Pokroky v terapii založené na GLP-1 – kam směřujeme? Martin Haluzík 3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Česká republika
Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
Přirozená progrese DM 2. typu vede k nutnosti použití kombinační léčby
Po 6 letech vyžaduje přes 50% pacientů léčbu inzulínem
2
Bergenstal 2001; Wright 2002
Většina antidiabetik zvyšuje hmotnost a riziko hypoglykémie
Change in weight (kg)
UKPDS 34 Study 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Konvenční* (n=411) Glibenklamid (n=277)
Metformin (n=342) Inzulin (n=409)
0
3
6
9
Years from randomization
12
Během 3 let léčby sulfonylureou nebo inzulínem dochází k nárůstu hmotnosti až o 5 kg. *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L 3
UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65
Inkretinové hormony GLP-1 a GIP jsou syntetizovány ve střevě v reakci na požití potravy L-Cell (ileum)
ProGIP
Proglucagon
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2] GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. 4
GIP [1–42]
K-Cell (jejunum)
Stimulace sekrece inzulínu pomocí GLP-1 po požití potravy (inkretinový efekt) je u pacientů s DM 2. typu snížena Glukóza i.v. Glukóza p.o.
Inzulin (mU/L)
Kontrolní skupina
Diabetici 2. typu
80
80
60
60
40
40 * * * * * * * *
20
* *
20
0
0 0
30
60 90 120 150 180 čas (min)
0
30
*P ≤.05 ve srovnání s příslušnými hodnotami po perorální zátěži. 5 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.
60 90 120 150 180 čas (min)
Terapeutický potenciál GLP-1 je limitován jeho rychlou inaktivací Rychlá inaktivace (DPP-IV), Krátký eliminační poločas (~1-2 min)
GLP-1 nutno podávat kontinuálně (infuze)
Obtížná aplikace pro léčbu chronického onemocnění jakým je DM 2. typu
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 6
Současné strategie pro zlepšení terapeutického potenciálu GLP-1 Látky, které napodobují účinky GLP-1 (inkretin mimetika) • DPP-IV–rezistetntní deriváty GLP-1 - příklad: GLP-1 analoga, GLP-1 vázaný na albumin • Nové peptidy, které napodobují některé glukoregulační účinky GLP-1 - Exenatid
Látky, které prodlužují aktivitu endogenního GLP-1 • Inhibitory DPP-IV
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500. 7
Srovnání účinků GLP-1 agonistů a DPP-4 inhibitorů u pacientů s DM 2. typu GLP-1 agonisté
DPP-4 inhibitory
+++
++
První fáze inzulínové sekrece
+++
++
Glukagon EGP
+++
+
Zpomalení
Žádný vliv
Snížení
Žádný vliv
Účinek Tvorba inzulínu
Vyprázdňování žaludku
Příjem potravy
1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 8
Inkretinová léčba – kam směřujeme?
9
Inkretinová léčba má komplexní pozitivní účinky Brain Stomach Heart
Neuroprotectivity Food intake
Cardioprotectivity
Heart function Improved glucose uptake Antiapoptotic a pro survival effects
Stomach emptying
Střeva
GLP-1 Liver Pancreas Glucose production
Sval Adipose tissue
Insulin sensitivity
{
Insulin secretion Glucagone secretion Insulin biosynthesis
Glucose uptake
β-cell proliferation β-cell apoptosis
Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier© 2007. 10
Inkretinová léčba má nejlepší potenciál pro komplexní ovlivnění etiopatogeneze DM 2. typu LEAD metaanalysis
46% 1860
Patients reaching target (%)
45 40 35
39%
Composite endpoint: HbA1c<7.0%, no weight gain, no hypos
35%*
32%*
30 24%*
25 20 15%**
15 10
8%**,
6%**,
14%**, 8%**,
5 0 Liraglutide Liraglutide SU TZD Glargine Exenatide Placebo 1.8 mg 1.2 mg (n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524)
11
Liraglutide Liraglutide SU 1.8 mg 1.2 mg (n=1363) (n=896) (n=490)
Liraglutide 1.8 mg is superior (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg is superior (p<0.0001) Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA1c and weight as covariates
Inkretinová léčba je bezpečná i u kardiovaskulárně vysoce rizikových pacientů Tato léčba má však potenciál i pro snížení KV rizika
12
Trial Name
Drug
Primary endpoint
EXAMINE
alogliptin
MACE
5400 (5)
CANVAS
canagliflozin
MACE
4 500 (4)
T-emerge 8
taspoglutide
CV events
2 000 (2,5)
ALECARDIO
aleglitazar
Superiority, MACE
6 000 ACS (4,5)
TECOS
sitagliptin
Noninferiority:MACE+unstable angina
14 000 (5)
SAVOR
saxagliptin
Superiority, MACE
12 000(5)
EXSCEL
exenatide LAR
Superiority, MACE
12 000 (5,5)
LEADER
liraglutide
MACE
9 000 (5)
CAROLINA
linagliptin
MACE
6 000 (8)
DPP-4 inhibitory u pacientů s renální a jaterní insuficiencí Postižení funkce ledvin
Postižení fce jater
Inhibitor Linagliptin
Sitagliptin
50 mg
25 mg
nedoporučováno
Vildagliptin2
50 mg
50 mg
nedoporučováno
nedoporučováno
Saxagliptin3
½ dávka
