Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

ročník 25 | číslo 2/2015

kardioblok

Nová perorální antikoagulancia – o čem se nemluví Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn Bultas J. Nová perorální antikoagulancia – o čem se nemluví. Remedia 2015; 25: 127–134. Příchod perorálních antikoagulancií – gatranů a xabanů – provázela velká očekávání. Ta se převážně vyplnila – odpadla nutnost monitorovat léčbu, kleslo riziko lékových a potravinových interakcí, snížil se výskyt závažných krvácení a zrychlil se nástup účinku. Tyto vlastnosti jsou výhodné v řadě indikací a usnadňují léčbu zejména nemocných s fibrilací síní či s tromboembolickou nemocí. Nicméně zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, vyžaduje vyvážený zásah do hemostázy. Při nadměrném účinku, tj. při přílišném potlačení koagulační aktivity, vzrůstá riziko krvácení, a při nedostatečném účinku naopak stoupá riziko vzniku trombotických příhod. Tedy i při podávání nových antikoagulancií je nutno dodržovat přísná pravid‑ la – jak při výběru optimálního léčiva, tak při volbě optimální dávky pro konkrétního nemocného. Řada těchto pravidel je shrnuta v předloženém článku.

Přehledy, názory, diskuse

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Klíčová slova: warfarin – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban – farmakokinetika – farmakodynamika – trombóza – krvácení.

Summary Bultas J. New oral anticoagulants – aspects surrounded by silence. Remedia 2015; 25: 127–134. The introduction of new oral anticoagulants (NOACs) – gatrans and xabans – was associated with great expectations. These expectations are being, to a large extent, fulfilled – there is no need to monitor the treatment anymore, the risk of drug and food interactions is diminished, the rate of severe hemorrhages dropped, the effect is achieved earlier. These qualities of NOACs represent an advantage in many indications and they make the therapy easier, especially in patients with atrial fibrillation or with thromboembolic disease. However, any intervention concerning an important repair me‑ chanism like homeostasis has to be well balanced. When the effect of NOACs is too intense, i.e. when hemocoagulation is suppressed too much, the risk of bleeding rises; when the effect is too weak, the risk of thrombotic events is increased. It is clear, therefore, that even the use of NOACs should be regulated by strict rules concerning not only the choice of the optimal drug but also the choice of optimal dosage for a given patient. Many of these rules are summarized in the following article. Key words: warfarin – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban – pharmacokinetics – pharmacodynamics – thrombosis – bleeding.

Úvod Příchod každé nové lékové skupiny bývá spojen s velkým očekáváním. Tak jak se vedle úspěchů začnou objevovat i neúspě‑ chy, přichází období kritického hodnocení a správného zařazení do léčebného spektra. Nejvýznamnější inovací v prvním desetiletí nového milénia v oblasti léčby a profylaxe trombotických a tromboembolických pří‑ hod byl příchod perorálních antikoagulancií, a to jak ze skupiny gatranů – přímých inhi‑ bitorů trombinu, tak ze skupiny xabanů – přímých inhibitorů faktoru Xa. Původnímu souhrnnému označení NOAC – „new oral anticoagulants“ (nová perorální antikoagu‑ lancia) – byl přisouzen příhodnější název „non‑vitamin K oral anticoagulants“. Akro‑ nym zůstal zachován, jen význam byl ak‑ tualizován. Čtvrt století od vývoje prvého gatranu – efegatranu – lze skupinu těžko označovat jako novou. Dnes, po deseti le‑ tech od zavedení NOAC do praxe, je nutno vyhodnotit jejich význam a zodpovědět řadu otázek, například: Jaké jsou přednos‑ ti?, Kde jsou slabiny?, Jak optimálně zacházet s těmito léčivy? či Je významný rozdíl mezi gatrany a xabany?. Odpovědi na tyto otáz‑ ky mají pro klinického lékaře velký význam, neboť využití NOAC v profylaxi a v léčbě kardioembolických, flebotrombotických a aterotrombotických příhod vzrůstá.

Jaké jsou přednosti a jaká jsou úskalí vedení léčby pomocí NOAC? Hlavním důvodem inovace v oblasti perorál‑ ních antikoagulancií byla potřeba standard‑ ního, dobře predikovatelného antikoagulač‑ ního účinku bez nutnosti jeho monitorování. Variabilita působení warfarinu Antivitaminy K, které byly donedávna jedinými perorální antikoagulancii, jsou skupinou velmi problematickou; příčinou jsou velké a obtížně odhadnutelné rozdíly v antikoagulačním pů‑ sobení. Lze je pozorovat zejména v interindi‑ viduální variabilitě – rozdíly v dávkování mezi jednotlivými pacienty jsou více než desetiná‑ sobné. Při dávkování warfarinu není výjimkou denní dávka menší než 1,5 mg či vyšší než 15 mg. Příčinou tohoto rozptylu dávek jsou zejména farmakogenetické vlivy na úrovni biodegradace warfarinu a citlivosti vitamin K reduktázy k působení antivitaminů K. Naproti tomu intraindividuální variabilita, způsobená výkyvy antikoagulačního účinku v průběhu léčby, je daleko menší. Potravino‑ vé a lékové interakce ovlivňují expozici pouze na úrovni desítek procent. Naopak rozdíly v antikoagulačním účinku před podáním a po podání (trough/peak) jsou minimální. Příčinou tohoto malého kolísání účinku je dlouhý eliminační poločas biologicky aktiv‑ nějšího stereoizomeru S‑warfarinu (medián

kolem 30 hodin s rozptylem od 18 hodin do 52 hodin) i dlouhý biologický poločas koagulačních faktorů závislých na vitami‑ nu K, který se pohybuje v desítkách hodin. Zmíněná velká variabilita účinné dáv‑ ky vyžaduje monitorování účinku pomocí mezinárodního normalizovaného poměru – INR (international normalized ratio). Nutnost kontroly účinku je jistě určitou nevýhodou, která warfarin diskriminuje v očích pacientů i lékařů. Zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, však není bez rizika. Malé poddávkování hrozí trombo‑ tickými komplikacemi, a naopak přestřelení dávky významně zvyšuje výskyt krvácení. Při vědomí této skutečnosti pak lze bez nad‑ sázky říci, že „bída“ warfarinu, tedy nutnost monitorování, je na druhou stranu jeho „leskem“. Díky monitorování přesně víme, na jaké úrovni antikoagulace se pohybuje‑ me, a můžeme na případné výkyvy reagovat. Víme, kdy pacient warfarin neužívá či užívá nesprávnou dávku, nebo kdy naopak užívá léčiva interferující s léčbou, např. nesteroidní antiflogistika. Klinické studie s warfarinem dokumentu‑ jí, že účinné a bezpečné inhibice koagulace je dosaženo po uplynutí 50–70 % léčebného období; v praxi je toto procento ještě vý‑ znamně nižší (podle interně publikované analýzy Všeobecné zdravotní pojišťovny).

