Tudományos információk a folyadékterápia tárgyköréből
Fresenius Kabi
INFO IV./13. 2002.
Tartalom: ®
OSMOHES szimpózium
Volumenpótlás a kritikus állapotban lévõ, akut veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél
2002. május 31-én 14 órától
Program
Maximilian J. R. Ragaller, Hermann Theilen és Thea Koch........................................................................1. oldal
Bevezető Prof. Dr. Pénzes István, Budapest Hypertonic solution – an advanced concept in volume resuscitation Meghívott előadó:
Dr. Maximilian Ragaller Carl Gustav Carus University, Dresden
A hipertóniás-hiperonkotikus oldatok biztonságossága – Szemle Ausztriából Wolfgang Schimetta, Herbert Schöchl, Wolfgang Kröll, Werner Pölz, Gabriele Pölz és Walter Mauritz........10. oldal
®
Tapasztalataink OSMOHES -sel a helyszíni betegellátásban Prospektív, kontrollált vizsgálat eredményei
Dr. Gorove László, Budapest Tapasztalataink hipertóniás-hiperonkotikus oldattal akut hipovolémiás állapotokban Dr. Hallay Judit, Debrecen
Volumenpótlás a kritikus állapotban lévõ, akut veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél ®
Akut gasztrointesztinális vérzés - OSMOHES Dr. Ócsay Antal, Jászberény
Maximilian J. R. Ragaller, Hermann Theilen és Thea Koch
A hipertóniás-hiperonkotikus oldatok alkamazása szepszisben, szeptikus sokkban Dr. Marjanek Zsuzsanna Budapest
Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus Medical Faculty, Technical University Dresden, Harvard Medical International Associated Institution, Dresden, Germany
Az OSMOHES® szerepe a súlyos koponyasérültek ellátásában Dr. Fügedi László, Miskolc Kérdések, vita, zárszó
Fresenius Kabi INFO Szerkesztõbizottság: Dr. Kálmán István, Dr. Paszternák László, Dr. Schéder Ákos, Dr. Szijártó Tamás, Dr. Vánkos László Cím:1036 Budapest, Lajos u 48-66. Tel: 250 83 71, Fax: 250 83 72 E-mail:
[email protected]
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
Absztrakt: Az intenzív betegellátás során a kritikus állapotban lévõ betegeknél a keringõ vértérfogat fenntartása és helyreállítása alapvetõ feladat a szervek megfelelõ mûködésének megõrzése és a sokszervi elégtelenség kialakulásának elkerülés érdekében. Az akut veseelégtelenség legfõbb oka a vese perfúziójának romlása az intravaszkuláris volumencsökkenés következtében. Ezeknél a betegeknél a folyadék- és elektrolithiány pótlására elsõként a krisztalloid oldatok választandók. Azonban súlyos hipovolémia esetén, különösen akkor, ha a kapilláris permeabilitás fokozott, a kielégítõ szöveti perfúzió biztosítása érdekében kolloid oldatok alkalmazása indokolt. Amíg az intravaszkuláris hipovolémia korrigálása céljából az albumin adását kerülni kell, a szin-
1
tetikus kolloidok helyreállítják a keringõ vértérfogatot és stabilizálják a hemodinamikai viszonyokat. Az intravaszkuláris volumen gyorsabb, hatékonyabb és tartós korrekcióján kívül a kolloid oldatok javítják a mikrocirkulációt is. A szintetikus kolloid oldatok közül az in vivo alacsony molekulatömegû hidroxietilkeményítõ (HEK) mint a HEK 200/0,5 nyújtja a legkedvezõbb haszon/kockázat arányt. Ezek az oldatok az ajánlott maximális dózistartományon belül a véralvadásra, a trombocitákra, a retikuloendoteliális rendszerre és a vesemûködésre nézve biztonságosan alkalmazhatók. Ha az akut veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél a hemodinamikai viszonyok stabilizálása érdekében kolloid oldatok adására van szükség, akkor a vesemûködést naponta ellenõrizni kell. Ezeknél a betegeknél a kolloid ozmotikus nyomás mérése és az adekvát mennyiségû krisztalloid oldat adása csökkenti a hiperonkotikus veseelégtelenség kialakulásának kockázatát. Ezekben az esetekben az összes kolloid közül elsõsorban az in vivo alacsony molekulatömegû zselatin és HEK oldatok adása jön szóba. Abban a speciális helyzetben, mint amilyen a vesetranszplantáció, a szervdonornak és a recipiensnek csak megszorításokkal szabad adni a kolloid oldatokat. J Am Soc Nephrol 12: S33-S39, 2001 Levelezõ szerzõ: Dr. Maximilian J. R. Ragaller, Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital Carl Gustav Carus, Technical University Dresden, Fetscherstrasse 74, D01307 Dresden, Germany. Phone: 49-351-4584336; Email:
[email protected] Az intravaszkuláris volumen döntõ fontosságú tényezõ a hemodinamikai stabilitás, a szöveti oxigenizáció és a szervmûködések fenntartásában. Elsõsorban a folyadékbevitel és a vesefunkció befolyásolja a folyadékháztartást. Különösen az intravaszkuláris volument szabályozzák nagyon szorosan a különbözõ mechanizmusok, mint a transzmembrán filtrációs nyomás, az intersticiális hidrosztatikus nyomás, a kolloid ozmotikus nyomás (colloid osmotic pressure, COP), a nyiroktranszport, a szimpato-adrenális és a renin-angiotenzin rendszer. Az intenzív osztályon fekvõ betegeknél olyan állapotokkal kell számolni, mint például a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), a szepszis vagy a szeptikus sokk, ileusz és szubileusz, akut vérzés, súlyos hasmenés, dehidráció, láz, valamint a diuretikumokkal vagy egyéb olyan gyógyszerekkel folytatott kezelések, melyek csökkentik az intravaszkuláris volument. A keringõ folyadékmennyiség olyan jelentõs csökkenése, amelyet nem képesek kompenzálni a fiziológiás szabályozó-mechaniz-
2
musok, ezekben a kritikus helyzetekben a szervek tápanyagellátását biztosító véráramlás kóros megoszlásához és generalizált szöveti hipoxiához vezet. Ha nem történik meg a volumenvesztés adekvát kezelése, akkor több szervrendszer mûködésének zavara, majd azután sokszervi mûködési elégtelenség következhet be. Az intenzív betegellátásnak tehát a megfelelõ szisztémás keringés és a kellõ mikrocirkuláció biztosítása érdekében alapvetõ feladata az intravaszkuláris volumen helyreállítása. Ez a kritikus helyzet még komplexebbé válik azoknál a betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, amit gyakran az intravaszkuláris hipovolémia és a renális perfúzió romlása idéz elõ. A vesének a folyadékháztartás szabályozásában betöltött fontos szerepére való tekintettel az intenzív osztályon fekvõ kritikus állapotú beteg megfelelõ vesefunkciója elválaszthatatlan a normovolémiától és a kellõ folyadékpótlástól. Az elmúlt évtizedekben jelentõsen megváltozott az intravaszkuláris hipovolémia kezelése. Míg korábban elsõsorban a vért, a friss fagyasztott plazmát vagy a plazmakészítményeket használták volumenpótlásra, ma a krisztalloid- és a szintetikus kolloid oldatokat részesítik elõnyben. A különféle vizsgálatok és konszenzus konferenciák ajánlásai ellenére sem találták meg a kritikus állapotú beteg számára ideális, illetve az intenzív ellátásban részesülõ, akut veseelégtelenségben szenvedõ beteg számára a legjobb folyadékbevitelt. Ez az ismertetõ a kritikus állapotú, akut veseelégtelenségben szenvedõ beteg folyadékpótlási stratégiáira összpontosít. Hipovolémia a kritikus állapotú betegnél Ennek a cikknek nem feladata a különbözõ klinikai szituációkban a hipovolémia patofiziológiai jellemzõinek részletes leírása. Ezt mások, máshol már megtették (1-3). Röviden, az intravaszkuláris volumen hiányát okozhatja heveny vérzés, trauma, égési sérülés, jelentõs hányás, hasmenés, vagy a kapilláris permeabilitás fokozódásával járó állapotok, mint például a SIRS, a szepszis és az anafilaxiás reakció. Az akutan kialakuló hipovolémia a verõtérfogat és az artériás vérnyomás fenntartása érdekében a szimpato-adrenerg és a renin-angiotenzin rendszer stimulációját váltja ki. Ezek a kompenzációs mechanizmusok azt eredményezik, hogy az agyi erekben, a koszorúserekben és a veseerekben fokozódik a véráramlás. Azonban ha a vérvesztés jelentõs (a teljes vérmennyiség több mint 30%-a) és kezelés nélkül marad, akkor a mikrocirkuláció szintjén számos patofiziológiai rendel-
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
lenesség figyelhetõ meg (pl. hipoxia, az endotelsejtek megduzzadnak, a kapillárisok fala áteresztõvé válik és citokinek szabadulnak fel), ami sokszervi mûködési elégtelenség kialakulását idézi elõ (1-4). Súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban a hipovolémia a mikroorganizmusokból felszabaduló endotoxinok vagy antigének hatásainak is tulajdonítható, melyet különbözõ vazoaktív anyagok felszabadulása követ. Ezután a folyadék vénás oldalon történõ felhalmozódása, a kiserek permeabilitásának fokozódása, a folyadék és a makromolekulák – például az albumin – extravazációja következik be. Ezt az anyagcserét biztosító véráramlás aránytalan megoszlása és a mitokondriumokban zajló oxidatív folyamatok zavara követi (4-8). A legtöbb kritikus állapotban lévõ beteget a SIRSnek nevezett gyakori patofiziológiai folyamat is sújtja. Az a gyulladásos válasz, amit mûtét, trauma vagy fertõzés okoz, és citokinek (pl. interleukinek és tumor nekrózis faktor-a), nitrogénoxid, az arachidonsav metabolitjai, a komplement rendszer és más vegyületek mediálnak, lényeges folyamat a kritikus állapotban lévõ betegnél, az endotelsejtek károsodását okozza, és végül a kiserek permeabilitásának fokozódásához vezet. Ebben a tünetegyüttesben, ami a gyulladásos válasz intenzitásától függõen változatos formában jelenhet meg, a folyadék szövetekbe történõ extravazációja jön létre. Ezért a kritikus állapotban lévõ betegek folyadékterápiája során a legfontosabb cél az intravaszkuláris hipovolémia rendezése, különösen generalizált, kapilláris-szintû folyadékvesztés esetén (9). Az intravaszkuláris volument érintõ folyamatok még komplexebbek, ha akut veseelégtelenség is súlyosbítja a betegség lefolyását. Az intenzív osztályokon az akut veseelégtelenség aránya a kezelt betegségek összetételétõl, az alapbetegség súlyosságától és az akut veseelégtelenség eltérõ definíciójától függõen 7-23% között változik (10, 11). Az akut veseelégtelenség legfõbb oka az akut tubuláris nekrózis, amit elsõsorban iszkémia és nefrotoxikus anyagok (gyógyszerek) idéznek elõ (11). Az akut veseelégtelenség rizikófaktorai a volumencsökkenés, a szepszis, a szeptikus sokk, a vérzéses sokk, a kontrasztanyagok használata, az aminoglikozid terápia, az életkor, valamint a korábbi krónikus vesebetegség vagy szívelégtelenség. A prerenális rizikófaktorok intenzív osztályos környezetben észlehetõ gyakori elõfordulása rávilágít arra, hogy a vese megóvása érdekében milyen fontos az adekvát veseperfúzió fenntartása (11). Ezért
