I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítménydózis(ok), alkalmazási mód(ok), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban
1
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Belgium
Janssen-Cilag NV
Nizoral 200 mg tabletten
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
NIZORAL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Aegis Ltd
KETOZAL TABLETTAS
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
17 Athinon street
200mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Antwerpseweg 15-17 2340 Beerse Belgium Bulgária
Jonson & Jonson D.O.O., Smartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, Slovenia
Ciprus
2081 Lefkosia Cyprus Ciprus
Remedica ltd
KETROZOL TABLETTAS
Aharnon street
200mg
3508 Lemesos Cyprus Ciprus
Janssen-Cilag International NV
NIZORAL TABLETTAS
Turnhoutseweg 30
200mg
B-2340 Beers Belgium Ciprus
Medochemie ltd
TINUVIN TABLETTAS
1-10 Constantinoupoleos street
200mg
3505 Lemesos Cyprus Ciprus
CDL Pharmaceutical Products ltd
VAFLUSON TABLETTAS
Agiou Spyridonos 12
200MG
7102 Larnaca Cyprus
2
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Csehország
Janssen-Cilag s.r.o.
NIZORAL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
NIZORAL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
NIZORAL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Janssen Cilag
NIZORAL 200 mg,
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
1, rue Camille Desmoulins TSA
comprimé
MYCOFEBRIN
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
AQUARIUS
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
ILGEM
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Karla Engliše 3201/6 15000 Praha 5 Czech Republic Észtország
UAB Johnson & Johnson Gelezinio Vilko g. 18A 08104 Vilnius Lithuania
Finnország
Janssen-Cilag Oy Vaisalantie 2 02130 Espoo Finland
Franciaország
91003 92787 Issy-les-Moulineaux Cedex 9 France Görögország
Coup ABEE Agias Barbaras 53-55 Dafni 15235 Greece
Görögország
Demo ABEE 21ST Km National Highway Athens - Lamia Kryoneri 14568 Greece
Görögország
Rafarm AEBE Korinthou 12 Neo Psychiko 15451 Greece
3
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Görögország
Angelini Pharma Hellas ABEE
SOSTATIN
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
EBERSEPT
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Janssen-Cilag Kft.
NIZORAL 200 mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
West Gate Business Park
tablettata
Fungoral
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Nizoral 200 mg tablettas
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Nizoral
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Achaias & Trizinias Nea Kifissia 14564 Athens Greece Görögország
Bros ltd Avgis & Galinis 15 Nea Kifissia Athens Greece
Magyarország
Tó Park 2045, Törökbálint Hungary Izland
Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Sweden
Lettország
UAB Johnson & Johnson Gelezinio Vilko g. 18A 08104 Vilnius Lithuania
Litvánia
UAB Johnson & Johnson Gelezinio Vilko g. 18A 08104 Vilnius Lithuania
4
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Luxembourg
Janssen Cilag NV
Nizoral 200 mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
15-17 Antwerpseweg
comprimés
Fungoral
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Ketokonazol
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Nizale
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
S.C. Arena Group S.A.
KETOCONAZOL ARENA
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31
200 mg
NIZORAL 200 mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
S.C. Magistra C&C
KETOCONAZOL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Str. Aurel Vlaicu nr. 82A
200 mg
B-2340 Beerse Belgium Norvégia
Janssen-Cilag AS Postboks 144 1325 Lysaker Norway
Lengyelország
Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland
Portugália
Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena Portugal
Románia
Sector 2, Bucureşti România Románia
Terapia SA Str. Fabricii nr. 124 Cluj-Napoca Romania
Románia
8700 Constanţa România
5
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Románia
S.C. Slavia Pharm S.R.L.
KETOCONAZOL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Bd.Theodor Pallady nr. 44C
200 mg
KETOSTIN 200 mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
NIZORAL
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Zeus, S.L.