Nová perorální antikoagulancia – o čem se nemluví

127


kardioblok

Tab. 1 Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií


Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Edoxaban (Lixiana)

Mechanismus účinku

Přímá kompetitivní inhibice trombinu

Proléčivo/bioaktivace

Dabigatran etexilát/aktivace CES‑1

NE

NE

NE

Biologická dostupnost

6–7 % (zvýšená při inhibici P‑gp)

80–100 % (zvýšená stravou)

50–80 %

50–60 %

Nástup účinku (p.o. podání)

30–60 min

30–60 min

30–60 min

30–60 min

Doba do dosažení max. účinku (tmax)

1–2 h

1–4 h, medián 2 h

1–4 h, medián 2 h

1–2 h

Biologický poločas eliminace (t1/2) při opakované dávce při běžném dávkování

12–17 h

V mladém/středním věku 5–9 h, u seniorů 11–13 h

11–14 h

10–14 h

Vazba na plazmatické bílkoviny

Nízká (částečně dialyzovatelný)

Vysoká (nedialyzovatelný)

Vysoká (nedialyzovatelný)

Střední (nedialyzovatelný)

Renální vylučování

80 % – vysoké riziko kumulace, vhodné snížení dávky při Clcr < 50 ml/min, KI při Clcr < 30 ml/min

33 % (další třetina eliminována renálně již jako inaktivní metabolit) – nízké riziko kumulace u renální insuficience

25 % – nízké riziko kumulace u renální insuficience

35–50 % – střední riziko kumulace u renální insuficience

Účast transportních systémů na bioeliminaci

P‑gp (jen u proléčiva – dabigatran etexilátu)

P‑gp, BCRP

P‑gp, BCRP

P‑gp

Účast izoenzymů CYP na biotransformaci

NE

CYP3A4 (z 25 %)

CYP3A4 (z 66 %)

CYP3A4 (min., < 4 %)

Optimální test ke stanovení koncentrace či aktivity (vhodný za specifických situací – před operací, při krvácení apod.)

Hemoclot – kalibrovaný dilutovaný trombinový čas – informace o koncentraci dabigatranu v plazmě

Běžně dostupný test pro rychlou orientaci o antikoagulační aktivitě

aPTT – rychle dostupná informace o vyšší funkční antikoagulační aktivitě

Dilutovaný protrombinový čas

Antidotum (II. či III. fáze hodnocení)

Idarucizumab (III. fáze) Aripazin – PER977 (II. fáze)

Andexanet α (III. fáze) Aripazin – PER977 (II. fáze)

Přímá kompetitivní inhibice faktoru Xa

Kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti‑Xa (anti FXa chromogenic assay) doporučení pro rivaroxaban – např. Biophen, Technochrom, Technoclon; doporučení pro apixaban – Rotachrom anti‑FXa assay pro edoxaban není doporučení k dispozici

aPPT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas; BCRP – breast cancer resistance protein (eliminační pumpa); CES‑1 – karboxylesteráza 1; Clcr – clearance kreatininu; CYP3A4 – izoenzym cytochromového systému 3A4 (transformační oxidáza); INR – mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio); KI – kointraindikace; P‑gp – glykoprotein P (eliminační pumpa); p.o. – perorální

Variabilita účinku, komplikovanost a nedo‑ statečná bezpečnost léčby jsou spolu s pro‑ koagulačním stavem navozeným v prvých dnech léčby příčinou toho, že warfarinem je skutečně léčena pouze polovina indiko‑ vaných nemocných (např. při fibrilaci síní). Vybočení z optimální hodnoty INR je kli‑ nicky významné – na základě výsledků me‑ taanalýzy téměř 70 studií s warfarinem vedl pokles hodnoty INR na hodnotu nižší než 2 k více než dvojnásobnému zvýšení počtu tromboembolických příhod a vzestup INR na více než 3 vedl k téměř trojnásobnému vzestupu počtu hemoragických příhod [1]. Odchylky od terapeutického okna přitom nebyly veliké. Tato analýza dokládá velký vý‑ znam setrvání v optimálním terapeutickém režimu. Variabilita působení NOAC U gatranů a xabanů je situace jiná, v řadě ohledů jednodušší. Interindividuální rozdíly v účinku jsou podstatně menší, a proto není vyžadováno rutinní sledování účinku koagu‑ lačními testy; jedna dávka zpravidla vyhovuje většině léčených pacientů. Variabilita účinku NOAC však není za‑ nedbatelná. Například srovnání koncentrací

128


dabigatranu v 10. a 90. percentilu (v populaci studie RE‑LY) ukazuje asi pětinásobné rozdíly (dávce 2× 150 mg odpovídá hodnota 5,5). Interindividuální rozdíly plazmatické koncen‑ trace dabigatranu jsou sice významně nižší než u warfarinu, nicméně nejsou zanedba‑ telné. Jejich podkladem jsou rozdíly v do‑ stupnosti, bioaktivaci i v renální eliminaci. Naopak intraindividuální rozdíly v průběhu léčby dabigatranem jsou pak nižší, např. při podávání dabigatranu dvakrát denně byl poměr mezi minimálním a maximálním účinkem (index T/P) pouze 1 : 1,9 [2]. U rivaroxabanu pozorujeme při aplikaci v jedné denní dávce a při kratším plazma‑ tickém poločasu naopak významné intra‑ individuální rozdíly na úrovni minimálního a maximálního (trough to peak) účinku. Při sledování antikoagulační aktivity (anti‑Xa) byl poměr mezi průměrným vrcholovým a prů‑ měrným nejnižším účinkem za ustáleného stavu 16,9, při stanovení koncentrace byl poměr 16,5 [3]. Naopak v případě apixaba‑ nu podávaného dvakrát denně byl poměr maximálního a minimálního účinku 4,7 (při stanovení hodnoty anti‑Xa i koncentrace). Lze si jen obtížně představit, že by takováto variabilita antikoagulačního účinku nebyla

významná – že by nevznikly významné roz‑ díly mezi oběma xabany, resp. mezi oběma dávkovacími schématy. Jednoznačný závěr však nelze vyslovit, není totiž dána jasná hrani‑ ce pro terapeutickou plazmatickou koncentraci jednotlivých NOAC! To platí při posuzování antikoagulační aktivity (anti‑Xa u xabanů, resp. např. aPPT u dabigatranu) i při stano‑ vení plazmatických koncentrací. Ve srovnání s warfarinem, kdy je stanoveno jednoznačné rozmezí terapeutických hodnot INR, vidíme u NOAC určitý handicap. Panuje shoda v tom, že rutinní sledová‑ ní účinku NOAC není nutné. Objevují se však stále častěji názory, a to z řad hematologů i klinických lékařů, že v určitých situacích je stanovení aktivity výhodné. Takové okolnosti jistě představuje podezření na předávková‑ ní či na nespolupráci nemocného, krvácení, nutnost intervenčního výkonu, léčba tzv. fragilních nemocných (věk > 75 let, nižší hmotnost, anamnéza krvácení apod.). Ob‑ dobně je vhodné se přesvědčit o optimální koncentraci NOAC při současném podávání léčiv ovlivňujících expozici (AUC) antikoagu‑ lancií (léčba inhibitory či induktory oxidázy CYP3A4 či efluxní pumpy P‑gp) nebo při zpomalené eliminaci léčiva (snížené renální


kardioblok

Tab. 2 Lékové interakce nových perorálních antikoagulancií na úrovni ovlivnění farmakodynamiky či farmakokinetiky Dabigatran (dabigatran etexilát) Lékové interakce na úrovni farmakodynamiky

Kombinace se všemi antitrombotiky (s protidestičkovými léky i s antikoagulancii) – zvýšení antitrombotického účinku i rizika krvácení Inhibitory P‑gp – zvýšení expozice na bázi zvýšené dostupnosti, (eliminace neovlivněna, dabigatran již není substrátem P‑gp)