½ dávka, nedoporučeno v ESRD
nedoporučováno
CrCl = Creatinine clearance; ESRD = end-stage renal disease
Adapted from Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7–18. SPC jednotlivých přípravků 13
Akutní podání exenatidu i.v. zmenšuje velikost infarktového ložiska u pacientů s AIM léčeným PCI
per-protocol analysed population
14
left anterior descendent artery infarcts
Lønborg et al, European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr309
Inkretinová léčba u kriticky nemocných pacientů Kardioprotektivní účinky inkretinové léčby mohou být výhodné u různých typů kriticky nemocných pacientů Neuroprotektivní účinky inkretinové léčby mohou být výhodné u různých typů kriticky nemocných pacientů Snížení glykémie bylo u kriticky nemocných pacientů v řadě studií spojeno se zlepšením prognózy a sníženým výskytem komplikací Glykemická variabilita je nezávislým prediktorem mortality kriticky nemocných pacientů a její snížení může zlepšit prognózu těchto nemocných
15
Inkretinová léčba - nové výhodné kombinace
16
Kombinace DPP-4 inhinitorů s bazálním inzulínem: zlepšení kompenzace bez zvýšení rizika hypoglykémií Duration: 24 weeks Add-on to insulin: vilda vs PBO
Change in HbA1c (%)
n=
0,0
Add-on Treatment to Insulin >65 Years Mean BL = 8.4%
Overall Mean BL = 8.4% 140
149
42
-0,2
-0,1 -0,2
-0,4 -0,6
-0,5
-0,8
*
Vilda 50 mg twice daily + insulin PBO + insulin
No. of Events
160 120
113
80 40 0
PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
No. of Severe Events No. of Severe Events
185 *
200
-0,7
**
No. of Events
17
41
10
** 6
8 6 4 2 0
0
Kombinace GLP-1 agonistů s bazálním inzulínem: zlepšení kompenzace, malé riziko hypoglykémie a snížení hmotnosti Titrated insulin glargine + BYETTA; BL = 8.32%
0.0
Change in HbA1c (%)
Placebo BID; BL = 8.50% -0.5 -1.0
-1.04%
*
*
-1.5
-1.74%
-2.0 -2.5 0
20
10
30
Time (weeks)
18
Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + (treatment x visit) and the participant is treated as a random effect with an unstructured covariance mix. Error bars are 95% CIs. BL = baseline. *P<0.001 for between-group comparisons. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
7-bodový glykemický profil 14
Glucose (mmol/L)
12 10
Baseline
8 6
* *
*
*
Titrated insulin glargine +
19
Morning 2-hr PP
Midday pre-meal
30 weeks †
Titrated insulin glargine +
BYETTA (baseline) BYETTA (30 weeks)
0 Fasting
*
Placebo BID (baseline) Placebo BID (30 weeks)
Midday 2-hr PP
Evening pre-meal
Evening 2-hr PP
0300 hours
Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + baseline HbA 1c stratum (≤8.0% or >8.0%) + (treatment x visit) and the participate is treated as a random effect with an unstructured covariance matrix. * P<0.001 for between-group difference. †P<0.010 for between-group difference. PP = postprandial. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
Změny bazálního inzulínu po 30 týdnech léčby
Titrated insulin glargine + BYETTA; BL = 49.5 U/d
Units/day increase
Placebo BID; BL = 47.4 U/d
The titrated dose of basal insulin was 35% lower with BYETTA than with basal insulin alone. 20
*P=0.030 between-group difference. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
Změny tělesné hmotnosti Titrated insulin glargine + BYETTA; 95.4 ExenatideBL BID =+ Glargine kg Placebo BL = 93.4 PlaceboBID; BID + Glargine kg
Body weight change (kg)
2 1 0 -1
* -2
* * *
-3
*
*
*
*
*
22
26
30
*
-4 0
2
4
6
8
10
14
18
Weeks
21
BYETTA is not indicated for the management of obesity, and weight change was a secondary endpoint in clinical trials. Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + baseline HbA1c stratum (≤8.0% or >8.0%) + (treatment x visit) and the participate is treated as a random effect with an unstructured covariance matrix. Error bars are 95% CIs. *P<0.001 for between-group difference. † P<0.010 for between-group difference. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
Exenatid 1 x týdně: vyšší účinnost a nižší výskyt NÚ DURATION 11
Change in Hb A1c (%)
Baseline (%)
0
8.3 8.3
DURATION 33
8.6 8.5 8.5
8.3 8.3
DURATION 54 8.5
8.4
-0.5
-1.0
-0.9%
-0.9% -1.2%
-1.5 -1.5%
-2.0
-1.5%
*
-1.3% -1.5% *
-1.6% *
-1.9% * EQW
22
DURATION 22
Exenatide BID
Sitagliptin
Pioglitazone
Insulin Glargine
Data from 24-30 Weeks. *p<0.05 vs comparator. 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250. 2. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 3. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 4. Blevins T, et al. ADA 2010.
Děkuji za pozornost
23
Questions? ~ Answers! Otázky ? ~ Odpovědi ! Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