FUNGO ZEUS 200 mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Collado mediano, s/n
comprimidos
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Sector 3 Bucureşti România Románia
A.C. Helcor s.r.l. Str. Dr. Victor Babeş nr. 50 Baia Mare România
Slovak Republic
Johnson & Johnson s.r.o. Karadžičova 12 821 08 Bratislava Slovak Republic
Spanyolország
28230 Las Rozas Madrid Spain Spanyolország
Janssen-Cilag, S.A.
FUNGAREST
Pº de Las Doce Estrellas 5-7
comprimidos
28042 Madrid Spain Spanyolország
Ratiopharm Espana, S.A.
Ketoconazol ratiopharm
C/ Anabel Segura, 11
200 mg comprimidos
Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas (Madrid) Spain
6
Tagállam
Forgalomba hozatali engedély
Törzskönyvezett
Dózis
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
(EGT)
jogosultja
megnevezés
Svédország
Janssen-Cilag AB
Fungoral®
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Janssen-Cilag B.V.
Nizoral tablettaten 200
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Dr. Paul Janssenweg 150
mg
200mg
Tabletta
Orális alkalmazás
Box 7073 192 07 Sollentuna Sweden Hollandia
5026 RH TILBURG The Netherlands Egyesült
Janssen-Cilag Limited
Királyság
50-100 Holmers Farm Way
Nizoral 200mg tablettas
High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG United Kingdom
7
II. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek felfüggesztésére vonatkozó tudományos következtetések és indoklások
8
Tudományos következtetések A szájon át alkalmazandó, ketokonazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének átfogó összegzése
A ketokonazolt először 1980 decemberében regisztrálták tabletta és belsőleges szuszpenzió formájában. Ezt a készítmény lokális alkalmazású formáinak (például krém/kenőcs/sampon) regisztrálása követte. Ez a felülvizsgálat nem tárgyalja a helyi alkalmazású formákat. Európában a ketokonazol orális formáit jelenleg 20 tagállamban, valamint Izlandon és Norvégiában hagyták jóvá. A forgalomba hozatali engedély jogosultja kereskedelmi okokból több tagállamban is visszavonta a forgalomba hozatali engedélyt, és az EGT területén már csak a 200 mg-os tabletta kapható. A ketokonazol 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió és a ketoconazole 100 mg tabletta már nem engedélyezett egyetlen EGT tagállamban sem. Az EU-n belül a ketokonazolt tartalmazó készítmények jóváhagyott indikációi eltérnek a tagállamok között. Az eredeti készítmény vállalati alap-adatlapja (Company Core Data Sheet, CCDS) aktuális változatában szereplő terápiás indikációk a következők: A dermatofiták és/vagy élesztőgombák által okozott bőr-, haj-, illetve nyálkahártya-fertőzések, amelyek a lézió helye vagy kiterjedése miatt nem kezelhetők lokálisan, vagy a bőr mély fertőzése.
Dermatofitózis
Pitiriázis verzikolor
Szőrtüszőgyulladás (Malassezia folliculitis)
Bőr candidiázis
Krónikus mucocutan candidiázis
Oropharyngeális és oesophageális candidiázis
Krónikus, rekurrens hüvelyi candidiázis
Szisztémás gombás fertőzések. A ketokonazol nem hatol be megfelelően a központi idegrendszerbe. Ezért a ketokonazol nem alkalmas a gombás meningitis kezelésére.
Paracoccidioidomikózis
Hisztoplazmózis
Coccidioidomikózis
Blasztomikózis
A felnőtteknél javasolt adagolás javarészt megegyezik a különböző tagállamokban; ez napi 200 mg, ami 400 mg-ra növelhető azokban az esetekben, amelyekben nincs megfelelő reakció. A gyermekeknél javasolt adagolás szintén nagyrészt következetes; ez napi 100 mg a 15-30 kg-os gyermekek esetében, illetve a felnőttekéhez hasonló dózis a 30 kg feletti gyermekek esetében. A kezelés időtartama 5 egymást követő nap (hüvelyi candidiázis) és maximum 6 hónap (szisztémás gombás fertőzések, így például paracoccidioidomikózis és hisztoplazmózis esetén) között mozog. 2011-ben a francia nemzeti illetékes hatóság által végzett felülvizsgálat megállapította, hogy a spontán jelentések és a szakirodalmi adatok szerint az orális ketokonazol a májtoxicitás magas szintjével jár együtt. Úgy tűnik, a kockázat magasabb a többi gombaellenes szerekkel megfigyeltnél.