Inhibitory P‑gp a CYP3A4 (zvýšení expozice na bázi prodloužené eliminace, dostupnost významně neovlivněna)

a) Významné zvýšení expozice (> 100 %), podání kontraindikováno či nutné snížení dávky pro riziko krvácení: silné inhibitory P‑gp – některá azolová antimykotika (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), některá antiretrovirotika (zejména ritonavir, saquinavir), některé BKK a antiarytmika (verapamil, dronedaron)

a) Zvýšení expozice 2–3krát, podání kontraindikováno či nutné snížení dávky pro riziko krvácení: silné inhibitory obou systémů – některá azolová antimykotika (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), antiretrovirotika (zejména ritonavir)

b) Zvýšení expozice o 20–70 %, uplatňuje se zejména v kombinaci s dalším faktorem zvyšujícím expozici (vyšší věk, renální insuficience, nízká hmotnost, současné podání více inhibitorů P‑gp): středně silné inhibitory – některá antiarytmika, beta‑blokátory a BKK (amiodaron, carvedilol, diltiazem), některá makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), antidepresiva (zejména paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin), některé lipofilní statiny (atorvastatin, simvastatin), flavonoidy citrusů (zejména grapefruitu) či flavonoidy v léčivech (např. diosmin/hesperidin v přípravku Detralex)

b) Zvýšení expozice o 30–80 %, uplatňuje se v kombinaci s dalším faktorem zvyšujícím expozici (vyšší věk, renální insuficience, nízká hmotnost, současné podání několika inhibitorů P‑gp a CYP3A4): středně silné inhibitory obou systémů – některá antiarytmika a BKK (amiodaron, verapamil, diltiazem), některá makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), imunosupresiva (ciclosporin a tacrolimus), antimykotika (zejména fluconazol), flavonoidy citrusů (zejména grapefruitu)

Induktory P‑gp či antiulceróza (snížení dostupnosti)

Induktory P‑gp a CYP3A4 (zejména zrychlení eliminace)

a) Významné snížení expozice (> 50 %) indukcí P‑gp, kombinaci se vyhýbáme z důvodu rizika selhání účinku: silné induktory P‑gp – antibiotikum rifampicin, některá antikonvulziva (zejména phenobarbital, carbamazepin, fenytoin), třezalka tečkovaná (i v extraktu), některé kortikoidy a jejich analoga (dexamethason, spironolacton) b) Snížení expozice (o 20–30 %) poklesem absorpce při zvýšení pH v žaludku (uplatňuje se pouze v kombinaci s dalším faktorem) – léčiva zvyšující pH v žaludku (IPP, inhibitory receptorů H2, antacida)


Lékové interakce na úrovni farmakokinetiky (ovlivnění dostupnosti a eliminace)

Rivaroxaban, apixaban či edoxaban

Významné snížení expozice (asi o 50 %) indukcí P‑gp a CYP3A4, kombinaci se vyhýbáme z důvodu rizika selhání účinku: silné induktory P‑gp a CYP3A4 – antibiotikum rifampicin, některá antikonvulziva (zejména phenobarbital, carbamazepin, fenytoin), třezalka tečkovaná (i v extraktu)

BKK – blokátory kalciových kanálů; CYP3A4 – izooenzym cytochromového systému 3A4 (transformační oxidáza); IPP – inhibitory protonové pumpy; P‑gp – glykoprotein P (eliminační pumpa); receptor H2 – histaminový receptor

či jaterní funkce). Ve všech těchto případech může být přínosem stanovení antikoagulační aktivity na počátku léčby či při změně sou‑ běžně podávaných léčiv. Blízká budoucnost ukáže, jakým směrem se bude vývoj ubírat, zda se takovýto typ sledování aktivity osvěd‑ čí. Minimálně lze předpokládat výhodnost jednorázového vstupního vyšetření u osob s kumulací faktorů zvyšujících koncentraci, tj. u seniorů, při nižší hmotnosti, při snížené glomerulární filtraci a při současném podává‑ ní středně silných inhibitorů metabolických a transportních systémů (např. verapamilu či amiodaronu). V současné době je však sledování anti‑ koagulační aktivity či koncentrace NOAC pro‑ blematické. Jak je uvedeno v tab. 1, stanove‑ ní koncentrace i aktivity NOAC je dostupné, chybí však jasné definování terapeutického okna. Pro jednotlivé xabany nejsou hranice jasně dány a pro dabigatran jsou určeny jen rámcově. Při léčbě dabigatranem je možno k rychlé orientaci o antikoagulační aktivitě po‑ užít běžně dostupné stanovení aktivovaného parciálního tromboplastinového času – aPTT (activated partial thromboplastin time). Hod‑ noty vyšší než 80 sekund v době minimální koncentrace svědčí pro vyšší riziko krváce‑ ní. Nákladnější je stanovení dilutovaného trombinového času komerčním kalibrovaným testem Hemoclot, který podává informace

o plazmatické koncentraci dabigatranu. Po‑ dle doporučení výrobce signalizuje hodnota převyšující v době minimální koncentrace 200 ng/ml vyšší riziko krvácení a normální výsledek vylučuje významnou antikoagu‑ lační aktivitu. Horní hranice pro maximální koncentraci nebyly stanoveny. Dolní hranice terapeutické meze byly sice navrženy, nebyly však akceptovány. Rovněž pro xabany jsou dostupné tes‑ ty k určení aktivity, zde však je situace ještě méně přehledná a nebyly dosud přijaty žád‑ né jednoznačné meze terapeutického okna. K rychlé orientaci o aktivitě se doporučuje běžně dostupné stanovení protrombino‑ vého či dilutovaného protrombinového času. Přesnější je kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti‑Xa (anti FXa chromogenic assay). Pro rivaroxaban jsou doporučeny komerční testy Biophen, Technochrom či např. Tech‑ noclon. Pro apixaban výrobce doporučuje Rotachrom anti‑FXa assay. Oficiální doporu‑ čení pro edoxaban nebylo vydáno. Ostatní testy, jako jsou aPTT, Heptest, INR aj., jsou ovlivněny, nehodí se však k monitorování. Které faktory ovlivňují expozici NOAC? Jak bylo doloženo, variabilita NOAC je v po‑ rovnání s warfarinem významně menší – platí to jak pro gatrany, tak pro xabany. Za určitých situací však premisa „jedné dávky pro všechny“

neplatí. Vzhledem k tomu, že od expozice antikoagulanciu se odvíjí i výskyt krvácení, je vhodné uvést situace, za nichž k takovémuto zvýšení dochází. Nejvýznamnějšími faktory ovlivňujícími expozici NOAC jsou biologická dostupnost a exkrece či biotransformace. Dal‑ ším faktorem je hmotnost – jedinec s těles‑ nou hmotností nižší než 50 kg má o polovinu vyšší koncentraci než osoba stokilogramová. Věk a pohlaví nepůsobí izolovaně, ale ovliv‑ ňují eliminaci. V případě dabigatranu je variabilní jak dostupnost – změnami aktivity glykopro‑ teinu P (P‑gp), tak eliminace – v závislosti na glomerulární filtraci. Účinná látka dabi‑ gatran se vstřebává pouze ve formě prolé‑ čiva – dabigatran etexilátu. Ten má silnou afinitu k eliminační pumpě glykoproteinu P, což způsobuje, že větší část proléčiva je již na úrovni enterocytu vyloučena zpět do lu‑ men střeva a zbytek je po hydrolýze na vlast‑ ní dabigatran absorbován. Jeho biologická dostupnost, závislá na aktivitě transportéru P‑gp, se pohybuje za standardních podmí‑ nek kolem 5–8 %. Inhibitory této pumpy dostupnost dabigatranu zvyšují, aktivátory ji naopak snižují. Vlastní konverze na účinný metabolit je umožněna karboxylesterázou 1 (CES‑1). Její nižší aktivita (na farmakogenetic‑ kém podkladě či při inhibici např. alkoholem) se podílí na změnách expozice jen méně