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
a megfelelõ folyadékpótlás döntõ szerepet játszik az akut vesemûködési zavarban vagy akut veseelégtelenségben szenvedõ, kritikus állapotú beteg kezelésében. A folyadékpótlás alapvetõ céljait az 1. táblázat mutatja be. 1. táblázat A volumen- és folyadékpótlás céljai a kritikus állapotú betegek esetén* ! A normovolémia és a hemodinamikai stabilitás elérése és fenntartása ! Az oxigénszállítás és az oxigéfelhasználás optimalizálása ! A folyadékháztartás helyreállítása a különbözõ folyadék kompartmentekben ! A plazma megfelelõ kolloid ozmotikus nyomásának biztosítása ! A mikrocirkuláció és perfúzió javítása ! A megfelelõ gyulladásos válasz és az endotelsejt– leukocita interakciók biztosítása * A 17. számú hivatkozásból átvéve
Krisztalloidok Az izotóniás krisztalloid oldatokat (Ringer laktát és 0,9%-os sóoldat) nagyon gyakran használják az általános víz- és elektrolitveszteség pótlására, és általában ezeket választják elsõként volumenpótlásra is. Az izotóniás krisztalloid oldatok nem tartalmaznak onkotikusan aktív makromolekulákat. Ezért plazmavolumen növelõ hatásuk megközelítõleg 200 ml, beadott 1000 ml-enként. Intravaszkuláris fél életidejük 20-30 perc, nagyon behatárolt (5). A vérveszteség pótlására ugyanolyan volumenhatás elérése érdekében a krisztalloid oldatokat 4-5-ször nagyobb mennyiségben kell infundálni, mint a kolloid oldatokat. Hemorrágiás sokk-modelleken azt is igazolták, hogy krisztalloidok nem képesek hatékonyan helyreállítani a mikrocirkulációt a különbözõ szervekben (12, 13). A membránokon át történõ folyadékáramlás fokozódásával és az alacsony plazma onkotikus nyomással kísért SIRS vagy szepszis dinamikus folyamatai során a krisztalloid oldat kizárólagos adása elõsegíti az intravaszkuláris kompartmentbõl történõ folyadék-átrendezõdést az intersticiális kompartment felé. Amellett, hogy hatástalanok a kellõ szöveti perfúzió helyreállításában, ez a jelenség növeli a szöveti ödéma kialakulásának kockázatát, különösen a tüdõben és a bél-nyálkahártyában (5).
3
Dacára ezeknek a kísérletes vizsgálatokból származó eredményeknek, folyamatos vita zajlik az adekvát folyadékpótlással kapcsolatban a krisztalloid vagy kolloid oldatok alkalmazásáról. Mind a mai napig nem történt megfelelõ statisztikai erõvel bíró klinikai vizsgálat, amely a mortalitási arányok tekintetében összehasonlítaná a különbözõ folyadékokat. Két, nemrégiben zajlott metaanalízis szerint, amelyet Choi és mtsai. (14) és Schierhout és mtsai. (15) végeztek, vagy nem észletek különbséget (14), vagy a halálozás abszolút kockázatának 4%-os növekedésérõl számoltak be (15) a kolloid használata kapcsán. Azonban a Schierhout és mtsai. (15) által végzett elemzésnek lényeges korlátozó tényezõi vannak, mert olyan különbözõ vizsgálatokat vontak be az analízisbe, amelyekben kísérleti stádiumban lévõ kolloid oldatokat és hipertóniás sóoldatokat használtak. Továbbá az elemzésre került vizsgálatok egyike sem használt olyan modern kolloid oldatokat, amelyek jelenleg általánosan elterjedtek a betegellátásban, különösen Európában (4,16). A krisztalloidoknak nincs specifikus nefrotoxikus hatása, és alapvetõ folyadékok, amelyek megfelelnek a kritikus állapotú beteg víz- és elektrolit igényeinek. Jelentõs intravaszkuláris hipovolémia vagy súlyos szepszis eseteiben a krisztalloidok kizárólagos adása nem helyes, mivel nem képesek helyreállítani a mikrocirkulációt, ami a legfontosabb patogenetikai tényezõ a sokszervi elégtelenség kialakulásában. Ezért a keringõ folyadéktérfogat helyreállítása érdekében a krisztalloidokat kolloid oldatokkal együtt kell használni.
Kolloidok Általános tudnivalók A kolloid vagy krisztalloid oldatok kritikus állapotban lévõ betegek számára történõ volumenpótlásra való alkalmazásáról folytatott vita a fent említett metaanalízisek eredményeinek hatására ismét elkezdõdött (14,15, 17). Makromolekula-tartalmuk következtében a kolloidok sokkal nagyobb mennyiségben maradnak bent az intravaszkuláris térben, ami nagyobb intravaszkuláris volumenhatást eredményez. A kolloidok által kifejtett volumenhatás és az idõvel fellépõ volumen fenntartó kapacitásuk függ a koncentrációjuktól, molekulatömegüktõl, molekuláris felépítésüktõl, a kolloid ozmotikus nyomásuktól, metabolizmusuktól, valamint eliminációjuk sebességétõl. A különbözõ kolloid oldatok jellemzõit, különös tekintettel volumenhatásukra és az anafilaxiás reakció kockázatára, a 2. táblázat mutatja be.
4
2. táblázat A kolloid oldatok jellemzõ tulajdonságai* Anafilaxiás reakció Dózishatár COP kockázata (III-IV fokozat) (Hgmm) ml/kg/nap (%)
Maximális volumenhatás (%)
Volumenhatás idõtartama (100%) (h)
Albumin 5%
100-150
4
0,032
20
nincs
Albumin 20%
400-ig
4-6
0,032
74
nincs
100
1-2
0,056
24
nincs
Kolloid oldat
Zselatin MF 3% Dextrán 60, 6%
130
4-6
0,067**
26
20
Dextrán 40,10%
175
3-4
0,067**
170
20
HEK 200/0,5 6%
100
4
0,023
26
20
HEK 200/0,5 10%
150
4
0,023
64
20
HEK 200/0,62 6%
110
8
0,023
28
20
* HEK, hidroxietilkeményítõ ** Haptén profilaxis mellett
A kolloid oldatok farmakológiai jellemzõit egészséges egyéneken vizsgálták. A maximális volumenhatást az infundált volumen függvényében az intravaszkuláris volumen növekedése jelenti. Az adatok a 2, 4, 9, 17, és 24-es hivatkozásokból és a termékismertetõkbõl származnak.
Albumin Az elmúlt évtizedekben a kritikus állapotú betegek hipovolémiájának kezelése során az albumin, mint „természetes kolloid” adása volt az elfogadott eljárás. Azonban az albumin drága és a kezelés eredményét illetõen nem jár nyilvánvaló elõnnyel a hipovolémiás vagy hipalbuminémiás betegek számára (9, 18, 19). Az albuminról, ami rendszerint 5%-os vagy 20%-os oldatban kerül felhasználásra, az a nézet, hogy növeli a kolloid ozmotikus nyomást, és ezzel megelõzi a folyadék intravaszkuláris térbõl történõ extravazációját. Ezzel szemben azokban a helyzetekben, amikor a kapilláris permeabilitás fokozott, megnövekszik az albumin intersticiális térbe történõ kiáramlása, ezáltal az albumin fokozza a kötõszövetben az ödémaképzõdést (5, 9). Az albuminbevitel a betegek gyógyulására gyakorolt hatását illetõen jelenleg nem áll rendelkezésünkre olyan bizonyíték, amely alátámasztaná az albumin használatát az intenzív osztályon fekvõ betegek esetében (9, 18, 19). Ezenkívül a Cochrane Injuries Group által publikált közlemény (20) albu-
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
min adásának tulajdonítható 6 %-os mortalitás növekedést mutatott a hipovolémiás, hipalbuminémiás vagy égett betegek esetén. A rendelkezésre álló adatok összegzését követõen nincs meggyõzõ indikációja az albumin alkalmazásának a hipovolémia vagy hipalbuminémia kezelése során az intenzív ellátásra szoruló betegeknél (9,17). A University Hospital Consortium Guidelines értelmében az albumin alkalmazását csak azokra az esetekre kellene korlátozni, amikor a nem-fehérje kolloidok használata kontraindikált (21). Zselatin Három különbözõ zselatin készítmény (szarvasmarha nyersanyagokból származó polipeptid) van jelenleg forgalomban, amelyeknek a viszonylag alacsony átlagos molekulatömege kb. 35.000 D. Nagy mennyiségben tartalmaznak alacsony molekulatömegû alkotókat, amelyek nem maradnak az intravaszkuláris térben. Ezért a volumen-expanzióra gyakorlot hatásuk korlátozott, és hatástartamuk nem több mint 2 óra (2. táblázat). Alacsony volumen-hatékonyságuk lényegesebb tulajdonság, mint az az elõnyük, hogy korlátlan dózisban adhatók. Ezért a kizárólag zselatin oldatot felhasználó kolloid-terápia a súlyos hipovolémiában szenvedõ beteg számára csak korlátozott értékû lehet (5,17). A zselatin oldatokról sokáig azt gondolták, hogy nem befolyásolják a plazma véralvadási faktorait vagy a vérlemezkék mûködését. Azonban a legfrissebb vizsgálatok szerint a zselatin veszélyezteti a trombocita-funkciót és a plazma von Willebrand faktorának aktivitását, gátolja a fibrin-monomerek polimerizációját, ezzel rontja a kialakuló véralvadék minõségét (22,23). Hisztamin felszabadító képességük következtében magasabb az anafilaxiás reakciók elõfordulási aránya, mint a hidroxietilkeményítõ oldatok (HEK) esetén (24). Ezenkívül a 3,5%-os karbamid keresztkötésû zselatin magas kálium- és kalciumtartalma miatt nem megfelelõ, különösen nem az akut veseelégtelenségben szenvedõ vagy digitálisz kezelésben részesülõ betegek esetében (25). Továbbá a zselatin oldatok szarvasmarha alapanyag tartalma magában hordozza a szivacsos agyvelõgyulladás átvitelének elméleti lehetõségét, amit a haszon/kockázat arány számítása során tekintetbe kell venni (4).
