na afloop van de behandeling bij genotype 2 of 3 patiënten met een "rapid" virologische respons Studie NV17317 Copegus Copegus 800 mg 800 mg & & Peginterferon alfaPeginterferon 2a alfa-2a 180 µg 180 µg 16 weken 24 weken Genotype 2 of 3 RVR Lage "viral load" Hoge "viral load"
15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284)
6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245)
Verschil in behandeling 95% BI
p-waarde
9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%]
P<0,0001 P=0,04 P=0,0002
Lage "viral load" = ≤ 800,000 IE/ml bij aanvang; Hoge "viral load" = > 800,000 IE/ml bij aanvang RVR = "rapid" virologische respons (HCV RNA negatief) in week 4 Op eerdere chronische hepatitis C behandeling, non responder patiënten In studie MV17150, werden non-responder patiënten op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen: • peginterferon alfa-2a 360 µg/week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 µg/week gedurende nog eens 60 weken • peginterferon alfa-2a 360 µg/week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 µg/week gedurende nog eens 36 weken • peginterferon alfa-2a 180 µg/week gedurende 72 weken • peginterferon alfa-2a 180 µg/week gedurende 48 weken Alle patiënten kregen Copegus (1000 of 1200 mg/dag) in combinatie met peginterferon alfa-2a. Alle behandelarmen hadden 24 weken behandelingsvrije follow-up. Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses waarbij de invloed van behandelingsduur en het gebruik van inductiedoseringen werden geëvalueerd, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons. Verschillen in aanhoudende virologische respons (SVR), gebaseerd op behandelingsduur, demografieën en het beste respons op eerdere behandeling, zijn weergegeven in tabel 11. Tabel 11 Week 12 Virologische Respons (VR) en Aanhoudende Virologische Respons (SVR) bij patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met Copegus en peginterferon alfa2a combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa-2b plus ribavirine Copegus Copegus 1000/1200 Copegus 1000/1200 mg mg 1000/1200 mg & & & peginterferon peginterferon alfapeginterferon alfa-2a 360/180 of 2a 360/180 of 180 alfa-2a 360/180 of 180 µg µg 180 µg 72 of 48 weken 72 weken 48 weken (N = 942) (N = 473) (N = 469) Patiënten met SVR bij patiënten SVR bij patiënten VR in Wk 12 a met VR in Wk 12 b met VR in Wk 12 b (N = 876) (N = 100) (N = 57) Totaal 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57) Lage "viral load" 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21) Hoge "viral load" 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34) Genotype 1/4 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46) Lage "viral load" 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19) Hoge "viral load" 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26) Genotype 2/3 58% (15/26) (4/5) (3/10) Lage "viral load" (2/5) — (1/2) Hoge "viral load" (11/19) (3/4) (1/7) Cirrose Status Cirrose 8% (19/239) (6/13) (3/6)
Non cirrose Beste Respons tijdens eerdere behandeling ≥2log10 daling in HCV RNA <2log10 daling in HCV RNA Beste eerdere respons ontbreekt
22% (137/633)
59% (51/87)
34% (17/50)
28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432)
68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53)
(6/12) (5/14) 29% (9/31)
Hoge "viral load" = >800.000 IE/ml, lage "viral load" = ≤ 800.000 IE/ml. a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV RNA, <50 IE/ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12. Patiënten waarbij HCV RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders. In de HALT-C studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa, als monotherapie of in combinatie met ribavirine, behandeld met peginterferon alfa-2a 180 µg/week en Copegus 1000/1200 mg/dag. Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de peginterferon alfa-2a plus Copegus combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd. De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime (zie tabel 12). Tabel 12 Aanhoudende Virologische Respons in HALT-C per Voorafgaand Behandelingsregime bij Non-Responder Populatie Copegus 1000/1200 mg & peginterferon alfa-2a 180 µg Voorafgaande Behandeling 48 weken Interferon 27% (70/255) Gepegyleerd interferon 34% (13/38) Interferon met ribavirine 13% (90/692) Gepegyleerd interferon met 11% (7/61) ribavirine HCV patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV patiënten met normale ALT-spiegels gerandomiseerd om peginterferon alfa-2a 180 µg/week en Copegus 800 mg/dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken. De SVR’s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942. Kinderen en adolescenten In de onderzoeker-gesponsorde CHIPS studie (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) werden 65 kinderen en adolescenten (6-18 jaar) met chronische HCV infectie behandeld met eenmaal per week subcutaan 100 µg/m2 peginterferon alfa-2a en 15 mg/kg/dag Copegus, gedurende 24 weken (genotypen 2 en 3) of 48 weken (alle andere genotypen). Beperkte voorlopige veiligheidsgegevens toonden geen duidelijk verschil met het bekende veiligheidsprofiel van de combinatie bij volwassenen met een chronische HCV infectie, maar het is belangrijk om te melden dat een mogelijke invloed op de groei niet is gerapporteerd. Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid waren vergelijkbaar met de gegevens die werden gemeld bij volwassenen. Patiënten met HIV-HCV co-infectie De virologische respons van patiënten behandeld met Copegus en peginterferon alfa-2a combinatietherapie in relatie tot genotype en de “viral load’ voor behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in Tabel 13 weergegeven: Tabel 13 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype en “Viral Load” voor behandeling na combinatietherapie met peginterferon alfa-2a en Copegus bij patiënten met HIVHCV co-infectie Studie NR15961 Interferon alfa-2a Peginterferon Peginterferon alfa-2a 3 MIU alfa-2a 180 µg & 180 µg & Copegus 800 mg & Copegus 800 mg 48 weken placebo 48 weken 48 weken Alle patiënten 12% (33/285)* 20% 40% (116/289)* (58/286)*
Genotype 1 Lage “viral load” Hoge “viral load”
7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129)
14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130)
29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130)
Genotype 2-3 Lage “viral load” Hoge “viral load”
20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59)
36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66)
62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67)
Lage “viral load” = ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load” = > 800.000 IE/ml * peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3MIU + Copegus 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 tot 8,54), P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% CI) = 2,89 (1,93 tot 4,32), Pwaarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001 * Interferon alfa-2a 3MIU + Copegus 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% CI) = 0.53 (0,33 tot 0,85), Pwaarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084 In een volgende studie (NV18209) bij patiënten met HIV/HCV genotype 1 co-infectie, werd behandeling vergeleken met peginterferon alfa-2a 180 µg/week en Copegus 800 mg of 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) per dag gedurende 48 weken. De studie was niet voldoende statistisch onderbouwd voor werkzaamheidsbepalingen. Het veiligheidsprofiel in beide Copegus groepen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van peginterferon alfa-2a plus Copegus combinatietherapie en liet geen relevante verschillen zien, met uitzondering van een lichte stijging in de incidentie van anemie in de groep die de hoge dosis Copegus gebruikte. Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a De therapeutische werkzaamheid van interferon alfa-2a alleen en in combinatie met oraal ribavirine werd vergeleken in een dubbelblind vergelijkende klinische studie bij naïeve (voorheen onbehandelde) en recidiverende patiënten met een virologisch, biochemisch en histologisch bewezen chronische hepatitis C. Zes maanden na het einde van de behandeling werden zowel de blijvende biologische en virologische respons als de histologische verbetering beoordeeld. Er werd een statistisch significante 10-voudige toename (van 4 % tot 43 %; p<0,01) waargenomen in de aanhoudende virologische en biochemische respons bij recidiverende patiënten (M23136; N=99). Het gunstige profiel van de combinatietherapie werd ook gereflecteerd in de mate van respons met betrekking tot het HCV-genotype of de "viral load" bij aanvang van de behandeling. In de combinatie-arm en in de interferon monotherapie-arm was de mate van aanhoudende respons bij patiënten met HCV genotype-1 respectievelijk 28 % versus 0% en bij patiënten met genotype non-1 respectievelijk 58 % versus 8%. Bovendien toont de histologische verbetering het voordeel van de combinatietherapie aan. Ondersteunende gunstige resultaten (monotherapie vs combinatie; 6% vs 48%, p < 0,04) werden gemeld in een kleine gepubliceerde studie met niet eerder behandelde patiënten (N=40) die behandeld werden met interferon alfa-2a (3.000.000 IE driemaal per week) plus ribavirine. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een enkelvoudige dosis Copegus (mediane Tmax = 1-2 uur). De gemiddelde terminale fase halfwaardetijd van ribavirine na enkelvoudige doses Copegus varieert van 140 tot 160 uur. Ribavirinegegevens uit de literatuur tonen aan dat de absorptie extensief is en dat ongeveer 10 % van de radioactief gelabelde dosis in de feces wordt uitgescheiden. De absolute biologische beschikbaarheid is echter ongeveer 45 % - 65 % hetgeen het gevolg lijkt te zijn van het first pass-metabolisme. Er bestaat een bij benadering lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na enkelvoudige doseringen van 200 tot 1200 mg ribavirine. De gemiddelde schijnbare klaring na orale toediening van enkelvoudige doses van 600 mg Copegus varieert van 22 tot 29 liter/uur. Het distributievolume bedraagt ongeveer 4500 liter na toediening van Copegus. Ribavirine bindt niet aan plasma-eiwitten. Na enkelvoudige orale doseringen Copegus vertoont ribavirine een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit (intraindividuele variabiliteit van ≤ 25 % voor zowel AUC als Cmax), hetgeen het gevolg kan zijn van een uitgebreid first pass-metabolisme en distributie in en buiten het bloedcompartiment. Het transport van ribavirine in non-plasma compartimenten is het meest uitgebreid onderzocht in rode bloedcellen en het is vastgesteld dat het transport voornamelijk verloopt via een es -type equilibrerende nucleosidetransporter. Dit type transporter is vrijwel op alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het grote distributievolume van ribavirine. De verhouding van de concentratie in het totale bloed t.o.v. de plasmaconcentratie bedraagt 60:1; de overmaat van ribavirine in het totale bloed bestaat uit ribavirinenucleotiden opgeslagen in erytrocyten. Ribavirine heeft twee metabole routes: 1. een reversibele fosforyleringsroute 2. een degradatieroute met deribosylering en amidehydrolyse leidend tot een triazolcarboxyzuurmetaboliet. Ribavirine en zowel de triazolcarboxamide- als de triazolcarboxylzuurmetabolieten worden renaal uitgescheiden. Na meervoudige dosering cumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma waarbij de meervoudige doses AUC12u het zesvoud bedraagt
van de enkelvoudige dosis AUC12u, gebaseerd op gegevens uit de literatuur. Na een orale dosis van 600 mg tweemaal daags werd steady state na ongeveer 4 weken bereikt met een gemiddelde steady state-plasmaconcentratie van ongeveer 2200 ng/ml. Na het staken van het doseren was de halfwaardetijd ongeveer 300 uur, hetgeen waarschijnlijk de langzame eliminatie uit de nonplasma compartimenten weergeeft. Effect van voedsel: De biologische beschikbaarheid van een enkelvoudige orale dosis van 600 mg Copegus was verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd. Wanneer de inname van Copegus met een vetrijk ontbijt werd vergeleken met inname op de nuchtere maag, namen de blootstellingsparameters AUC (0-192 u) en Cmax, met respectievelijk 42 % en 66 % toe. De klinische relevantie van de bevindingen uit deze enkelvoudige dosisstudie is onbekend. De blootstelling aan ribavirine na meervoudige dosering samen met voedsel was vergelijkbaar bij patiënten die peginterferon alfa-2a en Copegus kregen en die interferon alfa-2b en ribavirine kregen. Om een optimale plasmaconcentratie ribavirine te bereiken, wordt aangeraden Copegus samen met voedsel in te nemen. Nierfunctie: De ogenschijnlijke klaring van ribavirine is verminderd bij patiënten met een creatinineklaring van ≤50 ml/min, inclusief patiënten met ESRD op chronische hemodialyse, wat neerkomt op ongeveer 30% van de waarde die bij patiënten met een normale nierfunctie werd gevonden. Gebaseerd op een kleine studie bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinine klaring van ≤50 ml/min) die verlaagde dagelijkse doseringen van respectievelijk 600 mg en 400 mg Copegus kregen, bleek de ribavirine plasma blootstelling (AUC) 20 tot 30% hoger vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinine klaring > 80 ml/min) die de standaard Copegus dosering kregen. Bij patiënten met ESRD bij chronische hemodialyse en die 200 mg Copegus als dagelijkse dosis kregen, was de gemiddelde ribavirine blootstelling (AUC) ongeveer 20% lager dan bij patiënten met een normale nierfunctie die de standaard dagelijkse dosis van 1000/1200 mg Copegus kregen. Plasma ribavirine wordt verwijderd door hemodialyse met een extractie ratio van ongeveer 50%; echter vanwege het grote distributievolume van ribavirine, worden significante hoeveelheden ribavirine niet effectief uit het lichaam verwijderd door hemodialyse. Verhoogde aantallen bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten met matig en ernstig verminderde nierfunctie die de doseringen kregen die werden onderzocht in deze studie. Gebaseerd op farmacokinetische modelering en simulatie zijn dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten die een significant verminderde nierfunctie hebben (zie rubriek 4.2). Deze aangepaste doses geven naar verwachting een vergelijkbare blootstelling in plasma aan ribavirine vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie die de standaarddosering krijgen. De meeste aanbevolen doses zijn verkregen op basis van PK-modelering en zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken. Leverfunctie: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis ribavirine is bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh Classificatie A, B of C) gelijk aan die bij normale controlepersonen. Gebruik bij ouderen (boven de 65 jaar): Er zijn geen specifieke farmacokinetische evaluaties bij ouderen verricht. In een gepubliceerde farmacokinetische populatiestudie was leeftijd echter geen sleutelfactor