129


130

významně. Například polymorfismus CES‑1, spojený s nižší aktivitou a s pomalou bioak‑ tivací, vedl k poklesu koncentrace dabigatra‑ nu o 15 % [4]. Obdobně – asi o čtvrtinu – je snížena expozice při vzestupu pH v žaludku po podání inhibitorů protonové pumpy či blokátorů receptorů pro H2. Dabigatran jako účinný metabolit již dále není substrátem transportních ani metabolických systémů a jeho eliminace je dána prostou glomerulární filtrací; tubulár‑ ní sekrece se na eliminaci nepodílí (tab. 1). Pokles filtrace pak významně zvyšuje expozici léčivu a riziko závažných hemoragických pří‑ hod stoupá. Příkladem je vztah glomerulární filtrace, koncentrace dabigatranu a krvácení. Pokles clearance kreatininu (Clcr) v rozmezí 50–80 ml/min vedl k vzestupu minimální koncentrace o 47 % a ke zvýšení rizika vzni‑ ku těchto příhod asi o polovinu. Snížení Clcr pod 50 ml/min zvýšilo koncentraci o 229 % a vedlo k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu výskytu závažného krvácení [5]. U nemocných se středně těžkým renálním selháním přitom bylo respektováno dopo‑ ručené snížení dávek. S významně prodlou‑ ženým účinkem při mírném a středním po‑ klesu glomerulární filtrace je nutno počítat při výpočtu doby do odeznění účinku, např. při nutnosti chirurgické intervence. Výhodou dabigatranu je absence lékových interakcí na úrovni oxidáz cytochromového systému, konkrétně CYP3A4. Dalšími faktory jsou věk a pohlaví – ty však působí druhotně, tj. prostřednictvím snížené bioeliminace. Osoby starší 75 let měly v porovnání s osobami mladšími 65 let o dvě třetiny vyšší minimální koncentraci dabigatranu. Ženy měly o 30 % vyšší kon‑ centraci než muži. Lze konstatovat, že např. žena v 9. decenniu může mít v porovnání s mladším mužem dvojnásobnou koncen‑ traci dabigatranu. Doporučené dávkování je přitom stejné. V případě xabanů je expozice závislá na inaktivaci a eliminaci. Biologická dostup‑ nost se příliš nemění (tab. 1). U rivaroxabanu a apixabanu je ovlivnění expozice renálními funkcemi malé, převažuje hepatální biode‑ gradace. U edoxabanu (v registraci EU), který je až z poloviny eliminován glomerulární fil‑ trací, je však riziko zvýšení expozice při po‑ klesu renálních funkcí reálné. Rivaroxaban, apixaban a edoxaban jsou daleko slabšími substráty eliminačních pump (P‑gp i BCRP – breast cancer resistance protein). To dokládá jejich vysoká dostupnost, převyšující 50 %. Inhibice či aktivace obou proteinů má proto menší význam. I při inhibici P‑gp se zvýší expozice o desítky procent, nikoli však o ná‑ sobky. Expozice apixabanu a rivaroxabanu je závislá především na biodegradaci izo‑ enzymem CYP3A4. Inhibitory této oxidázy expozici zvyšují a prodlužují účinek, naopak induktory biodegradaci aktivují. Vzhledem k tomu, že většina inhibitorů i induktorů


60 Výskyt jednotlivých typů cévních mozkových příhod za rok (%)


kardioblok

Ischemická CMP Hemoragická CMP

40 20 0 –20 –40 –60 –80

Rivaroxaban 1× 20 mg

Apixaban 2× 5 mg

Edoxaban 1× 30 mg

Edoxaban 1× 60 mg

Dabigatran 2× 110 mg


Graf 1 Účinek nových perorálních antikoagulancií při fibrilaci síní v profylaxi cévní mozkové příhody byl ověřován ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE a RE‑LY v analýze „intention‑to‑treat“. Je patrné, že rozhodujícího poklesu ve výskytu iktů bylo dosaženo snížením četnosti hemoragických příhod a jen ojediněle snížením počtu ischemických iktů (tromboembolických a trombotických). * p < 0,05; CMP – cévní mozková příhoda

P‑gp ovlivňuje též aktivitu CYP3A4, nejsou v praxi zásadní rozdíly v lékových interakcích mezi jednotlivými xabany a dabigatranem. Přehled významných lékových interakcí je uveden v tab. 2. Klinicky významné jsou kombinace s ostatními antitrombotiky (např. s antikoagu‑ lancii a s protidestičkovými léčivy), kdy se inhibice hemostázy zákonitě zesiluje. Tuto interakci logicky očekáváme. Naopak inter‑ akce na úrovni farmakokinetiky bývají špatně odhadnutelné. Kombinace NOAC se silnými inhibitory P‑gp či CYP3A4 zvyšují expozici klinicky významně i v situaci, kdy nepůsobí další faktor. Silné inhibitory, jako jsou např. antimykotikum ketoconazol, některá antire‑ trovirotika (zejména ritonavir a saquinavir), některá antiarytmika (dronedaron), jsou při léčbě NOAC zpravidla kontraindikovány či je doporučeno snížení dávky antikoagulancia. Kombinace se středně silnými inhibitory, např. s amiodaronem, verapamilem či clarithromy‑ cinem (zvyšujícími expozici o 20–70 %), se pak plně uplatní až při působení více faktorů navzájem. Typickým příkladem je spolupů‑ sobení nízké hmotnosti a snížené eliminace při renální nedostatečnosti či naopak při zvýšené dostupnosti. Aktualizovaný přehled induktorů a in‑ hibitorů metabolických a transportních systémů lze nalézt např. na stránkách ame‑ rického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Aministration): http:// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentAppro‑ valProcess/DevelopmentResources/DrugIn‑ teractionsLabeling/ucm093664.htm. Prak‑ tický význam může mít podávání středně silných inhibitorů transportéru P‑gp a oxi‑ dázy CYP3A4, které často používáme v kom‑ binaci s antikoagulancii. Patří k nim verapamil, diltiazem, amiodaron či flavonoidy v gra‑ pefruitové šťávě, v extraktu Ginkgo biloba či v kombinaci diosmin/hesperidin. Tato léčiva