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
Ezek miatt a szempontok miatt a zselatin csak a másodikként választandó kolloid a kritikus állapotban lévõ beteg kezelése esetén.
Dextrán A dextrán egy bakteriális eredetû, egyszerû láncú poliszaharid, melynek alkalmazása még mindig sok országban széles körben elterjedt. Három készítmény van jelenleg forgalomban, azaz a 6%-os dextrán 70, a 6%-os dextrán 60 és a 10%-os dextrán 40. A dextrán oldatok kezdeti plazma volumen-expanziós hatása megfelelõ, csakúgy, mint az elnyújtott intarvaszkuláris volumenhatásuk. Mindez a magas vízkötõ kapacitásuknak köszönhetõ (kb. 20-25 ml/g dextrán). Azonban ezeknek a készítményeknek súlyos mellékhatásaik vannak, nevezetesen a véralvadási zavarok (1,5 g/kg/nap-ot meghaladó dózisban) (2,4,26), anafilaxiás/anafilaktoid reakciók (24) valamint az oliguriás vagy anuriás veseelégtelenség (27). A haptén profilaxis alkalmazása a súlyos, dextrán-indukálta anafilaxiás reakciók incidenciáját 1/2000-rõl (1975 és 1979 között) 1/70.000-re csökkentette (1983 és 1992 között) (28). Azonban a dextrán oldatok még mindig azok a kolloidok, amelyek a legsúlyosabb anafilaxiás reakciókat váltják ki, mivel a haptén profilaxis nem tudta teljesen kiküszöbölni ezt a jelenséget (24). Néhány esetismertetésben (29,30) és egy vizsgálatban, amelyben a dextránnal végzett kezelést értékelték stroke-os betegeken (31), oliguriás vagy anuriás veseelégtelenséget a 10%-os Dextrán 40 idézett elõ. Mivel a dextránok szülés közben adva az uterus izomzatának tónusfokozódását okozhatják, amit az akut fetális disztressz tünetei kísérnek, a hipovolémia korrigálására terhes betegek esetében adásuk abszolút kontraindikált (32). A dextránok jól dokumentált hatásokkal bírnak az endotelsejt–vérsejt interakciók csökkentésében, amelyek fontosak az adekvát kapilláris perfúzió miatt, és jelentõsége lehet a gyulladásos kaszkádrendszerek túlzott aktiálódásának megelõzésében (17). Nemrégiben egy kísérletes vizsgálat bizonyította a dextrán leukocita adhézióra gyakorolt elõnyös hatását iszkémiás-reperfúziós károsodás esetében, állatmodellen (33). Ha a dextrán oldatokról nyert adatok összegzésre kerülnek, potenciális elõnyeit teljes egészében elfedik a súlyos mellékhatásaik. Ezért a dextrán oldatok rutin-
5
szerû alkalmazása többé nem indokolt volumenpótlásra kritikus állapotban lévõ betegeknél. A németországi intenzív osztályokon az összes kolloid-felhasználás kevesebb, mint 1%-át teszik ki a dextránok, és alkalmazásuk majdnem minden más európai országban is csökken (4, 16, 17).
Hidroxietilkeményítõk A polidiszperz HEK, amilyen az amilopektin módosított természetes polimerei, a különbözõ országokban eltérõ készítmények formájában kaphatók (6%-os HEK, 450/0,7; 6 vagy 10%-os HEK, 200/0,5; 6%-os HES, 200/0,62; 6-10%-os pentakeményítõ 264/0,45; 6%-os HES, 130/0,4; 6%-os HEK, 70/0,5). A C2, C3 vagy C6 szénatom pozíciókon történõ hidroxietilálás következtében a HEK többé-kevésbé ellenáll a plazmában található alfa-amiláze enzimatikus bontóhatásának. A szubsztitúció foka és a C2/C6 hidroxietilálási arány a molekulatömeggel kombinálva felelõsek a HEK oldatok farmakokinetikai jellemzõiért. Farmakokinetikai tulajdonságaik és eliminációs útvonalaik részletes áttekintése máshol hozzáférhetõ (4, 34). Hangsúlyozni kell azonban, hogy az erdeti oldat parciális hidrolízisét követõ in vivo molekulatömeg az a kritikus paraméter, amely meghatározza mind az intravaszkuláris volumen expanzióra gyakorolt hatásokat, mind a mellékhatásokat. Az in vivo molekulatömeg függ az eredeti molekulatömegtõl, a hidroxietilálás mértékétõl és a C2/C6 aránytól. A tapasztalatok szerint a véralvadási- és vesemûködési zavarok elõfordulási gyakorisága ezeknek a paramétereknek a növekvõ értékével hozható összefüggésbe (30,34,35). Ennek megfelelõen az ideális HEK-nek a legalacsonyabb in vivo molekulatömegûnek, de ugyanakkor a renális eliminációs küszöb felettinek kellene lennie (5060 kD), hogy biztosítsa a hatékony intravaszkuláris volumen expanziót és a megfelelõ kolloid ozmotikus nyomást, a mellékhatások alacsony elõfordulási aránya mellett. Más HEK-oldatokhoz képest a HEK 200/0,5, ami egy közepes molekulatömegû és alacsonyan szubsztituált oldat 6%-os (izoonkotikus) vagy 10%-os (hiperonkotikus) készítmények formájában, úgy tûnik, bizonyos elõnyökkel bír (4,19,36,37). Kísérletes vizsgálatok igazolták továbbá a HEK-oldatok gyulladásos folyamatokra gyakorolt elõnyös hatását, mint amilyen például az endotelsejt aktiválódás, a monocita kemotaxis, vagy a kemotaktikus citokin felszabadulás (38,39).
6
Más szerzõk felvetették, hogy a HES talán képes lehet a gyulladásos folyamatok következtében a kapillárisokon létrejött fokozott áteresztõképességet javítani (40, 41). Azonban azt, hogy a HEK-oldat képes-e „betömni a szivárgó lyukat” a súlyos szepszisben szenvedõ betegek esetén – amint az az eredmények alapján várható lenne – azt további vizsgálatoknak kell tisztáznia. Egy újkeletû klinikai vizsgálat, amely a szeptikus betegek volumenpótlása során összehasonlította a HEK 200/0,5-öt a 20%-os albuminnal, a HEK-vel kezelt betegek csoportjában jobb regionális mikrocirkulációt [szplanchnikus perfúzió, ventrikuláris tonometriával mérve (pH mérések)] igazolt (19). Habár a HEK – úgy tûnik – nagyon hatékonyan rendezi a hipovolémiát, lehetséges mellékhatásait, például a véralvadási zavarokat szintén ki kell hangsúlyozni (42). A magas in vivo molekulatömegû HEK készítmények (HEK 450/0,7 és HEK 200/0,62) ismételt adását követõen a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor aktivitásának csökkenését, a trombocita funkció károsodását vagy az aktivált parciális tromboplasztin idõ megnyúlását figyelték meg. A véralvadási zavarok incidenciáját a gyorsan lebomló, alacsony in vivo molekulatömegû HEK oldatok legmagasabb dózishatárig történõ beadását követõen nagyon alacsonynak jelentették (34,35). Ezeknek a HEK oldatoknak az esetében klinikailag számottevõ vérzéses szövõdményrõl még nem számoltak be (34). Az anafilaxiás reakciók, és különösen a súlyos anafilaxiás reakciók (III-IV fokozat) kockázata az öszszes szintetikus kolloid közül a legalacsonyabbnak tûnik. Halálos anafilaxiás reakciót még soha nem tapasztaltak (24). Másik specifikus mellékhatása a HEK akkumulálódása és lassú lebomlása a mononukleáris fagocita rendszer sejtjeiben. A HEK retikuloendoteliális rendszerbe történõ felvételének meghatározó tényezõi nem ismertek. Azonban különbözõ in vitro vizsgálatok a HEK expozíciót követõen nem tudták kimutatni a mononukleáris fagocita rendszer károsodását (4,39,43). Összességében tekintélyes mennyiségû bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a HEK 200/0,5 hatékony, biztonságos és gazdaságosságossági szempontból is vonzó kolloid oldat a kritikus állapotú betegek volumenpótlása céljából.
