Farmaka Volume 4 Nomor 4
1
REVIEW ARTIKEL PERANAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR PADA PENYEMBUHAN LUKA PASIEN ULKUS DIABETES Dinar Erina Destyani Putri1, Sriwidodo 1
Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363
[email protected]
ABSTRAK Peningkatan prevalensi diabetes menimbulkan banyak penyakit penyerta yang muncul seperti ulkus diabetikum. Ulkus diabetikum yang tidak ditangani dengan baik dapat mengakibatkan amputasi. Penyembuhan luka pada pasien ulkus diabetikum melibatkan banyak factor termasuk growth factor. Epidermal growth factor merupakan salah satu growth factor yang berperan dalam pembentukan kolagen pada luka. Beberapa aplikasi EGF telah diterapkan pada ulkus diabetikum dari derajat 1-4 menunjukkan perbaikan yang berarti dari luka ulkus diabetikum. Studi keamanan penggunaan EGF juga menunjukan iritasi yang umumnya ringan sampai sedang.
Kata Kunci : EGF, growth factor, diabetes, ulkus, luka
ABSTRACT Increased prevalence of diabetic raises a lot of concomitant diseases like diabetic ulcers. Diabetic ulcers which not treated properly can lead to amputation. Wound healing in patients with diabetic ulcers involves many factors including growth factor. Epidermal growth factor is a growth factor that plays a role in the formation of collagen in wounds. Some applications EGF has been applied to the diabetic ulcer of 1-4 degrees showed significant improvement of diabetic ulcer wounds. Safety studies about EGF also showed irritation was generally mild to moderate.
Keywords: EGF growth factor, diabetes, ulcers, wounds
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
2
PENDAHULUAN
atau bahkan menyembuhkannya sehingga
`
tidak berlanjut menjadi amputasi[4].
Prevalensi kasus diabetes meningkat
dan menimbulkan banyak penyakit yang penyerta yang muncul[1]. Diabetes adalah
PEMBAHASAN
penyebab utama amputasi non-traumatik di
Ulkus Diabetikum
tungkai bawah, yang sering didahului oleh
Etiologi
dari
ulkus
diabetikum
ulkus yang tidak kunjung sembuh[2]. Ulkus
dipegaruhi oleh banyak faktor yaitu dari
diabetikum merupakan
neuropati, iskemia, dan infeksi[5-8]. Pertama,
diabetes
yang
tidak
tanda umum dari terkontrol
yang
neuropati di perifer menyebabkan penurunan
merupakan komplikasi utama dari diabetes.
persarafan otot dan atrofi otot, pada akhirnya
Orang dengan diabetes menunjukkan risiko 5
menimbulkan tonjolan dan lengkungan
sampai 50 kali lipat lebih tinggi dari amputasi
Tekanan statis dan dinamis mengakibatkan
nontraumatik dibandingkan dengan orang
adanya tekanan tinggi kronis di kaki. Pada
yang tidak menderita diabetes
[2]
[5-9]
.
. Risiko
saat yang sama, neuropati bertanggung jawab
seumur hidup ulser kaki pada penderita
untuk mengurangi gangguan sensorik, yang
diabetes adalah 15% -20%[3]
berakibat, peningkatan tekanan di kaki tidak diketahui[5-9].
Neuropati
sudah parah meningkatkan morbilitas dan
bertanggung
jawab
mortalitas dan mengurangi kualitas hidup
berkurangnya
pasien. Pengobatan ulkus diabetik yang
menyebabkan kulit kering, hiperkeratosis, dan
membutuhkan banyak biaya akibat lamanya
pembentukan kalus, dengan kecenderungan
pengobatan. Dengan begitu pengobatan yang
untuk retak dan mengakibatkan ulserasi[9-10].
efektif dapat mengurangi ulkus diabetikum
Kedua, yaitu penyakit dari arteri perifer
Amputasi pada ulkus diabetikum yang
sekresi
perifer
juga
menyebabkan keringat,
yang
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
3
mengurangi oksigenasi pada jaringan dan
dan durasi kerja. Growth factor dapat
menyulitkan
Ketiga,
disintesis dan disekresi oleh berbagai jenis
terhadap
jaringan dan telah terbukti berperan dalam
infeksi, terutama karena gangguan system
pembelahan sel dan mempertahankan fase
imun sel maupun humoral yang lebih ada
perbaikan jaringan[11]
pasien
penyembuhan
diabetes
sangat
luka.
rentan
dalam kasus hiperglikemia kronis yang parah [7,9].