zvyšují expozici sice jen o 30–80 %, avšak jsou často podávána seniorům, kteří mívají sníženou bioeliminaci léčiva též z jiných pří‑ čin. Ke snížení dostupnosti a k významnému poklesu expozice dochází při léčbě induk‑ torem obou systémů, např. hyperforinem, obsaženým ve volně prodejných extraktech z třezalky. Tyto přípravky užívají senioři pře‑ kvapivě často jako antidepresiva a hypnotika. Otázkou je, zda ono „mírné“ snížení či zvýšení expozice NOAC ovlivňuje výskyt hemoragických komplikací. Tuto otázku můžeme zodpovědět srovnáním příhod při aplikaci dvou různých dávek dabigatranu. Ve studii RE‑LY byla v jedné větvi podávána nemocným dávka dvakrát 110 mg, ve druhé větvi dávka dvakrát 150 mg, tedy o necelých 40 % vyšší [6]. Při porovnání výskytu různých typů krvácení při tomto relativně malém zvý‑ šení expozice zjišťujeme významný nárůst zejména závažného krvácení do trávicího ústrojí o 37 % (relativní riziko [relative ratio – RR]: 1,37; 95% interval spolehlivosti [confiden‑ ce interval – CI]: 1,12–1,67; p = 0,002). V menší míře, nicméně významně, se zvýšila i frek‑ vence všech závažných krvácení (o 20 %) a jakýchkoli hemoragických příhod. Lze tedy konstatovat, že i relativně menší zvýšení koncentrace antikoagulancia vede k nárůstu četnosti hemoragických příhod, zejména však krvácení do trávicího ústrojí. Údaje v souhrnu údajů o přípravku (SPC) nabádající k opatr‑ nosti působí poněkud eufemisticky; lépe by bylo postavit se k problému čelem. Co je hlavní předností NOAC a kde jsou slabiny? Zamyslíme‑li se nad tím, co je hlavní výho‑ dou nových perorálních antikoagulancií, pak řada lékařů spatřuje rozhodující přednost ve zjednodušeném vedení léčby – odpadá nutnost monitorování antikoagulační akti‑ vity. Díky tomu se zvyšuje dostupnost léčby


kardioblok

Velké krvácení

Výskyt jednotlivých typů příhod (%)

20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

Graf 2 Účinek nových perorálních antikoagulancií (NOAC) v profylaxi a léčbě tromboembolické nemoci (TEN) v analýze studií EINSTEIN‑DVT/ EINSTEIN‑PE, AMPLIFY, HOKUSAI a RECOVER. Také v této indikaci je zřejmé, že hlavním přínosem podávání NOAC byl pokles incidence závažných hemoragických příhod. * p < 0,05

může být významný rozdíl. Minimálně to pla‑ tí do té doby, než si lékaři nový léčebný po‑ stup osvojí. U nově zaváděných perorálních antikoagulancií to platí dvojnásob. Typickým příkladem je Nový Zéland, kde byl v prvých měsících po zavedení NOAC do klinické praxe pozorován nárůst výskytu závažného krvácení. Ve více než 60 % případů se jednalo o krvácení do trávicího ústrojí [8]. Velmi peč‑ livá analýza příčin ukázala, že rozhodujícími momenty byly chyby ze strany indikujícího lékaře – ať už se jednalo o výběr ohroženého (tzv. fragilního) nemocného, nebo o volbu nevhodné dávky či nevhodných lékových kombinací. Jen v zanedbatelném procentu byla příčinou absence účinného antidota. Obdobná situace, tj. nárůst četnosti závažné‑ ho krvácení v časném období po zavedení léčby NOAC, byla pozorována v USA, v Evro‑ pě i v Japonsku [9].

Dabigatran 10

Warfarin

–12 % * Roční výskyt (%)

pro špatně pohyblivé nemocné, zejména pro seniory. Tento aspekt je jistě významný. Jak ukazují data z registru Garfield u osob s fibrilací síní, ve skupině nemocných indi‑ kovaných k antikoagulační léčbě pro fibrilaci síní je warfarinem léčena jen asi polovina nemocných a z nich je dobře kontrolována opět jen polovina [7]. Skutečností tedy je, že i v odborných ordinacích je warfarinem vedena léčba lege artis jen u čtvrtiny indiko‑ vaných nemocných. Zavedení NOAC procen‑ to léčených významně zvyšuje – to je možno pokládat za největší přínos. Tato výhoda NOAC, tj. absence nutnosti rutinního monitorování účinku, však může být i jejich slabinou. Výkyvy INR, které jsme detekovali při léčbě warfarinem, nás informo‑ valy o případné nespolupráci nemocného či např. o lékových nebo potravinových interak‑ cích a umožňovaly nám zasáhnout a upravit dávku. Tuto výhodu jsme ztratili. Dalším aspektem je bezpečnost léčby. Vycházíme‑li z dat z klinických studií, pak vyšší bezpečnost léčby je zcela nepochybně další významnou předností NOAC. Napříč oběma skupinami, tj. gatrany i xabany, napříč rozhodujícími indikacemi – tj. profylaxí iktu u nemocných s fibrilací síní či léčbou trombo‑ embolické nemoci – pozorujeme nižší výskyt intrakraniálních, resp. závažných krvácení ve srovnání s warfarinem (grafy 1, 2). Po‑ kles výskytu mozkových příhod je způsoben především poklesem počtu hemoragických příhod, tedy větší bezpečností léčby. Snížení incidence ischemických iktů bylo – v rám‑ ci skupiny všech NOAC – doloženo pouze pro vyšší dávku dabigatranu (dvakrát denně 150 mg). U ostatních je dokumentován pou‑ ze nižší sumární výskyt všech mozkových pří‑ hod – jak ischemických, tak hemoragických. Mezi „skleníkovým“ prostředím klinic‑ kých studií (kdy jsou důsledně dodržována všechna bezpečnostní kritéria) a klinickou praxí (kdy bývají pravidla porušována) však


Existuje řada dokladů o zvýšení rizika krvácení při podcenění zásad správného po‑ dávání NOAC. Příkladem je analýza účinnosti a bezpečnosti léčby dabigatranem v indika‑ ci fibrilace síní v USA. Zde je jedinou schvá‑ lenou dávkou 150 mg dabigatranu dvakrát denně; odpadá tak možnost snížení dávky při mírném a středním renálním selhání, navíc v poloviční dávce je možno podat dabigatran i u těžkého renálního selhání s Clcr 30–15 ml/min, tedy i u nemocných, kteří jsou podle Evropské lékové agentu‑ ry (European Medicines Agency – EMA) k léčbě kontraindikováni [10]. Adjustované hodnoty získané z reprezentativního vzor‑ ku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 ukázaly při léčbě dabigatranem zvýšení počtu všech hemoragických epizod o 30 %, závažného krvácení o 60 % a krvá‑ cení do trávicího ústrojí dokonce o 85 % oproti léčbě warfarinem [11]. Při analýze příčiny byl doložen velmi vysoký podíl nemocných s renálním selháním a špatně spolupracujících či nevhodně indikovaných nemocných – jak seniorů ve vysokém věku, tak Afroameričanů. Chyba nebyla v léčivu, ale v lékařích a nemocných, svůj podíl měl i regulační orgán FDA. Významné nedostatky ve výběru vhod‑ ného pacienta a vhodné dávky NOAC jsou pozorovány napříč kontinenty, konečně si to uvědomují i regulační orgány [12]. Jak ukazuje analýza stavu, nejčastější chybou, např. při léčbě dabigatranem, je aplikace lé‑ čiva pacientům s renálním selháním či bez posouzení renálních funkcí (třetina nemoc‑ ných), nemocným se stávající ischemickou chorobou srdeční (téměř pětina nemocných) a nerespektování snížení dávky při lékových interakcích [13]. Tato pochybení byla o to zá‑ važnější, že k nim docházelo u tzv. fragilních pacientů – pětina léčených byla v 9. a vyšším

Recidiva TEN

5

–14 % * –26 % *

–9 % NS –78 % *

+14 % NS

0 CMP/SE p = 0,01

Ischemická CMP NS

Hemoragická CMP p = 0,001

IM NS

Celková mortalita p = 0,02

Čistý přínos p = 0,02

Graf 3 Výskyt ukazatelů účinnosti a bezpečnosti léčby doporučenou dávkou dabigatranu, sta‑ novenou podle pokynů regulačních orgánů, v porovnání s warfarinem (post hoc analýza studie RE‑LY, tzv. EU label simulated dabigatran treatment). Při správné volbě optimální dávky a při respektování kontraindikací dabigatranu je léčba nejen účinnější, ale v porovnání s warfarinem i bezpečnější; podle [14] – Lip, et. al., 2014. CMP – cévní mozková příhoda; IM – infarkt myokardu; SE – systémová embolie