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
A kolloidok és az akut veseelégtelenség A dextrán infúzió beadását követõen kialakult akut veseelégtelenség elsõ leírását követõen (27,29) további hasonló esetismertetések jelentek meg az irodalomban a zselatin, a 10 %-os HEK, a 20 %-os mannitol vagy a koncentrált (20 %-os) albumin adásával kapcsolatban, amint azt Baron összefoglalta (30). Azonban a dextrán-indukálta veseelégtelenség legtöbb esetében a betegeknek több, egyéb rizikófaktora is volt, mint amilyen a magas életkor, az arterioszklerózis, korábbi veseelégtelenség, kolloid alkalmazása nem sebészi ok miatt, valamint dehidráció a kolloid adása elõtt. Ezenkívül a 10%-os dextrán 40-et nagy dózisban adták néhány napig (29). Jelenleg három feltételezés áll rendelkezésre a kolloidok alkalmazásával összefüggésbe hozható akut veseelégtelenség kialakulási mechanizmusának magyarázatára: azaz az alacsony molekulatömegû frakció akkumulációja a vesetubulusokban, ozmotikus nefrózis-szerû léziók (a proximális tubuláris sejtek vakuolizációja) elõidézése, valamint a hiperonkotikus veseelégtelenség (30). A tubulusban történõ felhalmozódás, a hiperviszkozitás, és a kis molekulatömegû dextrán frakciók precipitációja a csökkent transzglomeruláris filtráció esetén – úgy tûnik – a dextrán oldatokra specifikus (27). Az ozmotikus nefrózis-szerû léziók kialakulásáról dextrán, valamint zselatin és HEK alkalmazása során is beszámoltak (30,44). Noha kezdetben ezeket a léziókat tették felelõssé a vesemûködés beszûküléséért, a proximális tubuláris sejtek vakuolizációjának jelentõsége részben megmagyarázatlan maradt, mivel ezek az elváltozások akkor is megfigyelhetõk, ha nem kíséri akut veseelégtelenség. Továbbá HEK-t soha nem mutattak ki ezekben a vakuolákban (4,30). A hiperonkotikus veseelégtelenség hipotézise, amit elõször Moran és Kapsner írt le (45), látszik leginkább egybevágni a patofiziológiai megfontolásokkal és a klinikai adatokkal. A glomeruláris filtrációs ráta a pozitív hidrosztatikai nyomás (renális perfúziós nyomás) és a glomerulus membránján ható onkotikus erõk egyensúlyváltozásaitól függ. A glomeruláris arteriolák alacsony renális perfúziós nyomása esetén a kolloid ozmotikus nyomás növekedése (ami a nem filtrálódó, ozmotikusan aktív, plazmában található anyagok akkumulációjának tulajdonítható) a glomeruláris filtráció csök-
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
kenését vagy megszûnését idézi elõ. A filtrátum visszaszivárgása az iszkémiás vagy egyéb módon károsodott tubuláris epiteliumon keresztül tovább csökkenti a vese kiválasztó mûködését (30, 45, 46). Figyelembe véve ezt a patogenezist, feltételezhetõ, hogy minden hiperonkotikus kolloid oldat (például a 20%-os vagy 10%-os albumin, a dextrán 40, a 3,5 %-os zselatin, a 10%-os HEK 200/0,5-tõl 0,62-ig, valamint a 6%-os HEK 450/0,7) akut veseelégtelenséget tud elõidézni. A HEK esetén a magas plazma kolloid ozmotikus nyomás, és így az akut veseelégtelenség kockázata feltehetõleg a kolloid magas koncentrációjával (10 % HEK) vagy az in vivo magas molekulatömegû HEK ismételt adásával együtt növekszik (4,30). Ahogy korábban már rámutattunk, az olyan kockázati tényezõknek, mint a hemodinamikai instabilitás, az obstruktív érbetegség, a dehidráció, valamint a korábbi veseelégtelenség – úgy tûnik – nagyobb prediszpozíciós hatása van az akut veseelégtelenség kialakulására, mint a beadott kolloid típusának (29,30). Azonkívül az alacsony in vivo molekulatömegû HEK oldatok, mint amilyen a HEK 200/0,5 is, nem növelik az akut veseelégtelenség kockázatát, még akkor sem, ha nagy mennyiségben használják intraoperatívan (47,48) vagy a posztopoeratív szakban (49). Egy retrospektív vizsgálatban Legendre és mtsai (44) az ozmotikus nefrózis-szerû léziók 80 %-os elõfordulási arányáról számoltak be a transzplantált vesékben, amikor a HEK 200/0,62-t rutinszerûen alkalmazták az agyhalott donoroknál. Azonban az elváltozások nem idézték elõ a recipienseknél a transzplantátum jelentõs funkcióromlását vagy a szérum kreatininszint emelkedését (44). Egy prospektív randomizált vizsgálatban, ami a HEK 200/0,62-t (33 ml/kg/nap; Elohaes Laboratories Fresenius, Louvier, France) a zselatinnal hasonlította össze, és amelyrõl Cittanova és mtsai számoltak be (50) 1996ban, a szérum kreatininszint lassabb javulását és nagyobb hemodialízist igénylõ betegszámot figyeltek meg a transzplantációt követõ korai idõszakban a HEK-t kapó agyhalott donorok esetén. Ozmotikus nefrózis-szerû léziókat csak a HEK-vel kezelt csoport biopsziás mintáiban mutattak ki. Noha HEK-t a léziókban nem találtak, a szerzõk azt javasolták, hogy volumenpótlás céljára a HEK-t kerülni kellene az agyhalott szervdonorok esetén (50). Azonban két másik vizsgálatban sem az ozmotikus nefrózis-szerû léziók elõfordulását, sem más, a HEK 200/0,5-del összefüggésbe hozható mellékhatást nem
7
tudtak kimutatni a vesetranszplantációt követõ korai graft-funkcióban (51,52). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a magasabb in vivo molekulaömegû HEK 200/0,62-t kerülni kellene a szervdonorok esetén, míg a HEK 200/0,5 a korai transzplantátum-funkciót illetõen biztonságosnak tûnik az agyhalott szervdonorok volumen-pótlására. Tekintetbe véve a vesetranszplantáció különleges szituációját, a különbözõ egyéb tényezõket, melyek potenciálisan korai graft-diszfunkciót okozhatnak (ciklosporin alkalmazása, a donor és a recipiens hemodinamikai státusa, valamint az átáramoltató oldat alkalmazása) és ezeknek a kicsiny vizsgálatoknak a korlátait, a HEK megszorításokkal történõ alkalmazása javasolható. A HEK használatát az izoonkotikus, alacsony in vivo molekulatömegû HEK oldatokra kell korlátozni, 15 ml/kg/nap maximális adagban (52).
A csökkent perctérfogattal és károsodott szöveti perfúzióval kísért hipovolémia eseteiben minden szintetikus kolloid képes helyreállítani a keringõ térfogatot és stabilizálni a hemodinamikai állapotokat. A szintetikus kolloidok közül az in vivo alacsony molekulatömegû HEK-oldatok, mint például a HEK 200/0,5 mutatják a legjobb haszon/kockázat arányt. Az intravaszkuláris volumen gyorsabb, elegendõ mértékû, hosszan tartó rendezõdése ozmotikus erejének köszönhetõen elõre látható, akárcsak a mikrocirkuláció javulása. Ha a maximális adagjuknál (33 ml/kg/nap) kisebb dózisban kerülnek beadásra, a HEK-oldatok a véralvadásra, a trombocitákra, a retikuloendoteliális rendszerre és a vesefunkcióra gyakorolt hatásuk tekintetében nyilvánvalóan biztonságosak.
Összefoglalás Az intravaszkuláris volumen helyreállítása és a folyadékpótlás a kritikus állapotban lévõ beteg kezelésének sarkalatos kérdései. A volumenterápia elsõdleges célja a makrocirkuláció és a mikrocirkulációs helyreállítása a vészes következmények, mint a szervmûködési zavarok vagy a sokszervi elégtelenség elkerülése érdekében. Mivel nincs olyan gyógyszeres kezelés, amellyel megelõzhetõ vagy méginkább kezelhetõ lenne az akut veseelégtelenség, a kellõ veseperfúzió fenntartása a megfelelõ intravaszkuláris volumen expanziójának elõsegítésével alapvetõ fontosságú az akut veseelégtelenség elkerülése érdekében. A krisztalloid oldatok képezik a kezelés alapját, a vér vagy folyadékvesztés után kialakuló víz- és elektrolitdeficit korrekciója során. Ezért az intarvaszkuláris hipovolémia kezelésére minden esetben ezek az elsõként választandó szerek. Azonban súlyos hipovolémiában és különösen azokban az esetekben, amikor mikrocirkulációs zavarok is vannak és fokozott kapilláris permeabilitás alakul ki, az elégséges szöveti perfúzió biztosítása érdekében kolloid oldatok adására van szükség. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy nem szükséges rutinszerûen albumint használni a hipovolémia vagy hipalbuminémia rendezése céljából kritikus állapotban lévõ betegek esetében. Az albumin adását csak pontosan meghatározott indikációkra kellene korlátozni, például olyan helyzetekben, amikor a szintetikus kolloidok adása kontraindikált, vagy már maximális dózisban beadásra kerültek.