9
1985 és 2010 között a francia regionális farmakovigilancia központok hálózatának körülbelül száz májbetegséget jelentettek az orális ketokonazollal kapcsolatban, beleértve a következőket: hepatitisz k.m.n., toxikus hepatitisz, citolitikus hepatitisz, kolesztatikus hepatitisz, májelégtelenség. Ezenkívül a szakirodalom áttekintése során több mint 100 olyan közleményt sikerült azonosítani, amelyek a ketokonazollal összefüggő májtoxicitással foglalkoznak. Az akut léziók jellemzői közé főként a citolízis tartozott; ezek a jellemzők súlyos kimenetekhez vezethetnek, ideértve a májátültetést is. Néhány esetben pozitív újrakezelésről is beszámoltak. A szakirodalom alapján megállapítható, hogy az akut léziók előfordulási gyakorisága változó, és 1/2000 kezelt beteg és 12% között mozgott. Ezenkívül a szakirodalom áttekintése alapján úgy tűnik, a ketokonazol az egyetlen olyan gombaellenes szer, amely krónikus hepatitisz és májcirrhosis kialakulásával jár együtt. A fentiek fényében a francia hatóság 2011 júniusában megállapította, hogy az orális ketokonazol előny-kockázati profilja negatív, ezért Franciaországban felfüggesztette a forgalomba hozatali engedélyét, és tájékoztatta a szakembereket és a nyilvánosságot az általa levont következtetésekről. Ezzel párhuzamosan 2011. július 1-jén Franciaország beterjesztést nyújtott be a módosított 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében. A CHMP véleményét kérték annak tekintetében, hogy az orális alkalmazásra szánt, ketokonazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartása, módosítása, felfüggesztése vagy visszavonása szükséges-e.
Biztonságosság A ketokonazol általános biztonságosságának értékelésében a preklinikai vizsgálatokból, klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követő spontán esetjelentésekből, a farmakoepidemiológiai vizsgálatokból és a közzétett szakirodalomból származó adatokat vették figyelembe. Különös figyelmet kapott a májtoxicitás problémája. A nem klinikai toxicitási vizsgálatok eredményei szerint a máj és az endokrin rendszer képezik az elsődleges célszerveket. A forgalomba hozatali engedély jogosultja részletesen tárgyalta a májtoxicitás mechanizmusát, amelyet az 1986 és 2007 között a szakirodalomban jelzett adatok nagymértékben alátámasztottak. A toxicitás magyarázatára számos lehetséges mechanizmust sikerült azonosítani, de továbbra is léteznek tisztázatlan pontok. Az orális ketokonazol klinikai biztonságosságát 92, vállalatok által támogatott, 4735 beteggel végzett klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben ketokonazol tablettákat (vagy szuszpenziót) alkalmaztak különböző gombás fertőzések kezelésére betegeknél és egészséges önkénteseknél. A vizsgálatok alapján a becsült kockázat az alkalmazási előírásban oly széles körben használt gyakorisági kategóriák szerint „gyakori” volt (≥ 1/100 - < 1/10) az abnormális májfunkció eredmények esetében, illetve „ritka” (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) a hepatitisz és/vagy sárgaság esetében. Egy 2011. július 15-én a MedDRA (14.0) szerinti „Preferált megnevezések” (amelyeket a Standardizált MedDRA keresések (Standardised MedDRA Queries, SMQ) - Májbetegségek (tág kategóriák) is felsorol) alapján kódolt mellékhatásokon végzett kumulált keresésben 1512 esetet azonosítottak, amelyekből 1505 eset a gyógyszerrel összefüggő májbetegségek SMQ alcsoportba tartozott (átfogó keresés, amelybe nem tartoztak bele a nem gyógyszerrel, hanem például veleszületett betegségekkel, fertőzéssel, alkohollal és terhességgel összefüggő események). Az 1505 esetből 880-at (58%) orvosilag súlyosnak tekintettek, amelyek közül 18 életveszélyes esetben nem sikerült zavaró tényezőket azonosítani, és ezért ezek alátámasztják azt, hogy a kiváltó ok a ketokonazol volt. 2006 után (vagyis miután a frissített vállalati alap-adatlapot közzétették, amely már