Disini gangguan bioavailabilitas growth
Penyembuhan luka adalah proses perbaikan jaringan yang melibatkan respon cedera[12]
factor memainkan peran kunci. Kelainan ini
jaringan
terhadap
terutama disebabkan glikasi nonenzimatik
rangkaian
growth factor sebagai akibat hiperglikemia[9]
hemostasis tapi kemudian melibatkan respon
biologis
yang
Semuanya
dimulai
dari
inflamasi,
pembentukan
Peran Growth Factor dalam Penyembuhan
menutup
luka
Luka
menyembuhkan luka. Penyembuhan luka, Growth
factor
memainkan
peran
dengan
jaringan
ikat,
epitel,
dan
dibagi menjadi tiga tahap: (1) inflamasi, (2) [13].
penting dalam komunikasi antara sel-sel dan
fibroplasia, dan (3) pematangan
mereka. Pada transmisi sinyal, growth factor
tahapan dikendalikan dan diatur oleh zat
mengatur perkembangan dan pertumbuhan
biologis aktif yang disebut growth factor.
normal dengan merangsang dan menghambat
Growth factor
proses seperti proliferasi sel, diferensiasi,
mengontrol pertumbuhan, diferensiasi, dan
migrasi, dan adhesi. Inisiasi kegiatan ini
metabolisme sel[14] Growth Factor ini adalah
terjadi ketika growth factor mengikat reseptor
molekul hormon yang berinteraksi dengan
dari sel target, dan tingkat dan jenis respon
reseptor
diperintah oleh identitas kimia, konsentrasi
mengontrol
adalah
permukaan proses
polipeptida
sel
khusus
perbaikan
Setiap
yang
untuk
jaringan[15]
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
4
Meskipun mereka hanya dalam jumlah
jalur.
Pengikatan
EGF
ke
reseptornya
nanogram, tapi mereka memiliki pengaruh
menghasilkan dimerisasi dan autofosforilasi.
kuat pada penyembuhan dan perbaikan luka
Proses ini mengaktifkan mitogen aktif dari
Epidermal Growth Factor
jalur protein kinase, akhirnya mempengaruhi
EGF adalah polipeptida M-605 yang
fosforilasi dari banyak faktor transkripsi dan
menstimulasi
menginhibisi
pengeluaran kalsium oleh aktivasi protein
proliferasi dan diferensiasi banyak sekali sel
kinase C[22] EGF juga menaikkan regenerasi
[16-18].
epidermis
bisa
atau
EGF merupakan bagian dari komplek
dan epitelisasi kornea oleh
growth factor dan dengan reseptornya ia
sejumlah
bersama-sama membantu untuk memodulasi
termasuk meningkatkan proliferasi sel epitel
pertumbuhan sel. EGF dilepaskan oleh sel,
dan migrasi ke luka, merangsang produksi
dan
protein seperti fibronektin, dan meningkatkan
kemudian
merangsang pertumbuhan
tindakan.
tersebut
luka[23].
sendiri, atau dengan sel tetangga, dan
jumlah
merangsang kemampuan mereka membelah.
fibroblast dalam jumlah banyak, pelepasan
Reseptor pada permukaan sel berikatan
kolagen oleh makrofag banyak juga. Kolagen
dengan EGF dan menyampaikan sinyal[19].
terbentuk
EGF merangsang proliferasi dan keratinisasi
Penyilangan
dari berbagai jaringan epidermal in vivo dan
menghasilkan
in vitro [20]
terhadap kerusakan. Oleh karena itu kolagen
Secara
khusus,
EGF
fibroblas
Tindakan
pada
dalam
struktur
antara
helai
fiber
yang
berinteraksi
memiliki
peran
penting
dengan reseptornya di seluruh epidermis
mamalia
terutama di lapisan basal[21] menaikkan
penyembuhan luka [24]
selain
Ketika
α-heliks.