8
Minden szintetikus kolloid és az albumin is okozhat anafilaxiás reakciókat, amelyek általában nagyon ritkák. A HEK esetében úgy tûnik az incidencia alacsonyabb, mint más kolloid oldatoknál. Akut vesemûködési zavarban szenvedõ betegeknél, ha kolloidokat kap, a vesefunkció naponkénti, gondos monitorozására van szükség. A hiperonkotikus veseelégtelenség kockázata adekvát menynyiségû krisztalloid oldat adásával tovább csökkenthetõ. Ezekben az esetekben a kolloid onkotikus nyomás mérése segíthet a biztonságos folyadék kezelés megvalósításában. Az összes kolloidok közül a zselatin és az in vivo alacsony molekulatömegû HEK oldatokat kell ilyenkor elõnyben részesíteni. A jelenleg rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségû adat alapján a vesetranszplantáció speciális szituációjára való tekintettel a kolloid oldatokat csak meghatározott körülmények között lenne szabad adni a szervdonoroknak és a recipienseknek. Hivatkozások 1. Schadt JC, Ludbrook J: Hemodynamic and neurohumoral responses to acute hypovolemia in conscious mammals. Am J Physiol 260: H305-H318, 1991 2. Groeneveld ABJ, Thijs LG: Hypovolemic shock. In: Critical Care Medicine: Principles of Diagnosis and Management, edited by Parrillo JE, Bone RC, St. Louis, Mosby, 1995, pp 387-418 3. Parrillo JE: Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 328: 1471-1477, 1993 4.Baron JF: Crystalloids versus colloids in the treatment of hypovolemic shock. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, edited by Vincent J-L, Berlin, Springer, 2000, pp 443-466 5. Kreimeier U, Peter K: Strategies of volume therapy in sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Kidney Int 53[Suppl 64]: S75-S79, 1998
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
6. Astiz ME, Rackow EC: Mechanisms and classification of shock. In: Sepsis and Multiorgan Failure, edited by Fein AM, Abraham EM, Balk RA, Bernard GR, Bone RC, Dantzker DR, Fink MP, Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, pp 11-20 7.Hinshaw LB: Sepsis/septic shock: Participation of the microcirculation: An abbreviated review. Crit Care Med 24: 1072-1078, 1996 8. Jawa RS, Solomkin JS: Cellular effectors of the septic process. In: Sepsis and Multiorgan Failure, edited by Fein AM, Abraham EM, Balk RA, Bernard GR, Bone RC, Dantzker DR, Fink MP , Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, pp 74-99 9. Boldt J: Human albumine on the intensive care unit: Can we live without it. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, edited by Vincent J-L, Berlin, Springer, 2000, pp 467-475 10. Menashe PI, Ross SA, Gottlieb JE: Acquired renal insufficiency in critically ill patients. Crit Care Med 16: 1106-1109, 1988 11. Corwin HL: Acute renal failure in sepsis and multiple organ failure. In: Sepsis and Multiorgan Failure, edited by Fein AM, Abraham EM, Bark RA, Bernard GR, Bone RC, Dantzker DR, Fink MP, Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, pp 546-556 12. Wang P, Ayala A, Dean RE, Hauptman JG, Ba ZF, Dejong GK, Chaudry IH: Adequate crystalloid resuscitation restores but fails to maintain the active hepatocellular function following hemorrhagic shock. J Trauma 31: 601-607, 1991 13. Kreimeier U, Ruiz-Morales M, Messmer K: Comparison of the effects of volume resuscitation with dextran 60 vs. Ringer's lactate on central hemodynamics, regional blood flow, pulmonary function, and blood composition during hyperdynamic endotoxemia. Circ Shock 39: 89-99, 1993 14. Choi PT, Yip G, Quinonez LG, Cook DJ: Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: A systemic review. Crit Care Med 27: 200-210, 1999 15. Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: A systemic review of randomised trials. Br Med J 316: 961-964, 1998 16. Boldt J, Lenz M, Kumle B, Papsdorf M: Volume replacement strategies on intensive care units: Results from a postal survey. Intensive Care Med 24: 147-151, 1998 17. Haljamae H, Lindgren S: Fluid therapy: Present controversies. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, edited by Vincent J-L, Berlin, Springer, 2000, pp 429-442 18. Golub R, Sorrento JJ Jr, Cantu R Jr, Nierman DM, Moideen A, Stein HD: Efficacy of albumin supplementation in the surgical intensive care unit: A prospective, randomized study. Crit Care Med 22: 613-619, 1994 19. Boldt J, Heesen M, Müller M, Papsdorf M, Hempelmann G: The effects of albumin versus hydroxyethyl starch solution on cardiorespiratory and circulatory variables in critically ill patients Anesth Analg 83: 254-261, 1996 20. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin administration in critically ill patients: Systematic reviev of randomised controlled trials. Br Med J 317: 235-240, 1998 21. Vermeulen LC Jr, Ratko TA, Erstad BL, Brecher ME, Matuszewski KA: A paradigm for consensus: The University Hospital Consortium guidelines for the use of albumin, nonprotein colloid, and crystalloid solutions. Arch Intern Med 155: 373-379, 1995 22. Tabuchi N, de Haan J, Gallandat Huet RC, Boonstra PW, van Oeveren W: Gelatin impairs platelet adhesion during cardiac surgery. Thromb Haemost 74: 1447-1451, 1995 23. Mardel SN, Saunders FM, Allen H, Menezes G, Edwards CM, Ollerenshaw L, Baddeley D, Kennedy A, Ibbotson RM: Reduced quality of clot formation with gelatin-based plasma substitutes. Br J Anaesth 80: 204-207, 1998 24. Laxenaire MC, Charpentier C, Feldrnan L: Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: Incidence, risk factors, mechanisms: A French multicenter prospective study. Ann Fr Anaesth Reanim 13: 301-310, 1994 25. Nearman HS, Herman ML: Toxic effects of colloids in the intensive care unit. Crit Care Clin 7: 713-723, 1991 26. Messmer KF: The use of plasma substitutes with special attention to their side effects. World J Surg 11: 69-74, 1987 27. Mailloux L, Swartz CD, Capizzi R, Kim KE, Onesti G, Ramirez O, Brest AN: Acute renal failure after administration of low molecular weight dextran. N Engl J Med 277: 1113-1118, 1967
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
28. Ljungström KG: Safety of dextran in relation to other colloids: Ten years experience with hapten inhibition. Infusionsther Transfusionsmed 20: 206210, 1993 29. Matheson NA, Diomi P: Renal failure after the administration of dextran 40. Surg Gynecol Obstet 131: 661-668, 1970 30. Baron JF: Adverse effects of colloids on renal function. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, edited by Vincent J-L, Berlin, Springer, 2000, pp 486-493 31. Biesenbach G, Kaiser W, Zazgomik J: Incidence of acute oligoanuric renal failure in dextran 40 treated patients with acute ischemic stroke stage III or IV. Renal Fail 19: 69-75, 1997 32. Barbier P, Jonville AP, Autret E, Coureau C: Fetal risks with dextrans during delivery. Drug Saf 7: 71-73, 1992 33. Steinbauer M, Harris AG, Abels C, Messmer K: Impact of dextran on microvascular disturbances and tissue injury folIowing ischemia/reperfusion in striated muscle. Shock 9: 345-351, 1998 34. Treib J, Baron JF, Grauer MT , Strauss RG: An international view of hydroxyethyl starches. Intensive Care Med 25: 258-268, 1999 35. Treib J, Haass A, Pindur G, Grauer MT, Wenzel E, Schirnrigk K: All medium starches are not the same: Influence of the degree of hydroxyethyl starch on plasma volume, hemorrheologic conditions, and coagulation. Transfusion 36: 450-455, 1996 36. Boldt J, Heesen M, Padberg W, Martin K, Hempelmann G: The influence of volume therapy and pentoxifylline infusion on circulating adhesion molecules in trauma patients. Anaesthesia 51: 529-535, 1996 37. Boldt J, Zickmann B, Rapin J, Hammermann H., Dapper F, Hempelmann G: Influence of volume replacement with different HES-solutions on microcirculatory blood flow in cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 38: 432-438, 1994 38. Collis RE. Collins PW. Gutteridge CN. Kaul A. Newland AC, Williams DM, Webb AR: The effect of hydroxyethyl starch and other plasma volume substitutes on endothelial cell activation: An in vitro study. Intensive Care Med 20: 37-41. 1994 39. Eastlund DT, Douglas MS. Choper JZ: Monocyte chemotaxis and chemotactic cytokine release after exposure to hydroxyethyl starch. Transfusion 32: 855-860, 1992 40. Zikria BA. Subbarao C. Oz MC, Shih ST, McLeod PF, Sachedev R, Freeman HP, Hardy MA: Macromolecules reduce abnormal microvascular permeability in rat limb ischemia-reperfusion injury. Crit Care Med 17: 13061309, 1989 41. Traber LD. Brazeal BA. Schmitz M, Toole J, Coffey J, Flynn JT, Traber DL: Pentafraction reduces the lung lymph response after endotoxin administration in the ovine model. Circ Shock 36: 93-103. 1992 42. Warren BB. Durieux ME: Hydroxyethyl starch: Safe or not? Anesth Analg 84: 206-212, 1996 43. Shatney CH. Chaudry IH: Hydroxyethylstarch administration does not depress reticuloendothelial function or increase mortal ity from sepsis. Circ Shock 13: 21-26, 1984 44. Legendre C, Thervet E, Page B, Percheron A, Noel LH, Kreis H: Hydroxyethylstarch and osmotic-nephrosis-like lesions in kidney transplantation. Lancet 342: 248-249. 1993 45. Moran M, Kapsner C: Acute renal failure associated with elevated plasma oncotic pressure. N Engl J Med 317: 150-153. 1987 46. Blantz RC, Pelayo JC: A functional role for the tubuloglomerular feedback mechanism. Kidney Int 25: 739-746. 1984 47. Godet G, Fleron MH, Vicaut E, Zubicki A, Hertrand M, Riou B, Kieffer E, Coriat P: Risk factors for acute postoperative renal failure in thoracic or thoracoabdominal aortic surgery: A prospective study. Anesth Analg 85: 12271232, 1997 48. Vogt NH, Hothner U, Lerch G, Lindner KH, Georgieff M: Large-dose administration of 6% hydroxyethyl starch 200/0.5 for total hip arthroplasty: Plasma homeostasis, hemostasis, and renal function compared to use of 5% human albumin. Anesth Analg 83: 262-268. 1996 49. Kumle B, Boldt J, Piper S, Schmidt C, Suttner S, Salopek S: The influence of different intravascular volume replacement regimens on renal function in the elderly. Anesth Analg 89: 1124-1130, 1999 50. Cittanova ML, Leblanc I, Legendre C, Mouquet C, Riou B, Coriat P: Effect of hydroxyethylstarch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-transplant recipients. Lancet 348: 1620-1622, 1996 51. Coronel B, Mercatello A, Colon S, Martin X, Moskovtschenko J: Hydroxyethylstarch and osmotic nephrosis-like lesions in kidney transplants. Lancet 348: 1595, 1996 52. Deman A, Peeters P, Sennesael J: Hydroxyethyl starch does not impair immediate renal function in kidney transplant recipients: A retrospective, multicentre analysis. Nephrol Dial Transplant 14: 1517-1520, 1999
9
A hipertóniás-hiperonkotikus oldatok biztonságossága – Szemle Ausztriából Wolfgang Schimetta1, Herbert Schöchl2, Wolfgang 3 1 1 4 Kröll , Werner Pölz , Gabriele Pölz és Walter Mauritz 1
Institute of Systems Sciences, University of Linz, Department of Anesthesiology and Critical Care, Trauma Center Salzburg 3 Department of Anesthesiology, University of Graz 4 Department of Anesthesiology and Critical Care, Trauma Center „Lorenz Böhler” Wien, Austria 2
Összefoglaló Háttér A 7,2 – 7,5% nátriumklorid és 6 – 10% dextrán, vagy hidroxietilkeményítõ összetételû hipertóniás-hiperonkotikus oldatok (HHS) képesek rövid idõn belül helyreállítani a makro- és mikrocirkulációs zavarokat hipovolémiás állapotban. Már kis mennyiségû HHS is megfelelõ folyadékátvitelt biztosít az extravazális térbõl az intravazálisba, ezért javallott a HHS alkalmazása akut hipovolémia és hipovolémiás sokk esetén („kisvolumenû újraélesztés” elve). Nemrégiben ugyancsak az érdeklõdés középpontjába került a magas intrakraniális nyomás kezelése HHS-el. Az európai országok közül Ausztriában a HHS forgalomba hozatali engedélyét elsõként, már több éve kiadták, így itt a HHS-t viszonylag hosszú ideje széleskörûen alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. Ez a tény felkínálja azt a rendkívüli lehetõséget, hogy elsõ ízben értékelni lehessen a HHS oldatok biztonságossági profilját. Jelen tanulmányban nagy számú HHS felhasználást követõen elemeztük a HHS bejelentett mellékhatásait. Módszerek A HHS rutin klinikai gyakorlatban való alkalmazásának biztonságossági aspektusait analizálva felhasználtuk az 1991– 2000 között Ausztriában összegyûlt marketing és farmakovigilancia adatokat, továbbá más vonatkozó információt. Eredmények 1991 és 2000 között négy alkalommal számoltak be mellékhatásról a HHS kapcsán, melyek egyike sem volt halálos. Közülük hármat a hidroxietilkeményítõvel
10
szembeni anafilaktoid reakciókhoz kell sorolni. Egy esetben pedig extrém túladagolás történt, ami hiperozmoláris szindrómát váltott ki. A vizsgált idõszakban mintegy 56.000 HHS egység került felhasználásra Ausztriában kb. 18.500 – 37.000 betegben. Ezekbõl az adatokból ki lehet számolni a HHS alkalmazással kapcsolatos mellékhatások gyakoriságát: ~5 mellékhatás 100.000 felhasznált egységre; ~8 – 16 mellékhatás 100.000 HHS-sel kezelt betegre. Következtetés A nagy számú HHS alkalmazás során szerzett, közel egy évtizedes osztrák klinikai gyakorlati tapasztalat azt mutatja, hogy a hidroxietilkeményítõ és a hipertóniás nártiumklorid kombináció elõírásszerû alkalmazása során komplikáció fellépésének valószínûsége csekély. Kulcsszavak: Infúziós terápia, hipertóniás, hiperonkotikus oldat, „kisvolumenû újraélesztés”, hidroxietilkeményítõ, mellékhatás.