10
tartalmazta a jelentős májtoxicitással kapcsolatos módosításokat) hét halálos kimenetelű/életveszélyes esetről számoltak be. Az orális ketokonazollal történő kezelés esetén a szimptomatikus májreakciók előfordulási gyakoriságát több epidemiológiai vizsgálat is 1/10 000 és 1/15 000 beteg közé teszi. A szakirodalom áttekintése és a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által rendelkezésre bocsátott, a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok arra utalnak, hogy - a ketokonazol esetében a napi 200 mg-os (közepes) dózissal, vagyis a javasolt napi dózissal jeleztek májtoxicitást; - az orális ketokonazollal együtt járó májtoxicitás gyakorisága és súlyossága magasabb, mint a felszíni, szubkután és szisztémás gombás fertőzések kezelésében alkalmazott egyéb gombaellenes szerekkel jelzett toxicitásé, és a 10 000 betegenkénti legmagasabb összesített gyakorisági ráta az akut májkárosodás esetén jelentkezett a többi orális gombaellenes szerek esetében, illetve alkalmazása összefüggött a krónikus hepatitisz és májcirrhosis kialakulásával (Chien és mtsai, 1997; Garcia és mtsai, 1999); - a ketokonazollal összefüggő májtoxicitás kialakulása általában a kezelés megkezdésétől számított 1-6 hónapon belül fordul elő (az esetek 55%-ában - azokat az eseteket figyelembe véve, amelyekben dokumentálták a kialakulás időpontját), de megtörtént, hogy a toxicitást a kezelés megkezdésétől számított 1 hónapon (akár néhány napon) jelezték (az esetek 35%-ában - azokat az eseteket figyelembe véve, amelyekben dokumentálták a kialakulás időpontját); Megállapítást nyert, hogy az orális ketokonazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával jelzett lehetséges májtoxicitás esetek jelenlegi elemzésének eredményei megerősítik az orális ketokonazol alkalmazásával összefüggő súlyos májtoxicitás kockázatát, amit a legjobban a halálos kimenetelű/életveszélyes májtoxicitás esetek ok-okozati értékelése bizonyít.
Hatékonyság A forgalomba hozatali engedély jogosultja részletes jelentést nyújtott be, amelyben az orális ketokonazol hatékonyságát tárgyalja a jóváhagyott indikációkban. Az orális ketokonazol hatékonyságát alátámasztó klinikai vizsgálatok általában igen korlátozottak, és nem felelnek meg a jelenlegi iránymutatásoknak. Ez a probléma nem mérséklődött, mivel a ketokonazolt 2001 óta nem használták aktív összehasonlító készítményként az újabb gyógyszerkészítmények vizsgálatában. A ketokonazolnak a szőrtüszőgyulladás, pitiriázis verzikolor, hajas fejbőr gombás fertőzése (tinea capitis), a szakáll felszínes gombás fertőzése (tinea barbae), a test felszínes gombás fertőzése (tinea corporis), a lágyékhajlat és nemi szervek környékének gombás fertőzése (tinea cruris), lábgomba (tinea pedis), a kéz gombás fertőzése (tinea manuum) kezelésében kifejtett hatékonyságával csak kevés vizsgálat foglalkozik. Szintén nincs elegendő bizonyíték a candidiázis kezelésében alkalmazott gombaellenes szerek előnyeinek megerősítéséhez vagy megcáfolásához, és a forgalomba hozatali engedély jogosultjai csupán kevés olyan vizsgálatot nyújtottak be, amelyek a ketokonazol hatékonyságát egyéb Candida spp. fertőzés kezelésében értékelték. Hatékonyságát és a központi idegrendszerben való nem megfelelő eloszlását figyelembe véve, a ketokonazol szisztémás mikózisok kezelésében való alkalmazása az optimálistól elmaradó kezelésnek teheti ki a betegeket, amit a terápiás iránymutatások is tükröznek.