131



kardioblok

132

decenniu. Tento neutěšený stav je zmíněn dokonce ve výroční zprávě Světové zdravot‑ nické organizace Access to New Medicines in Europe roku 2015. Jediným způsobem, jak udržet nízké riziko krvácení při léčbě antikoagulancii, je nejen respektování kontraindikací léčby dané SPC (např. pokles Clcr ≤ 30 ml/min či užívání silných inhibitorů P‑gp), ale také anticipace výsledné expozice léčivu a rizika krvácení. Měli bychom vždy zvážit, zda v daném pří‑ padě současně nepůsobí několik „subkritic‑ kých“ faktorů (tj. vyšší věk, ženské pohlaví, nižší hmotnost, mírná až střední renální nedostatečnost či podávání středně silných inhibitorů P‑gp a CYP3A4). Podle výsledné bilance pak volíme sníženou dávku léčiva či prodloužení dávkovacího intervalu. Jen tak splníme zásadu Primum nihil nocere. Uplatnění uvedeného postupu v pra‑ xi vede k významnému zvětšení čistého klinického přínosu. V post hoc analýze stu‑ die RE‑LY byly hodnoceni pouze nemocní splňující zásady léčby dabigatranem do‑ poručené EMA, tj. při adjustaci dávky či vyloučení nemocných s neúměrným rizi‑ kem [14]. Pro nemocné mladší 80 let, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem krvácení (HAS‑BLED skóre < 3) a neužívají verapamil, se doporučuje dávka 2× 150 mg. U podsku‑ pin nesplňujících toto kritérium se dopo‑ ručuje volit dávku 2× 110 mg dabigatranu, eventuálně u nemocných s velmi vysokým rizikem antikoagulancium nepodávat. Při takovéto adjustaci dávky (tzv. EU label simu‑ lated dabigatran treatment) byla doložena ještě vyšší účinnost léčby a zejména větší bezpečnost v porovnáním s warfarinem (graf 3). V této retrospektivní analýze po‑ klesl výskyt (v porovnání s warfarinem) řady významných ukazatelů – iktu a systémové embolizace (poměr rizik [hazard ratio – HR]: 0,74; 95% CI: 0,60–0,91) a krvácení ohrožují‑ cího život (HR: 0,72; 95% CI: 0,58–0,91) – až o čtvrtinu. Četnost hemoragického iktu po‑ klesla dokonce o čtyři pětiny (HR: 0,22; 95% CI: 0,11–0,44). Na rozdíl od výsledků vlastní studie RE‑LY bylo pozorováno významné snížení celkové mortality (HR: 0,86; 95% CI: 0,75–0,98). Čistý klinický přínos (tzv. net clinical benefit) se tak ještě zvýšil, ukaza‑ tel NNT (number needed to treat – počet pacientů, které je třeba léčit, aby se vyléčil jeden) byl 107, což znamená, že na každých 107 léčených bylo zabráněno jednomu „tvr‑ dému“ výslednému ukazateli – mozkové příhodě, infarktu myokardu či úmrtí z růz‑ ných příčin; obdobně se na každých 45 lé‑ čených též snížil výskyt jedné významné hemoragické příhody. V souhrnu lze konstatovat, že v situaci, kdy nejsou splněny podmínky optimálního vedení antikoagulační léčby, tj. podání op‑ timálního antikoagulancia ve správné dávce vhodnému nemocnému, nemusí výsledek splnit naše očekávání.


Jsou rozdíly mezi gatrany a xabany? Gatrany, konkrétně dabigatran, kompetitivně inhibují katalytické místo trombinu. Vedle in‑ hibice aktivity trombinu ovlivňují tato léčiva i další koagulační faktory (včetně faktorů V, VIII, IX). Praktický význam této sekundární aktivity je malý, projevuje se však ovlivněním někte‑ rých koagulačních testů [15]. Gatrany selek‑ tivně inhibují funkci faktoru Xa, který v pro‑ trombinázovém komplexu (s kofaktorem Va) katalyzuje konverzi protrombinu na trombin. Jedna molekula faktoru Xa aktivuje asi 1 000 molekul protrombinu. K útlumu koagulační kaskády tak stačí daleko menší množství inhi‑ bitoru než v případě inhibice trombinu. Tento rozdíl však lze řešit volbou dávky. Další odlišnost spočívá v rozdílném pů‑ sobení obou strategií. V případě inhibitorů faktoru Xa (xabanů) se snižuje nabídka trom‑ binu a v případě gatranů se blokuje funkce trombinu jako proteázy. Trombin je enzym s řadou dalších fyziologických funkcí. Jeho inhibice se v důsledku toho nemusí odrá‑ žet pouze v oblasti hemostázy, ale může se projevovat též v regulaci funkce endotelu a subendotelových struktur. V aktivaci he‑ mokoagulace hraje primární úlohu konverze fibrinogenu na polymer fibrinu, dále aktivace akcelerátorů hemokoagulace – faktorů V, VIII a XI – a stabilizace polymerů fibrinu tvorbou sítě aktivací faktoru XIII. Destičková hemo‑ stáza je spouštěna proteolytickou aktivací zejména receptorů PAR‑1 trombinem. Naopak tlumena je sekundární hemo‑ stáza komplexem trombin/trombomodulin, který aktivuje proteiny C a S. Komplex těchto proteinů „zháší“ probíhající koagulační kas‑ kádu. Druhým mechanismem, který brání nežádoucí generalizaci hemokoagulace, je reakce trombinu s komplexem antitrom‑ bin/heparin. Komplex trombin/trombomo‑ dulin též aktivuje inhibitor fibrinolýzy TAFI (thrombin‑activatable fibrinolysis inhibitor), a tak zpomaluje trombolýzu a může zpomalit spontánní rekanalizaci trombu. Na úrovni cévní stěny pak trombin ovliv‑ ňuje aktivitu řady endoteliálních působků, např. oxidu dusnatého, endotelinu, tkáňové‑ ho faktoru či aktivátoru tkáňového plasmino‑ genu t‑PA, které řídí napětí cévní stěny, pro‑ liferaci a migraci fibroblastů, fagocytárních buněk aj. či se opět zapojují do hemostázy. Spojení hemostázy, vazokonstrikčních a pro‑ liferativních pochodů do jedné molekuly má svoji logiku – jedná se o fylogeneticky velmi staré mechanismy obnovy umožňující přežití organismu. Trombin je velmi sofistikovaná moleku‑ la o dvou řetězcích, která má vedle funkce proteázy (katalytické centrum) další dvě biologicky aktivní místa – exocyty 1 a 2. Ty umožňují nejen vazbu trombinu k aktivním povrchům (např. fibrinogenu, trombocytu) či k regulačním molekulám (trombomodulinu, TAFI aj.), ale ovlivňují i katalytickou aktivitu.