Bevezetés Az intravaszkuláris volumen növelése hipertóniás és hiperonkotikus oldatokkal (HHS) az extravaszkuláris térbõl az intavaszkulárisba történõ folyadékátvitel biztosításával, gyors infúzió során, ozmotikus és onkotikus grádiens létrehozása útján zajlik (1). Hipovolémiás esetekben, mint a hipovolémiás sokk, a keringõ vérvolumen növelése, a makro- és mikrocirkuláció javítása pár percen belül elérhetõ kis mennyiségû HHS bólus infúziójával. Így ezt a „kisvolumenû újraélesztést” javasolják hipovolémiás állapotok kezelésére (2,3).
A hatékonyságot és biztonságosságot több klinikai vizsgálat is bizonyította (4,5). A sürgősségi ellátáson kívül a HHS-t alkalmazzák perioperatív körülmények között a mikrocirkuláció javítására és a hemodinamika stabilizálására (6). Végül a HHS hatékonynak és a hagyományos kezelési módoknál egyes esetekben eredményesebbnek is bizonyult a magas intrakraniális nyomás (ICP) kezelésében ( 7,8). A 7,2 – 7,5% nátriumklorid (NaCl) és 6 – 10% dextrán vagy hidroxietilkeményítõ (HEK) összetételû HHS-ket egyre gyakrabban használják a klinikai gyakorlatban.
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
Különbözõ oldatok kerültek forgalomba: HyperHAESTM (7,2% NaCl + 6% HEK 200/0,5) TM Németországban, RescueFlow (7,5% NaCl + 6% Dextrán) több európai országban. Ausztriában az OsmohesTM (Laevosan Co./Fresenius Kabi Austria, Graz, Ausztria; 7,5% NaCl + 10% HEK 200/0,5; 250 ml-es egységekben) volt az elsõ HHS, melyet 1994 júliusában engedélyeztek. 1997 júliusában TM egy másik készítmény is a Hyperhes (Fresenius Kabi Austria, Graz, Ausztria; 7,5% NaCl + 6% HEK 200/0,62; 250 ml-es egységekben) megkapta a forgalombahozatali engedélyt. Ugyanabban az évTM ben az Osmohes -t gazdasági megfontolásból kivonták a forgalomból. Az osztrák törvények lehetõvé tették mindkét típusú HHS oldat klinikai alkalmazását meghatározott klinikai feltételek között 1991-tõl kezdve, már a hivatalos engedély kiadása elõtt is. Ezért a HHS alkalmazása az osztrák klinikai gyakorlatban közel egy évtizedet ölel fel. Miközben az OsmohesTM egyetlen engedélyezett indikációja a hipovolémiás sokk kezdeti kezelése volt, a HyperhesTM-sel kapcsolatban a szakértõi információk további indikációkról szólnak, úgymint a hemodinamika stabilizációja, a mikrocirkuláció javítása és a megnövekedett ICP kezelése. Jelenleg Ausztria az egyetlen, sokéves tapasztalattal rendelkezõ ország a HHS állandó, rutinszerû használatában. Ez biztosítja számunkra a biztonságossági vetületek értékelésének egyedi lehetõségét nagy számú eset alapján, melyek közel egy évtizeden keresztül gyûltek össze. Az e téren összegyûjtött adatok elemzése olyan szemszögbõl szükséges, hogy megvilágítsa a mellékhatásprofilt, ami némileg különbözik a klinikai vizsgálat során szerzett tapasztalatoktól.
Módszerek TM
A Fresenius Kabi Austria, az Osmohes és a HyperhesTM gyártója elõzékenyen hozzáférhetõvé tette az Ausztriában forgalmazott HHS és HEK oldatok marketing és farmakovigilancia adatait 1991–2000 közötti idõszakra vonatkozóan. Ausztriában kötelezõ bejelentési rendszer van életben a mellékhatásokra (ADR) vonatkozóan. A HHS és hidroxietilkeményítõ oldatok által kiváltott feldolgozatlan mellékhatások számát, melyeket nagyrészt az Osztrák Szociális Biztonság Minisztériumának jelentenek be, szintén sikerült beszerezni (a törvényi megszorítások miatt azonban részleteket nem lehetett közölni). Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
Ezen túlmenõen, további lépések történtek a biztonságossági adatok kiegészítésére. Ezek magukban foglalták a HHS felhasználókkal történõ kapcsolatfelvételt Ausztria minden régiójában. Külön figyelmet fordítottunk a helyi és regionális sürgõsségi ellátási és intenzív ellátási centrumokhoz bejelentett mellékhatásokra. A farmakovigilancia gyakorlatának megfelelõen, a mellékhatásokat két csoportra osztották: mellékhatások az elõírt alkalmazás mellett és az egyértelmûen helytelen alkalmazás, vagy az extrém túladagolás komplikációi. Mivel szándékunk a „normál” körülmények közötti kockázat lehetõségének felmérése volt, a nyilvánvalóan helytelen alkalmazásra és extrém túladagolásra visszavezethetõ adatokat kihagytuk a mellékhatások elõfordulásának kalkulációjából. A gyakorlatban a betegeknek beadott HHS egységek mennyiségét, valamint a HHS-sel kezelt betegek számát az osztrák marketing adatokra (rendelések, visszaszállítások száma, stb.), a szerzõk által részletesen ismert regionális szokásokra, a HHS felhasználók által adott információra és a sürgõsségi ellátás, illetve intenzív ellátás gyakorlatának általános információira alapoztuk. A vásárlók rendelési szokásait (rendelések megismétlése pár hónapon belül), az eladások általános növekedését és a visszaszállított HHS egységek alacsony mennyiségét, az eladott HHS egységek szinte teljes felhasználásaként (95%-os) értékeltük. Figyelembe vettük ezen kívül, hogy az utóbbi években az egyszeri alkalmazás mellett (akut hipovolémia prehospitális és kórházi kezelése „kisvolumenû újraélesztés”), a többszöri alkalmazás (magas ICP kórházi kezelése ismételt bólus infúzióval, pl. 100 ml HHS a szérum nátrium koncentráció teljes, vagy majdnem teljes normalizálása után) egyre vonzóbbá vált. Agyi traumás betegeknél gyakran mindkét alkalmazási módot használják. Ily módon a beadott HHS egységek átlagos száma 1,5 – 3 egységre becsülhetõ betegenként. Binominális disztribúció alapján, félig-nyitott (95% és 99%) konfidencia intervallumot alkalmaztunk a mellékhatások elõfordulásának százalékos p-jének számítása során. Eredmények 1991 szeptemberétõl 2000 decemberéig 58.921 HHS TM egységet (21.731 egység Osmohes -t és 37.190 egység HyperhesTM-t) adtak el Ausztriában (1. sz. ábra). Ebben az idõszakban 4 mellékhatást jelentettek be (1. sz. táblázat). Az egyik ilyen mellékhatás (szívfrekvencia, vérnyomás és percvolumen csökkenés 20 ml OsmoTM hes infundálása után), klinikai vizsgálat során fordult elõ és gondos elemzés után publikálták (9).