11
A forgalomba hozatali engedély jogosultja azon javallatok visszavonását javasolta, amelyek nagyobb dózissal, hosszabb ideig történő kezelést tesznek szükségessé, például a legalább 6 hónapos kezelést igénylő szisztémás mikózisok, figyelembe véve azt a tényt, hogy májtoxicitásról általában tartós, kumulált ketokonazol expozíciót követően számoltak be; javasolta továbbá a javallatoknak a szőrtüszőgyulladásra, a hajas fejbőr gombás fertőzésére és a krónikus mucocutan candidiázisra való korlátozását azoknál a betegeknél, akiknél intolerancia alakult ki vagy nem reagáltak az alternatív orális és/vagy i.v. gombaellenes kezelésre. A ketokonazolnak az említett indikációkban kifejtett hatékonyságának igazolása érdekében a forgalomba hozatali engedély jogosultja összesen 40 esetről számolt be; 19 eset két orvos klinikai vizitjeire alapult, akik nyilvántartást vezettek ezekről a betegekről, míg 21 eset a szakirodalom áttekintésére alapult. 5 kivétellel minden tinea capitis eset (szőrtüszőgyulladásról nem számoltak be) krónikus mucocutan candidiázisnak felelt meg (n=16). Ezenkívül ezek az esetek a régebbi (1980-1986) közleményekből származtak, jóllehet 25 év alatt változásoknak kellett bekövetkezniük a betegek kezelésében. Szükséges megjegyezni, hogy bár a ketokonazol már 1982-től rendelkezésre állt, a 90-es években megjelent a flukonazol és az itrakonazol is.
Előny-kockázat profil A májtoxicitás lehetősége az azol gombaellenes szerek gyógyszercsoport-hatása, amelyről már régóta, számos klinikai és nem klinikai közleményben beszámoltak a ketokonazollal kapcsolatban. Az orális ketokonazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával jelzett lehetséges májtoxicitás esetek jelenlegi elemzésének eredményei megerősítik az orális ketokonazol alkalmazásával összefüggő súlyos májtoxocitás kockázatát, amit a legjobban a halálos kimenetelű/életveszélyes májtoxicitás esetek ok-okozati értékelése bizonyít. Az elemzés azt is kimutatta, hogy az orális ketokonazol alkalmazása az egyéb orális gombaellenes szerrel kezeltek körében az akut májkárosodás 10 000 betegre számolt legmagasabb összesített előfordulási gyakoriságával, illetve a krónikus hepatitisz és májcirrhosis kialakulásával járt együtt. A ketokonazol májtoxicitás okozó mechanizmusa továbbra is tisztázatlan. Mivel nem nyújtottak be további vizsgálatokat, egyelőre nem sikerült alátámasztani azt a hipotézist, miszerint a ketokonazol magas kumulált dózisai a súlyos májtoxicitás kialakulásának lehetséges kockázati tényezőjét képezik. Bár a májtoxicitás az azolok egyik gyógyszercsoport-hatása, az azzal kapcsolatos mennyiségi és minőségi vonatkozások általában különösen aggasztóak. A forgalomba hozatali engedély jogosultja áttekintette az orális ketokonazolnak a dermatofitózis (tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manuum), a pitiriázis Verzikolor, szőrtüszőgyulladás, a Candida fajok okozta fertőzések, bőr candidiázis, krónikus mucocutan candidiázis, oropharyngeális candidiázis, oesophageális candidiázis, krónikus rekurrens vulvovaginális candidiázis, szisztémás mikózisok (paracoccidioidomikózis, hisztoplazmózis, coccidioidomikózis, blasztomikózis) kezelésében történő alkalmazásának előnyeit és kockázatait, és arra a következtetésre jutott, hogy a ketokonazol elfogadható biztonsági profillal rendelkezik, ha