serat cukup
kolagen tahan
dalam
struktur
pentingnya
dalam
pertumbuhan epitel melalui aktivasi beberapa
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
5
EGF memainkan peran penting dalam
mengandung EGF 0,04% ditambah krim
penyembuhan luka. EGF bekerja pada sel-sel
Actovegin selama 12 minggu dibandingkan
epitel dan fibroblas, menaikkan pemulihan
dengan mereka yang menerima krim EGF
kerusakan epitel. Namun, bioavailabilitas
0,02% ditambah Actovegin cream (57,14%)
EGF terganggu pada ulkus kaki diabetik
atau Actovegin krim sendiri (42,10%). Selain
kronik. Sejauh ini, penelitian yang ada telah
itu, waktu penyembuhan dalam kelompok
menyarankan
0,04% secara signifikan (P = 0,0003) lebih
bahwa
penerapan
rhEGF
(recombinan human epidermal growth factor)
pendek
di samping pengobatan standar mampu
dibandingkan dengan kelompok lain[26]
meningkatkan
tingkat
penyembuhan
dan
mencegah amputasi kaki[25].
(rata-rata
waktu:
6
minggu)
Demikian pula, Viswanathan dan Pendsey[27] menunjukkan bahwa 69% (21/30) dari ulser sembuh dalam kelompok diobati
Studi Efikasi dengan EGF 150 mg / g gel dua kali sehari Hasil utama yang diinginkan dari efek dibandingkan dengan 21% (6/30) dari ulkus EGF adalah penyembuhan ulkus diabetik. pada kelompok kontrol di akhir 10 minggu. Penutupan ulkus dicapai setelah pengujian Analisis parametrik menunjukkan bahwa pengobatan dengan berbagai konsentrasi dan butuh 9 minggu untuk menyembuhkan ulser bentuk farmakologis dari EGF. Penggunaan pada
kelompok
EGF
dibandingkan
13
EGF untuk pengelolaan kelas I sampai II minggu pada kelompok kontrol. ulkus diabetic telah diperiksa dengan metode Di kelas II sampai III ulser perawatan 2 acak, double-blind, studi terkontrol. Tsang yang tepat adalah untuk insufisiensi arteri dan et al[26] menemukan secara signifikan tingkat infeksi, aplikasi lokal dua kali sehari dari penyembuhan yang tinggi
(95,30%) pada spray yang mengandung EGF 0,005% telah
pasien yang diobati yang dengan krim yang Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
6
diperiksa pada kombinasi hidrokoloid atau
percobaan acak, double-blind, dan percobaan
komposit. Tuyet et al[28]menemukan bahwa
multicenter oleh Fernández-Montequín et
56,5% (13/23) dari ulkus pasien yang telah
al[30] ulkus mengalami penyembuhan pada 5
selesai masa tindak lanjut 8 minggu dan tidak
minggu dicapai dalam persentase 73,9% dan
putus karena infeksi atau grafting skin yang
50,0% dari pasien yang diobati dengan 75 µg
tidak
penyembuhan
EGF, 25 µg EGF dan plasebo, masing-masing,
dalam rata-rata 39 hari. Tingkat penutupan
hasilnya diverifikasi oleh perpanjangan studi
luka adalah 43,3%, 59,9%, 68,7%, dan 84,8%
[31]
pada minggu 2, 4, 6, dan 8, terlepas dari
(41/53), 52,1% (25/48), dan 56,2% (27/48)
keparahan ulkus[28] Demikian juga, Hong et
dari pasien yang diobati dengan 75 µg EGF,
al[29]dalam percobaan crossover ditemukan
25 µg EGF, dan placebo[31]
terkendali
mencapai
tingkat penyembuhan pada 76% (52/68) dari pasien yang menunjukkan kemajuan minimal selama 3 minggu pertama yang menggunakan pengobatan EGF sebagai add-on therapy dalam rata-rata 46 hari. Ini dibandingkan dengan 24% (21/89) dari pasien yang mengguakan
hidrokoloid
atau
komposit
sendiri dan secara keseluruhan 58% (52/89) penyembuhan pada studi populasi[29] Di kelas ulser tingkat III ke IV, infus intralesi EGF 3 kali per minggu telah membuahkan hasil yang memuaskan. Dalam
Penutupan ulkus terjadi pada 77,4%
Efek yang diinginkan dari EGF bisa bervariasi
sesuai
dengan
bioavailibilitas
growth factor pada lapisan luka yang mendalam. Mencapai sebuah penutupan luka yang memadai adalah keterbatasan umum dengan formulasi topikal karena difusi agen aktif dipengaruhi oleh jaringan nekrotik, sepsis, peradangan, dan aksi protease luka. Atau, injeksi intralesi bisa membawa zat aktif ke dalam region[32] Mengingat hal ini, percobaan multicenter telah menguji efek EGF infiltrasi intralesi di kelas III ke IV Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
ulser,
7
peningkatan
sakit. Sedangkan iritasi kulit adalah efek
penyembuhan luka dan amputasi berkurang
samping yang paling umum dari pengobatan
dibandingkan dengan pengobatan standar saja
EGF topikal. Efek samping yang lebih terlihat
[32,30,31]
dengan dosis EGF lebih tinggi dari dengan
Studi Kemanan
dosis yang lebih rendah. Peristiwa berat dan
Efek samping terlihat dengan penggunaan
kadang-kadang fatal tampaknya tidak secara
EGF
sampai
langsung terkait dengan administrasi EGF
sedang, seperti yang dirangkum dalam Tabel
melainkan disebabkan oleh komorbiditas
1.