Například vazba trombomodulinu na exo‑ cyty mění substrátovou specificitu – aktivuje antikoagulační proteiny C/S, a naopak trom‑ bin ztrácí schopnost konvertovat fibrinogen na fibrin [16]. Antikoagulancia ze skupiny gatranů tlumí aktivitu trombinu jako pro‑ teázy, neovlivňují však funkci obou exocytů. Trombin při léčbě gatrany zůstává v krevním oběhu a jeho regulační funkce (nezávislé na proteolytické aktivaci) zůstávají zachová‑ ny. Naopak xabany, které inhibují konverzi protrombinu na trombin, koncentraci trombi‑ nu snižují. Lze si tak dobře představit, že mezi skupinami může být významný rozdíl, třeba v ovlivnění fibrinolýzy. Příkladem by mohl být menší protektivní účinek dabigatranu v po‑ rovnání s warfarinem, projevující se zvýšením výskytu infarktu myokardu. Tento účinek byl totiž pozorován ve všech studiích s gatrany a bude o něm pojednáno níže.

Klinicky významné problémy s podáváním NOAC nezávislé na výběru nemocného Vedle chyb ve volbě vhodného nemocného a vhodné dávky ve specifických situacích se vyskytují stavy, kdy podání daného léčiva není vhodné z důvodu jeho specifických vlastností. V případě skupiny NOAC je to problematika výskytu infarktu myokardu a krvácení do trávicího ústrojí. Zvyšuje léčba gatrany riziko infarktu myokardu? Prvé podezření na nižší protektivní účinek dabigatranu (v porovnání s warfarinem) na výskyt infarktu myokardu bylo vysloveno ve studii RE‑LY u nemocných s fibrilací síní [17]. Zvýšení relativního rizika pro léčbu dabiga‑ tranem v denní dávce 220 mg bylo 29 % a při dávce 300 mg 27 %. Absolutní vzestup rizika byl nevelký – necelé 0,2 %. V praxi to zname‑ ná, že mezi 625 léčenými dabigatranem bylo ročně pozorováno o jeden infarkt myokardu více než při léčbě warfarinem. Vyšší riziko pak bylo v podskupinách nemocných se známým koronárním postižením, se sníženou funkcí levé komory, s diabetem, s renálním selháním či u nemocných starších 65 let. Souběžné podávání protidestičkové léčby riziko akut‑ ní koronární příhody nesnížilo. Obdobné zvýšení incidence infarktu myokardu bylo pozorováno u nemocných léčených v rámci tromboembolické nemoci (studie RE‑MEDY i obě studie RE‑COVER). V porovnání s pla‑ cebem nárůst rizika akutních koronárních příhod pozorován nebyl (studie RE‑SONATE). Není tedy namístě hovořit o zvýšení rizika, ale spíše o menším protektivním účinku na výskyt infarktu myokardu v porovnání s warfarinem. V metaanalýze z roku 2014 zaměřené na vztah dabigatranu a výskytu infarktu myokardu bylo hodnoceno šest studií za‑ hrnujících téměř 27 000 nemocných [18], u nichž byl sledován výskyt infarktu myo‑ kardu při léčbě dabigatranem s warfarinem,


kardioblok

NOAC

5

Warfarin

+61 % *

+49 % *

–23 % *

+9 % NS

–11 %

NS

–33 % *

5

5

0 Dabigatran 2× 150 mg


Rivaroxaban 1× 20 mg

Apixaban 2× 5 mg

Edoxaban 2× 60 mg

Edoxaban 2× 30 mg

Graf 4 Výskyt závažného gastrointestinálního krvácení při léčbě dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem v porovnání s warfarinem (100 %) ve studiích RE‑LY, ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF hodnocený analýzou „intention‑to‑treat“; podle [23] – Desai, et al., 2013. * p < 0,01; GIT – gastrointestinální trakt; NOAC – nová perorální antikoagulancia

a pět studií s více než 10 000 nemocných, v nichž byl komparátorem enoxaparin. V porovnání s warfarinem vedla léčba da‑ bigatranem k významnému vzestupu vý‑ skytu infarktu myokardu o 41 % (HR: 1,41; 95% CI: 1,11–1,80; p = 0,005), absolutní rozdíl však nebyl velký – pouze 0,52 %. Dále byla sledována incidence ostatních kardiovas‑ kulárních příhod – ta se nelišila (HR: 0,94; 95% CI: 0,83–1,06; p = 0,293), stejně se nelišil ani výskyt celkové mortality (HR 0,90; 95% CI: 0,81–1,01; p = 0,061). Četnost závažného krvácení významně poklesla – o 15 % (HR: 0,85; 95% CI: 0,76–0,96; p = 0,007). V porov‑ nání s enoxaparinem nebyl výskyt infarktu myokardu vyšší (HR: 0,96; 95% CI: 0,57–1,60; statisticky nevýznamné). Analýza s použitím různých statistických metod vedla ke stej‑ nému závěru. Nebyl pozorován významný rozdíl mezi dávkami dabigatranu. K obdobnému závěru vedla i analýza dat získaných z 11 randomizovaných studií u téměř 40 000 nemocných s fibrilací síní léčených různými gatrany v porovnání s war‑ farinem [19]. Výskyt infarktu myokardu při léčbě dabigatranem, ximelagatranem či gat‑ ranem s kódovým označením AZD0837 byl oproti skupině léčené warfarinem o třetinu vyšší (HR: 1,35; 95% CI: 1,10–1,66; p = 0,005). Zdá se tedy, že riziko vyššího výskytu infarktu myokardu je vlastní celé skupině a vyplývá z farmakodynamického působení. Slabinou obou rozborů randomizova‑ ných studií je post hoc analýza i skutečnost, že významné změny byly pozorovány (s vý‑ jimkou větve s vyšší dávkou dabigatranu ve studii RE‑LY a s výjimkou studie RE‑MEDY) pouze při metaanalýze, nikoli při odděleném hodnocení jednotlivých studií. Je třeba zdů‑ raznit, že uvedené dvě skutečnosti omezují jednoznačnost závěrů. Pro úplnost je nutno dodat, že některé analýzy registrů vztah ne‑ potvrzují, nicméně se zde setkáváme s řa‑

dou metodologických problémů, zejména s výběrem nemocných. Skutečností je, že na riziko zvýšeného výskytu infarktu myokar‑ du upozorňují výrobce (platný SPC), Světová zdravotnické organizace i regulační orgány. Máme‑li proto možnost volby, pak u nemoc‑ ných se zvýšeným rizikem, zejména však u ne‑ mocných s koronárním postižením jsme povinni zvolit antikoagulancium ze skupiny xabanů či warfarin. Riziko infarktu myokardu při léčbě rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem bylo ve studii ROCKET AF nevýznamně nižší (RR: 0,91; 95% CI: 0,72–1,16); obdobně tomu bylo i ve studii ARISTOTLE při léčbě apixabanem (RR: 0,88; 95% CI: 0,66–1,17). Zvyšují NOAC riziko krvácení do trávicího ústrojí? Krvácení do trávicího ústrojí (GIT) je častou klinicky závažnou komplikací antikoagulač‑ ní léčby. Sledování tohoto typu hemoragií patří k základní ukazatelům bezpečnosti; bylo tomu tak i ve všech studiích fáze III hodnotících gatrany i xabany. Počet pří‑ hod, který by dostačoval pro zhodnocení frekvence výskytu, byl zaznamenán pouze ve studiích v indikaci prevence mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní. Zvýšený výskyt (statisticky i klinicky) jakéhokoli krvá‑ cení do GIT byl v porovnání s warfarinem pozorován při léčbě dabigatranem (studie RE‑LY), rivaroxabanem (studie ROCKET AF) i edoxabanem (studie ENGAGE) podávaných ve standardních dávkách. Riziko nezvyšoval pouze apixaban (studie ARISTOTLE). Podob‑ ně riziko nezvyšovaly ani nižší dávky dabi‑ gatranu či edoxabanu, resp. zvýšení rizika nedosáhlo statistické významnosti. V porovnání s warfarinem zvýšilo podá‑ vání rivaroxabanu riziko jakéhokoli krvácení do GIT téměř o polovinu (RR: 1,46; 95% CI: 1,2–1,8; p < 0,001), podávání vyšších dávek edoxabanu pak toto riziko zvýšilo o více než