11
A HEK-reaktív antitestek kimutatása nagyban valószínûsíti az OsmohesTM-sel való oksági viszonyt. Ugyancsak biztosra vehetõ az oksági összefüggés az infúziós TM oldattal egy bejelentett Hyperhes -mellékhatás esetében (eritéma, agitáció, depresszió és nehézlégzés), mivel ismételt alkalmazáskor is pozitív reakció jelentkezett. A másik bejelentett HyperhesTM-mellékhatás (láz és hidegrázás) rosszul dokumentált és nem lehet ok-okozati kapcsolatot megállapítani. 1. sz. ábra Az Ausztriában 1991. és 2000. között eladott OsmohesTM és HyperhesTM egységek száma Hyperhes Osmohes
12000
HES egység
10000 8000 6000 4000 2000 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
évek TM
Osmohes forgalombahozatali engedély OsmohesTM kivonása a piacról HyperhesTM forgalombahozatali engedély
1. sz. táblázat. 2000 decemberig bejelentett HHS-sel összefüggésbe hozható mellékhatás termék
elõfordulás éve
beteg adatai (kor/nem)
tünetek
kimenetel
oksági összefüggés
a.) elõírásnak megfelelõ alkalmazás
1994
71/férfi
gyógyult szívritmus, vérnyomás és percenkénti szív volumen csökkenés 20 ml infundálása után
nagyon valószínû (HEK-reaktív antitestek kimutatása)
Hyperhes
TM
1998
25/férfi
eritéma, agitáció, depresszió és nehézlégzés 50-100 ml infundálása után
gyógyult
nagyon valószínû (pozitív reakció az ismételt alkalmazásnál 10 perccel az elsõ bevitel után)
HyperhesTM
1998
74/férfi
láz és hidegrázás
gyógyult
32/nõ
pontine myelinolysis, mindkét alkar iszkémiája, elnyúló sokk
jobb alkar amputálása, bal alkari izmok sebeinek ellátása
TM
Osmohes
nem ismert
b.) extrém túladagolás*
OsmohesTM
1997
nagyon valószínû (tipikus hipernatrémiával és hiperozmolaritással összefüggõ tünetek)
* 1000 ml 2 órán belül (nem megfelelõ kiegészítõ standard volumenpótlás, 250 ml HHS infundálása után 4 órával)
12
A negyedik mellékhatás oka az OsmohesTM extrém túladagolása volt. A beteg (32 éves, nõ, hipovolémiás sokk szülés utáni vérzés következtében) 250 TM ml Osmohes -t kapott, de sokkos állapotban maradt. 4 órával késõbb további 250 ml-t kapott, amit további 750 ml követett 3 órás idõtartamon keresztül. Az infúziót perifériás vénákon keresztül adták be. Kiegészítõ izotóniás oldatokat is kapott a beteg de a teljes mennyiség nem ismert. TM Az utolsó Osmohes infúzió alatt a beteg elvesztette az eszméletét és minkét alkarján iszkémia alakult ki. A szérum nátriumszint 166 mmol/l volt, az onkotikus nyomást nem határozták meg. A „pontine myelinolysis” diagnózist megerõsítették, és a betegnek hosszantartó rehabilitáción kellett átesnie spasztikus tetraparézis miatt, mely végül rendezõdött. Az iszkémiás károsodás miatt amputálni kellett a jobb alkarját és el kellett látni a bal alkar különbözõ izmait. A beteg soha nem nyerte vissza bal karja összes funkcióját. A cerebrális történést nagy valószínûséggel a hiperozmoláris állapot mediálta, melyet az OsmohesTM masszív túladagolása váltott ki, noha a végsõ szérum nátriumszint alacsonyabb volt (166 mmol/l) az infundált HHS mennyiség alapján várhatónál. Lehetséges magyarázat a dokumentálatlan hiponatrémia a HHS adása elõtt. A vaszkuláris komplikációkat is kiválthatta a HHS túladagolás, de elképzelhetõ, hogy az epinefrin és ergotamin egyidejû, magas dózisokban történt beadásával van összefüggésben, vagy legalábbis, ezek is súlyosbították azokat. Az esettel kapcsolatos hozzáférhetõ információ (a maximális javallott dózist ötszörösen meghaladó mennyiség infundálása, a lassú infúzió és az egyidejû megfelelõ folyadékbevitel elmulasztása) felveti annak lehetõségét, hogy az infundált HHS-t véletlenül összetévesztették a szokásos volumenpótló oldattal. A tünetek, melyekrõl beszámoltak (pontine myelinolysis, mindkét alkar iszkémiája, elnyúló sokk) a HHS ozmotikus komponensével (7,2% NaCl) hozhatóak kapcsolatba. A fentebb említett értékelési kritériumokra alapozva, 1991 és 2000 között Ausztriában ~56.000 HHS egységet használtak fel és ~18.500 – 37.000 beteget kezeltek HHS-sel. Ily módon, az elõírásszerû alkalmazáshoz köthetõ mellékhatás gyakorisága a következõképpen kalkulálható: ~5 mellékhatás/100.000 felhasznált HHS egység; ~8 – 16 mellékhatás 100.000 HHS-sel kezelt beteg (2.sz. táblázat).
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
1988 óta 47 esetben számoltak be az osztrák egészségügyi hatóságoknak HEK oldatokkal kapcsolatos mellékhatásról. Az egyes esetekrõl nem közöltek részleteket. Ezen esetek egyike sem volt azonban halálos kimenetelû; a legtöbb esetben vagy nem specifikus mellékhatásról számoltak be (láz, hidegrázás), vagy allergiás reakciókról (urtikária, exantéma, pruritus, arcpír, bronchospazmus, duzzadt nyelv, vérnyomás csökkenés, tahikardia). Ezen esetek között van egy, a szerzõk által ismert, krónikus hemodialízis kezelés alatt álló beteg esete is, aki többször kapott HEK oldatokat volumenpótlóként. Az egyik HEK infúzió közben a beteg anafilaxiás sokkos állapotba került. Magas titerû HEK-reaktív antitestek voltak kimutathatóak a szérumban, ami szilárd bizonyítéka volt annak, hogy a reakciót az ismételt HEK kezelés miatt kialakult specifikus antitestek váltották ki. A vizsgált idõszakban Ausztriában mintegy 4,5 millió egység HEK oldatot adtak el. Abból kiindulva, hogy hozzávetõleg az összes eladott egységet felhasználták és az átlagos felhasználás 5 egység volt betegenként, az általunk kalkulált gyakoriság kb. 1 bejelentett mellékhatás 20.000 HEK-vel kezelt betegre. 2. sz. táblázat. Az elõírásszerûen alkalmazott HHS-hez kapcsolódó mellékhatások gyakorisága és gyakoriságának valószínûsége
nek (hipertóniás komponens) és/vagy a kolloid félnek, a hidroxietilkeményítõnek (hiperonkotikus komponens) tulajdoníthatóak. Ezen felül, az intravaszkuláris volumen gyors növekedése is kiválthat mellékhatásokat, mint pl. fokozott vérveszteség a sebeken keresztül (19). A magas NaCl koncentrációjú oldatok gyors infundálása a mellékhatások kialakulásának különféle lehetõségeit rejti magában, melyek közül némelyiket valóban észlelték a klinikai vizsgálatok során, számos közülük azonban csak elméletben létezik (3.sz. táblázat). Gyors infundálás során az oldatok nagy ozmolaritása által kiváltott lokális véna irritációkról számoltak be. Amennyiben a HHS a javallott adagolásban kerül felhasználásra, a nátrium bevitelhez kapcsolható releváns mellékhatások elõfordulása valószínûtlen. Azonban, amint azt az extrém túladagolással és hiperozmoláris állapot kialakulásával járó eset is mutatja, a nátrium komponens szintén okozhat klinikailag releváns, nemkívánatos hatásokat. A HHS potenciális mellékhatásai azonban nagyrészt a kolloid komponenshez és ezen belül a HEK-hez kapcsolódnak. A HEK egy figyelemre méltó biztonságossági profillal rendelkezõ szintetikus kolloid, ennek ellenére bizonyos potenciális mellékhatások és komplikációk felléphetnek (26). Legkomolyabb mellékhatások az anafilaktoid, vagy anafilaxiás reakciók, melyek közül az utóbbit már korábban is létezõ, vagy az elõzõleg már alkalmazott kezelés hatására kialakult HEK-reaktív antitestek váltják ki. Ezek dózis-független mellékhatások és mint ilyenek, összefüggésbe hozhatóak a kis mennyiségû HEK infundálásával járó HHS terápiával is.
Az alkalmazott HHS egységekre vonatkozó százalékos arány Totál HHS (OsmohesTM+HyperhesTM): 0,005% (p<0,05: max.0,014%; p<0,01: max. 0,018%) HyperhesTM:0,005% (p<0,05: max. 0,018%; p<0,01: max.0,024% OsmohesTM:0,005% (p<0,05: max. 0,024%; p<0,01: max. 0,033%) A HHS-sel kezelt betegekre vonatkozó százalékos arány Totál HHS (OsmohesTM+HyperhesTM):0,008-0,016% (p<0,05: max.0,021-0,042%; p<0,01: max. 0,028-0,055%) HyperhesTM: 0,08-0,017% (p<0,05: max.0,027-0,054%; p<0,01: max.0,036-0,072%) OsmohesTM: 0,007-0,015% (p<0,05: max. 0,035-0,070%; p<0,01: max.0,049-0,098%)
Megbeszélés A hipertóniás-hiperonkotikus oldatok (HHS) alkalmazásából fakadó mellékhatások és komplikációk vagy a hipertonicitásnak, vagy a nátrium bevitel-
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
Az eddig elvégzett vizsgálatok azt támasztják alá, hogy 1.000 betegbõl maximum 3-ban található elõzetesen létezõ HEK-reaktív antitest (27). Figyelembe véve, hogy az ilyen már elõzetesen meglévõ antitestek csak ritkán adnak klinikai reakciót, a HEK utáni komplikációk klinikai észlelésének alacsony aránya (mellékhatás elõfordulás kb. 0,06 %) nem meglepõ (26, 27). Az OsmohesTM és HyperhesTM elõírásszerû alkalmazásával kapcsolatos mindhárom észlelt mellékhatás anafilaktoid reakció volt, (részben szinte biztosan, részben nem tisztázott módon, de legalábbis lehetségesen) oksági összefüggésben a kolloid komponenssel. Ilyetén módon, a kalkulált maximális mellékhatás kockázat, mely HHS egységenként (p<0,05: ~0,014%; p<0,01: 0,018%) és betegenként (p<0,05: 0,021%; p<0,01: 0,042%), reprezentálja a kolloid komponens kockázatát. A kalkulált, HHS-hez kapcsolódó mellékhatás kockázat durván korrelál a HEK oldatokhoz általánosságban kapcsolódó, ismert mellékhatás elõfordulásokkal. A krisztalloid komponens specifikus kockázatai a HHS
13
megfelelõ alkalmazása esetén elhanyagolhatóak. Ezen felül, a kockázatelemzés kimutatta, hogy a HHS különbözõ indikációi ellenére, nem volt különbség a két készítmény, az OsmohesTM és a HyperhesTM tolerálhatóságában.