alacsony dózisban és rövid ideig alkalmazzák jóindulatú betegségek kezelésében, de nagy dózisban és hosszabb ideig történő alkalmazása csak azokban az esetekben indokolt, amelyekben a kezelés megfelelő hatékonyságot mutat, illetve a májtoxicitás kockázatát felülmúlja a betegség mortalitása és súlyos morbiditása. A kockázatok minimalizálása érdekében a forgalomba hozatali engedély jogosultja azon javallatok kiiktatását javasolta, amelyek a nagyobb dózissal, hosszabb ideig történő kezelést tesznek szükségessé, például a legalább 6 hónapos kezelést igénylő szisztémás mikózisok, figyelembe véve azt a tényt, hogy májtoxicitásról általában tartós, kumulált ketokonazol expozíciót követően számoltak be;
12
javasolta továbbá a javallatoknak a szőrtüszőgyulladásra, a hajas fejbőr gombás fertőzésére és a krónikus mucocutan candidiázisra való korlátozását azoknál a betegeknél, akiknél intolerancia alakult ki vagy nem reagáltak az alternatív orális és/vagy i.v. gombaellenes kezelésre. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt kockázatminimalizáló intézkedések közé tartoztak a következők: a bőr ritka gombás betegségeinek és a gyakori gombás betegségek ritka alcsoportjainak kezelésében jártas orvosok általi felírásra való korlátozás, az alkalmazás rövid időre való korlátozása, a kizárólag (Candida) a fertőzésgyanús kórokozók kezelésére való korlátozás, illetve a kockázatok fokozottabb kommunikációja. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott adatok mérlegelését követően a CHMP azon a véleményen volt, hogy a javasolt kockázatminimalizáló intézkedések nem alkalmasak a kockázat elfogadható szintre történő csökkentésére figyelembe véve a már hatályos korlátozásokat és figyelmeztetéseket. A bizottság szerint továbbá a korlátozott alkalmazás nem igazolható megfelelő módon. A CHMP felkérésére 2012. szeptember 3-án sor került egy fertőzésmegelőző tudományos tanácsadó csoport ülésére. A szakértőket arra kérték, hogy tárgyalják meg a korlátozott indikációkat, és különösen a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt korlátozott javallatokat azokban az esetekben, amelyekben az előny-kockázat profil pozitívnak tekinthető a jelenlegi eszköztárt is szem előtt tartva. A szakértők egyhangúlag egyetértettek abban, hogy nem léteznek tudományos bizonyítékok a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt módosított indikációk alátámasztására. A csoport véleménye szerint nem léteznek adatok a ketokonazol hatékonyságának alátámasztására azokban az esetekben, amelyekben egyéb kezelések (ideértve más azolokat is) kudarcot vallottak, vagy rezisztenciát tártak fel. A csoport úgy vélte, hogy az újabb szisztémás gombaellenes szerek hatása várhatóan jobb lesz, mint a ketokonazolé. Ezenkívül a szakértők nem fogadták el könnyen, hogy a ketokonazol hasznosnak bizonyulhat azokban az esetekben, amelyekben a gyógyszercsoport tagjaival szembeni rezisztenciát tártak fel, mivel a keresztrezisztencia gyakori jelenség, és nem léteznek a ketokonazollal szembeni potenciális érzékenységre utaló bizonyítékok a más azollal szembeni rezisztencia előfordulása esetén. Mi több, a kereskedelemben nem kaphatók a ketokonazollal szembeni érzékenység igazolására szolgáló tesztek. A csoport továbbá azon a véleményen volt, hogy a ketokonazol farmakokinetikai/farmakodinámiás profilja