mendokumentasikan
adalah,
[27,28,30,31,32]
umumnya,
ringan
. Injeksi EGF itu disertai rasa
Studi Acosta et al, [32] Cuba
pasien.
Efek Samping
Efek Samping
Ringan/Menengah
Berat
Nyeri saat infiltrasi
Nyeri sementara,
dada, otot
demam tremor,
pusing, dan muntah Viswanathan and Pendsey,[27]
Ruam, nyeri topikal, iritasi
India
kulit
Fernández-Montequín et al,[30]
Sepsis
Cuba
terbakar, tremor, menggigil,
akut,
nyeri lokal
dan aritmia yang fatal
topikal,
sensasi Anemia dan nyeri dada, perut
Tuyet et al,[28] Vietnam
Overgranulasi
Fernández-Montequín et al,
Nyeri di situs administrasi, Infeksi berat, selulitis, gagal
[31]
sensasi terbakar,
Cuba
menggigil,
infeksi
ginjal, lokal, infark miokard, pneumonia,
menggigil, anemia, demam,
edema paru akut, abses lutut
mual, muntah Tabel 1. Studi Keamanan EGF
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
8
Kesimpulan
//www.idf.org/sites/default/files/EN_6E
Epidermal Growth Factor memiliki peran yang
_Ch2_the_Global_Burden.pdf
penting dalam penyembuhan luka. Epidermal
(2) Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA.
growth factor menaikkan kadar fibroblast yang
2005. Preventing foot ulcers in patients
akan menaikkan kadar kolagen sehingga bisa
with diabetes. JAMA; 293: 217-228
menaikkan tingkat penyembuhan luka. Efek
[PMID:
dan keamanan EGF telah diuji dalam beberapa
10.1001/jama.293.2.217]
konsentrasi
dan variasi
memperlihatkan
yang
DOI:
(3) Reiber GE. Epidemiology and health
baik
dalam
care costs of diabetic foot problems.
ulser.
Hanya
2002. In: Veves A, Giurini JM,
perlu dilakukan uji lanjut sampai apakah EGF
LoGerfo FW, editor(s). The Diabetic
dapat
Foot. New Jersey: Humana Press
meningkatkan
hasil
rute administrasi
15644549
penyembuhan
diaplikasikan
dalam
jangka
waktu
panjang mengingat pengobatan ulser ini tidak sebentar.
(4) Dalla
Paola
L, Faglia
E.
2009.
Treatment of diabetic foot ulcer: an overview
strategies
for
clinical
approach. Hunt D. Diabetes: foot ulcers DAFTAR PUSTAKA (1) IDF Diabetes. Chapter 2: The global
and amputations. Clin Evid(1):602.
burden. 2013 Available from: http: Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
9
(5) Hunt D. 2009. Diabetes: foot ulcers and amputations. Clin Evid(1):602.
factors and wound healing: biochemical
(6) Papanas N, Maltezos E. 2007. The diabetic foot: established and emerging treatments. Acta Clin Belg(62):230238. (7) Papanas
(11) Bennett NT, Schultz GS.1993.Growth
proper-ties of growth factors and their receptors. Am J Surg 165(6):728–37 (12) Falanga,
V.,
Zitelli,
J.A,.
1988.
Eaglstein, W.H. Wound healing. J Am N,
Maltezos
E.
2008.
Advances in treating the ischaemic
Acad Dermatol(19):559–563. (13) Edington,
H.E.
1992. Wound
diabetic foot. Curr Vasc Pharmacol
healing. in: R.L. Simmons, D.L. Steed
(6):23-28.
(Eds.) Basic
(8) Boulton AJ. .2008. The diabetic foot: grand overview, epide-miology and pathogenesis.