bij de kinetiek van ribavirine; de nierfunctie is de bepalende factor. Patiënten onder de 18 jaar: Raadpleeg de SmPC van de geneesmiddelen die zijn geïndiceerd in combinatie met Copegus bij deze populatie. Er zijn geen farmacokinetische analyses uitgevoerd bij patiënten onder de 18 jaar. Populatie farmacokinetiek: De plasmaconcentraties, afkomstig van 5 klinische studies, werden gebruikt om een farmacokinetische populatieanalyse uit te voeren. Hoewel lichaamsgewicht en ras statistisch significante co-variaties waren in het klaringsmodel, was alleen het effect van het lichaamsgewicht klinisch significant. De klaring nam toe als een functie van het lichaamsgewicht. Te verwachten was dat deze zou variëren van 17,7 tot 24,8 l/u bij een gewicht van 44 tot 155 kg. De creatinineklaring (tot aan 34 ml/min) had geen invloed op de ribavirineklaring. Overdracht in seminale vloeistof: Overdracht van ribavirine in seminale vloeistof is onderzocht. Ribavirineconcentraties in seminale vloeistof zijn ongeveer tweemaal hoger ten opzichte van serum. Nochtans is geschat dat, na geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt, systemische blootstelling aan ribavirine bij de vrouwelijke partner extreem laag blijft ten opzichte van therapeutische plasmaconcentraties van ribavirine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Ribavirine is embryotoxisch en/of teratogeen bij alle diersoorten waarmee adequate proeven zijn uitgevoerd in doseringen die veel lager waren dan de aanbevolen humane dosis. Malformaties van de schedel, het palatum, het oog, de kaak, de ledematen, het skelet en het maagdarmstelsel werden waargenomen. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten nam toe met toenemende dosis. De overleving van foetussen en nageslacht was verminderd. In dierstudies, waaronder studies bij honden en apen, vormen erytrocyten het primaire doelorgaan voor de toxiciteit van ribavirine. Anemie treedt kort na het begin van de toediening op, maar is snel reversibel na het staken van de therapie. Hypoplastische anemie werd alleen bij ratten waargenomen bij de hoge dosis van 160 mg/kg/dag in de subchronische studie. Een verminderd aantal leukocyten en/of lymfocyten werd altijd gezien bij de toxiciteitstudies met herhaalde ribavirinedosering bij knaagdieren en honden en voorbijgaand bij apen die ribavirine kregen toegediend in de subchronische studie. Toxiciteitstudies met
herhaalde dosering in de rat lieten een depletie van lymfoïd thymusweefsel zien en/of een depletie van thymusafhankelijke delen van de milt (lymfoïde fasciae rondom de arteriolen, witte pulpa) en mesenteriale lymfeklieren. Na herhaalde toediening van ribavirine aan honden werd een toegenomen verwijding/necrose van de intestinale crypten van het duodenum waargenomen evenals een chronische ontsteking van de dunne darm en erosie van het ileum. In herhaalde dosisstudies met muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testes en het sperma te onderzoeken, traden afwijkingen in het sperma op bij doseringen ver beneden de therapeutische doseringen. Na het staken van de behandeling trad een nagenoeg totaal herstel op van de door ribavirine geïnduceerde toxiciteit binnen een of twee spermatogenetische cycli. Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit uitoefent. Ribavirine was werkzaam in een in vitro transformatietest. In in vivo micronucleustesten bij de muis werd genotoxische activiteit aangetoond. Een dominant letaal test bij ratten was negatief hetgeen erop wijst dat, als er al mutaties optreden bij de rat, deze niet worden doorgegeven door de mannelijke gameten. Ribavirine is bij de mens mogelijk carcinogeen. De toediening van ribavirine gecombineerd met alfa-2a interferon veroorzaakte geen onverwachte toxiciteit bij apen. De voornaamste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele lichte tot matige anemie en deze was ernstiger dan de anemie die door elk middel afzonderlijk werd veroorzaakt. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Gepregelatiniseerd maïszetmeel Natriumzetmeelglycolaat (type A) Microkristallijne cellulose Maïszetmeel Magnesiumstearaat Tabletomhulsel: Hypromellose Talk Titaandioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Triacetine 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Copegus tabletten zijn verpakt in high density polyethyleen (HDPE) flessen met een kindveilige polypropyleen schroefdop die 14 of 56 tabletten bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN N.V. Roche S.A., Dantestraat 75, B-1070 Brussel 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE286273 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
02/10/2006 - 01/10/2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 16/01/2015 ATC5 rangschikking Klasse J05AB04
Omschrijving ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN, EXCL. INHIB. VAN HET REVERSE TRANSCRIPTASE RIBAVIRINE
Prijs Naam
Verpakking
CNK
Prijs
Tb
Type
COPEGUS 400 mg
56 TABL 400MG
2354-165
€ 203,95
Bf
Origineel