3.sz. táblázat. A HHS lehetséges mellékhatásai (különös tekintettel a hipertóniás komponensre) Mellékhatás
Patomechanizmus
Megjegyzések
szövetközi ödema és dehidrációs szindróma manifesztációja
víz és NaCl extravazációja közvetlenül a rövid ideig tartó volumenexpanzió után
állatkísérketekben az infúziós terápia folytatása nélkül rossz hatás a kimenetelre, kiküszöbölése a HHS infúziót követõ megfelelõ folyadék- és volumenpótlással lehetséges
(14)
tromboflebitisz, flebotrombózis a tûszúrás környezetében
érfalak irritációja az oldat magas ozmolaritása miatt (HHS: ~2400 mosmol/l)
állatkísérletben szövettanilag nem volt kimutatható, ráadásul: vannak jelentések olyan esetekrõl, melyekben 23,4% NaCl oldat intrakután (véletlen) injektálása (0,75 ml arcba, 2-3 ml nyakba) után nem lépett föl nekrózis, csak idõszakos égés és enyhe eritéma
(14, 23)
a hippocampus neuronok élettartamának csökkenése
a neuronok glukóz felvételének csökkenése
in vitro vizsgálat a táptalaj ozmolaritásának drasztikus emelésével, megfontolások ennek relevanciájáról károsodott vér-agy gát esetén ezen megfigyelések klinikai relevanciája nyitott
(24)
az intrakraniális hipertenzió reboundja a kezdeti csökkenés után
lehetséges összefüggés a vér-agy gát zavaraival
specifikus állatkísérletben az ICP emelkedése az infundálás befejezését követõ egy óra elteltével, ezen megfigyelések klinikai relevanciája nyitott
(25)
Forrás
Klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások értágító hatás (a kapillárisátmérõ tágítása, még mielõtt az ott kialakult volumenigényt intravazális folyadékbe -áramlással (túl)kompenzálná)
a magas kockázati kategóriába tartozó betegek (szívsebészeti, aorta aneurizma rezekció) érzékenységének oka: az önszabályozó kapacitás lehetséges hiánya; más betegekben: a lehetséges kezdeti értágító hatás kompenzálása a szív rezervvel, vagy szimpatoadrenerg stimulációval
(10, 11, 12) (3)
balkamra elégtelenség, volumen túlterhelés kamrai aritmia és a pul- (masszív és spontán vomonális kapilláris ék- lumen növekedés) nyomás emelkedése
fokozott a kockázat, különösen a jelentõs kezdeti hipovolémia hiánya esetén, rossz kardiális teljesítõképesség mellett. Akut hipovolémiás sokkban eddig nem észleltek volumen túlterheléses jelenséget.
(10, 12)
a szérum nátrium, szé- additív és dilúciós rum klorid, szérum oz- hatások molaritás emelkedése, a szérum kálium csökkenése
minden esetben kisebb mér tékû eltérések (nincs klinikai relevanciájuk)
(5, 8, 14, 15)
múló hipertenzió az infundálás alatt, vagy közvetlenül utána
rövid idõtartamú ST depresszió
nem ismert
elszigetelt eset, nyitott oksági összefüggéssel
(13)
acidémia
nem ismert
késõbbi vizsgálatokban reprodukálhatatlan, nyitott oksági összefüggésû jelenség
(14)
Állatkísérletekben észlelt, vagy elvileg feltételezett mellékhatások agyvérzés
az agyi hídvénák szakadása (az agy maszszív dehidrációja és zsugorodása által)
klinikai megfigyelés állatkísérletekben szélsõségesen magas dózisú hiperozmoláris oldatok (a szokásos HHS adagolás ~tízszeresének megfelelõ) alkalmazásakor, limitált HHS adagolás mellett nincs klinikai eset
(16, 17)
centrális pontine myelinolysis
neuron károsodás gyors sejtzsugorodás miatt, ami cerebrális demielinizációt okoz
a megfigyelés kizárólag a szérum nátrium gyors és tartós csökkenésére korlátozódik krónikus hiponatremiás esetekben, limitált HHS adagolás mellett nincs klinikai eset és így csak rövid idõtartamú és moderált hatást gyakorol a homeosztázisra
(18)
kontrollálatlan vérzés súlyosbodása
vérnyomás emelkedés, a trombociták és a koaguláció tényezõk dilúciója
állatkísérletekben rossz hatás a kimenetelre, azonban a volumenpótlás a kontrollálatlan vérzéses esetekben inkább a sürgõsségi ellátás általános témája, mint HHS-specifikus téma
(19,20, 21)
14
A nátrium terhelés által súlyos mellékhatásokat kiváltó excesszív HHS túladagolásos egyetlen eset is hangsúlyozza a termékkategória korrekt alkalmazásának fontosságát. A gyártókat kérik, hogy tegyenek meg minden tõlük telhetõt a HHS más volumenpótló infúziós oldatokkal történõ lehetséges összetévesztése ellen. Azonban az a tény, hogy legalább 18.000 beteg HHS kezelése során mindössze egy (ismert) esetben fordult elõ ilyen csere, erõs érvnek mutatkozik a megfelelõ biztonságossági szabványok mellett. A mellékhatások bejelentése Ausztriában kötelezõ. A bejelentési fegyelem azonban notóriusan elégtelen és a dokumentált mellékhatások száma kisebb a valós aránynál. Ezért a farmakovigilancia adatokat kevésbé átfogónak és iránymutatónak kell értékelnünk, mint a klinikai vizsgálatok és/vagy a gyártók információiból származó biztonságossági adatokat. Ez különösen igaz a nem életveszélyes és nem halálos mellékhatások dokumentáltságára, valamint a készítmény helytelen alkalmazásából eredõ mellékhatásokra. A jól bevezetett készítmények mellékhatás elõfordulási aránya kétségtelenül alulbecsült, amikor azt csak a farmakovigilancia adataiból kalkulálják. Így Ausztriában, a szokásos HEK olda-
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
tokkal kapcsolatos mellékhatás bejelentések gyakorisága (~1 mellékhatás/20.000 beteg megfigyelések 1988 óta, a kalkuláció bázisa becsléssel átlag 5 egység alkalmazása betegenként) kb. tízszer alacsonyabb, mint a klinikai vizsgálati eredmények adataiból kalkulált elõfordulási arány (~1 mellékhatás/2000 beteg) 26. Másrészt, amikor egy új készítmény kerül a piacra, az (összesített) mellékhatás adatok elég gyakran túlzóak. Mindenesetre leszögezhetjük, hogy a jelenlegi farmakovigilancia rendszer legalább is a komolyabb tolerancia problémákat kimutatná. Végül, bár nem utolsósorban, az utóbbi években elért állandó eladási számok ismeretében megengedhetõ az a pragmatikus, ám mégis ésszerû következtetés, hogy a HHS felhasználók elõnykockázat értékelése pozitív kell, hogy legyen, imígyen a HHS-hez kapcsolódó súlyos mellékhatások valós (nem jelentett) száma nem lehet túl magas. Még abban az esetben is, ha a HHS-sel kapcsolatos mellékhatásoknak csupán 10%-a kerülne bejelentésre, az ilyen készítmények reális kockázati potenciálja még úgy is alacsony lenne. Figyelembe véve, hogy a mellékhatások észlelése és bejelentése könnyebb és sokkal elterjedtebb lehet a HHS kórházi alkalmazása során, mint helyszíni kezelés során, érdemes megemlíteni a HHS kórházi indikációja felé orientáló egyre növekvõ nyomást. Ezeket a tényeket hangsúlyozzák a salzburgi sürgõsségi ellátástól kapott adatok. Ebben a sürgõsségi rendszerben, mely Salzburg megyében (kb. 330.000 lakos) az egyetlen, az indikáció fennállása esetén a HHS alkalmazása kötelezõ. 1993. és 2000. között 451 HHS egység került felhasználásra (megfelel ugyanennyi beteg HHS kezelésének) kórházba vitelt megelõzõ sürgõsségi esetekben. Azaz, évi egy-két esetre tehetjük a hospitalizáció elõtti „kisvolumenû újraélesztések számát” 10.000 lakosra vonatkoztatva (az utóbbi években a traumás betegek száma növekvõ tendenciát mutat). Ez arra enged következtetni, hogy a HHS alkalmazás hospitalizáció elõtti lehetõségei Ausztriában évente körülbelül néhány száz, esetleg kicsit több, mint 1000 egység között mozognak. Tehát, 1992 (és nagyobb skálán 1995) óta, a hospitalizáció elõtti „kisvolumenû újraélesztéseken” kívül új indikációk adoptálása kellett, hogy bekövetkezzen, ami megmagyarázza az eladott HHS egységek magas számát. Salzburg megye és más osztrák megyék több kórházából kapott információk bizonyítják a HHS megnövekedett alkalmazását a magas ICP kezelésében és a preoperatív sürgõsségi esetekben. Következésképpen, a HHS klinikai gyakorlatban való alkalmazásának (fõként „kisvolumenû újraélesztésekben”) nagy betegszámon szerzett, közel
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.
egy évtizedes tapasztalatai alapján Ausztriában, a HEK és hipertóniás NaCl kombinációja, elõirat szerinti alkalmazásesetén, a megszokott HEK oldatokkal azonos mellékhatás elõfordulási arányokkal bír, tehát alacsony mellékhatás potenciált képvisel és relatíve biztonságosnak tekinthetõ.
Köszönetnyilvánítás Jelen projectet részben a Felsõ-Ausztriai Kormány ösztöndíja támogatta.
Irodalom
15
Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 250 8371, Fax: 250 8372, E-mail:
[email protected]
16
Fresenius Kabi INFO IV./13. 2002.