Diabetes
Metab
Res
Rev(24)(suppl 1):S3-S6.
factors in the treatment of diabetic foot
promises?
new Int
technologies, J
Low
any Extrem
Wounds(6):37-53. (10) Frykberg
RG.2002.
Review
for
Saunders, Philadelphia
:41–55. (14) Hunt,
T.K.,
LaVan,
F.B.1989. Enhancement
(9) Papanas N, Maltezos E. 2007. Growth
ulcers:
Surgeons. WB
Science
of
wound
healing by growth factors. N Engl J Med(321):111–112 (15) Davidson, J. 1995. Growth factors in wound healing. Wounds.7:53A–64A (16) Carpenter, G. 1981. Epidermal growth
Diabetic
foot
ulcers: pathogenesis and man-agement. Am Fam Physician(66):1655-1662.
factor. Handb. Exp. Pharmacol., 57: 90-126 (17) Carpenter, G., and Cohen, S. 1976. Human epidermal growth factor and the
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
10
proliferation of human fibroblasts. J.
amputation in patients with advanced
Cell Physiol.,88: 227-23
diabetic
(18) King, L. E., Jr., and Carpenter, G. F. 1983. Biochemistryand physiologyof the
skin.In:
L.
Goldsmith
foot
wounds.
Int
Wound
J;3:232-239 (24) Steed, David L. 1997. MD. THE ROLE
(ed.),
OF GROWTH FACTORS IN WOUND
Epidermal Growth Factor, Ed. 1, pp.
HEALING. Surgical Clinics(77) , Issue
269-281. NewYork: Oxford University
3 , 575 – 586
Press
(25) Elisavet
(19) David Goodsell, 2003. The Molecular
Epidermal
K.
Tiaka,
Growth
MD, Factor
2012. in
the
Perspective: Epidermal Growth Factor.
Treatment of Diabetic Foot Ulcers: An
The Oncologist vol 8. Pp 496-497
Update.
(20) COHEN, S. 1964. Nat. Cancer Inst. Monogr (13), 13
Perspectives
in
Vascular
Surgery and Endovascular Therapy 24(1)
(21) Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko
(26) Tsang MW, Wong WK, Hung CS, et al.
MS, et al. 2008. Growth factors and
2003. Human epidermal growth factor
cytokines in wound healing. Wound
enhances healing of diabetic foot ulcers.
Repair Regen. 16:585-601
Diabetes Care.26:1856-1861
(22) Steed DL. 2001. Modulating Wound
(27) Viswanathan V, Pendsey S. 2006. A
Healing in Diabetes: The Diabetic Foot.
phase III study to evaluate the safety
6th ed. St Louis, MO: Mosby
and efficacy of recombinant human
(23) Acosta JB, Savigne W, Valdez C, et al. 2006.
Epidermal
growth
factor
intralesional infiltrations can prevent
epidermal growth factor (REGEN-D™ 150) in healing diabetic foot ulcers. Wounds.18:186-196.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka Volume 4 Nomor 4
11
(28) Tuyet HL, Nguyen Quynh TT, Vo
(31) Fernández-Montequín JI, Valenzuela-
Hoang Minh H, et al. 2009. The
Silva CM, Díaz OG, et al. 2009.
efficacy and safety of epidermal growth
Intralesional injections of recombinant
factor in treatment of diabetic foot
human
ulcers: the preliminary results. Int
promote granulation and healing in
Wound J.;6:159-166.
advanced
(29) Hong JP, Jung HD, Kim YW. 2006.
epidermal
diabetic
multicenter, controlled,
factor (EGF) to enhance healing for
Wound J;6:432-443.
foot
ulcers.
Ann
Plast
Surg;56:394-398 (30) Fernández-Montequín
double-blind
factor
ulcers: placebo-
study.
Int
(32) Acosta JB, Savigne W, Valdez C, et al. 2006.
Epidermal
growth
factor
Infante-
intralesional infiltrations can prevent
Cristia E, Valenzuela-Silva C, et al.
amputation in patients with advanced
2007.
diabetic
Intralesional
Citoprot-P
JI,
foot
randomised,
Recombinant human epidermal growth
diabetic
growth
injections
(recombinant
of
human
foot
wounds.
Int
Wound
J.;3:232-239
epidermal growth factor) in advanced diabetic foot ulcers with risk of amputation. Int Wound J.4:333-343
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