Výskyt velkých krvácení do GIT za rok (%)

10

pětinu (RR: 1,22; 95% CI: 1,01–1,47; p = 0,038) a léčba dabigatranem ve vyšší dávce zvý‑ šila riziko krvácení do GIT o polovinu (RR: 1,50; 95% CI: 1,20–1,88; p < 0,001). Apixaban a nižší dávky dabigatranu či edoxabanu riziko krvácení do GIT nezvýšily. Obdobný výskyt krvácení do GIT při léčbě pomocí NOAC byl pozorován u závažného krvácení do GIT (graf 4). Zde byla léčba nižší dávkou edoxabanu sice provázena významně nižším výskytem krvácení, ale je třeba zdůraznit, že tato nízká dávka se neosvědčila – v prevenci ischemických iktů vykazovala významně hor‑ ší výsledky v porovnání s warfarinem. Riziko krvácení do GIT není nutno přeceňovat – ab‑ solutní roční nárůst činil 0,3–1 %! Při analýze typu krvácení do GIT při léčbě dabigatranem bylo zjištěno, že vzestup byl častější u osob se symptomatologií poško‑ zení horní části GIT, zejména při přítomnosti gastrointestinálního refluxu (6,8 % oproti 2,3 %; p < 0,001). Samotná symptomatologie gastroduodenálního refluxu byla při léčbě da‑ bigatranem téměř dvojnásobná v porovnání s léčbou warfarinem (16,9 % oproti 9,4 %; RR: 1,81; 95% CI: 1,66–1,97; p < 0,001) [20]. Je tedy pravděpodobné, že příčinou vyššího výskytu krvácení do GIT je podráždění sliznice GIT. Z analýzy podle věku a dávky vyplynulo, že věk 75 let a vyšší zvýšil riziko krvácení při nižší dávce dabigatranu o 39 % a při použití vyšší dávky o 79 %. Podávání vyšší dávky (dva‑ krát denně 150 mg) zvýšilo frekvenci krváce‑ ní do GIT oproti nižší dávce (dvakrát denně 110 mg) asi o 40 % [21]. Dalšími velmi význam‑ nými faktory, téměř dvojnásobně zvyšujícími výskyt krvácení, byly stavy zvyšující expozici NOAC, aplikace nesteroidních antiflogistik či infekce Helicobacter pylori. Při srovnání rizika krvácení do GIT se nezdá, že by byl rozdíl mezi dabigatranem, rivaroxabanem a edoxabanem, jsou‑li podávány v účinných dávkách. Studie, která posuzovala výskyt krvácení do GIT při léčbě dabigatranem a rivaroxabanem meto‑ dou přímého srovnání „head‑to‑head“, totiž ukázala srovnatelné riziko krvácení [22]. S niž‑ ším výskytem krvácení do GIT se konzistent‑ ně – nezávisle na indikaci, dávce a kompará‑ toru – setkáváme pouze u apixabanu (studie ARISTOTLE, AVERROES a AMPLIFY). U ohrože‑ ných nemocných, např. s gastroduodenálním refluxem, užívajících nesteroidní antiflogistika či s anamnézou vředové choroby nebo krvácení, bychom měli dát přednost apixabanu. Závěrem přehledu je nutno zdůraznit, že respektování pravidel správného podávání přímých inhibitorů trombinu – gatranů – či přímých inhibitorů faktoru Xa – xabanů – je naprosto nezbytné. Jen tak si NOAC udrží svůj kredit a neztratí důvěru lékařů. Je prav‑ děpodobné, že s přibývajícími zkušenostmi přinese budoucnost další změny, respektive zpřísnění pravidel. Tato práce byla podpořena projektem PRVOUK P‑35 Univerzity Karlovy.


133


kardioblok

Literatura


[1] Mearns ES, White CM, Kohn CG, et al. Quality of vitamin K antagonist control and outcomes in atrial fibrillation patients: a meta‑analysis and meta‑regre‑ ssion. Thromb J 2014; 12: 14. [2] Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. The effect of da‑ bigatran plasma concentrations and patient cha‑ racteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE‑LY Trial. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321–328. [3] Frost C, Song Y, Barrett YC, et al. A randomized direct comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Clin Pharmacol 2014; 6: 179–187. [4] Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation 2013; 127: 1404–1412. [5] Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Response to letter regarding article, “Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrilla‑ tion: a RE‑LY (Randomized Evaluation of Long‑Term Anticoagulation Therapy) trial analysis”. Circulation 2014; 130: e195. [6] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long‑term anticoagulant therapy (RE‑LY) trial. Circulation 2011; 123: 2363–2372. [7] Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP, et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS ONE 2013; 8: e63479.

134


[8] Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. NEJM 2012; 366: 9864–9865. [9] BMJ Reports Blast Pradaxa’s Path to Market, Make Push for Dose Monitoring. Medscape. Jul 23, 2014. [10] http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm282724 .htm (přístup 14. 4. 2015). [11] Hernandez I, Baik SH, Piñera A, et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015; 175: 18–24. [12] Godman B, Malmström RE, Diogene E, et al. Dabi‑ gatran – a continuing exemplar case history de‑ monstrating the need for comprehensive models to optimize the utilization of new drugs. Front Pharmacol 2014, 5: 109. [13] Troncoso A, Diogene E. Dabigatran and rivaroxa‑ ban prescription for atrial fibrillation in Catalonia, Spain: the need to manage the introduction of new medicines. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 249–250. [14] Lip GY, Clemens A, Noack H, et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post‑hoc analysis from the RE‑LY database. Thromb Haemost 2014; 111: 933–942. [15] Tsutsumi Y, Shimono J, Ohhigashi H, et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors. Int J Lab Hematol 2015; 37: 225–230. [16] Ng NM, Quinsey NS, Matthews AY, et al. The effects of exosite occupancy on the substrate specificity of thrombin. Arch Biochem Biophys 2009; 489: 48–54. [17] Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE‑LY (Randomized Evaluation of Long‑Term Anticoagu‑ lation Therapy) trial. Circulation 2012; 125: 669–676.

[18] Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all‑cause mortality: a systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014; 3: e000515. [19] Artang R, Rome E, Nielsen JD, et al. Meta‑analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin in‑ hibitors. Am J Cardiol 2013; 112: 1973–1979. [20] Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients gi‑ ven dabigatran in the RE‑LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 246–252. [21] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long‑term anticoagulant therapy (RE‑LY) trial. Circulation 2011;123: 2363–2372. [22] Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S, et al. Risk of gas‑ trointestinal bleeding with dabigatran: a head‑to‑ ‑head comparative study with rivaroxaban. Diges‑ tion 2014; 90: 137–146. [23] Desai J, Kolb JM, Weitz J, Aisenberg J. Gastrointesti‑ nal bleeding with the new oral anticoagulants‑de‑ fining the issues and the management strategies. Thromb Haemost 2013; 110: 205–212.

Doručeno do redakce: 14. 4. 2015 Přijato k publikaci: 22. 4. 2015 Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Ruská 87, 100 00 Praha 10 e‑mail: [email protected]

Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

Recommend Documents