ugyanolyan korlátozott, mint más szisztémás gombaellenes kezelések esetében (pl. korlátozott felszívódás, eloszlás), míg a gyógyszerkölcsönhatás-profilja még ennél is rosszabb lehet. A szakértők mind egyetértettek abban, hogy a ketokonazol biztonsági profilja rosszabb volt, mint más szisztémás gombaellenes kezeléseké, és nem léteznek olyan bizonyítékok, amelyek alátámasztanák, hogy alternatív lehetőséget jelenthet egyéb azolokkal szembeni intolerancia esetén. Végül a csoport megállapította, hogy végső esetben a ketokonazol mégis alkalmazható néhány nagyon ritka esetben. A szakértők azonban egyhangúlag egyetértettek abban, hogy ezek az esetek csupán anekdotikus érdekességűek, és nem léteznek tudományos bizonyítékok, amelyek ezt alátámasztanák. Ezenkívül ezekben az esetekben a ketokonazolt valószínűleg hosszabb ideig vagy ismételten kellene alkalmazni, amit a csoport problémásnak tart figyelembe véve a készítmény májtoxicitását. Jóllehet a vállalat törekedett arra, hogy alátámassza a ketakonazolnak a felszínes gombás fertőzések esetén mentő kezelésként való alkalmazását (egyéb azolok helyett), az esetek száma igen korlátozott volt, és nem igazolták a készítmény mentő kezelésként való alkalmazásának előnyeit, ahogy azt a vállalat állította. Ezen túlmenően a javasolt indikációk a felszínes gombás fertőzésekre vonatkoztak, amelyek főként a bőr érintettségét jelentik (és a nyálkahártya a CMC esetében). Bár az ezekkel a fertőzésekkel együtt 13
járó szociális teher/kellemetlenség tagadhatatlan, az a tény, hogy ezek többségükben jóindulatúak, önmagában ellensúlyozza a gyógyszerkészítmény májtoxicitását. A fentieket figyelembe véve a CHMP nem talált olyan esetet, amelyben indokolt lenne a beteget kitenni az orális ketokonazollal együtt járó májtoxicitás veszélyének. Általános következtetés A bizottság nem tudott olyan gombás fertőzést azonosítani, amelyben a megfelelően igazolt előnyök ellensúlyoznák a készítmény májtoxicitását, ezért arra a következtetésre jutott, hogy az orális ketokonazolnak a fentiekben felsorolt gombaellenes indikációk kezelésében tapasztalt előnyei nem haladják meg a kockázatokat. A fenti következtetések alapján a bizottság az összes ketokonazolt tartalmazó orális gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolta. Az eltérő álláspontokat a III. függelék tartalmazza. A forgalomba hozatali engedélyek felfüggesztésének indoklása Tekintettel arra, hogy:
A bizottság megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében a ketokonazolt tartalmazó, orális gyógyszerkészítményekre vonatkozóan indított eljárást;
A bizottság áttekintette a forgalomba hozatali engedély jogosultja által a ketokonazolt tartalmazó orális gyógyszerkészítmények hatékonyságára és biztonságára vonatkozóan írásban és szóban rendelkezésre bocsátott adatokat, és elsősorban a májtoxicitás kockázatával kapcsolatos adatokat;
A bizottság úgy vélte, hogy a preklinikai vizsgálatokból, klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követő spontán esetjelentésekből, a farmakoepidemiológiai vizsgálatokból és a közzétett szakirodalomból származó adatok megerősítik az orális ketokonazol alkalmazásával összefüggő súlyos májtoxocitás kockázatát, amit a legjobban a halálos kimenetelű/életveszélyes májtoxicitás esetek ok-okozati értékelése bizonyít;
A bizottság nem tudott olyan gombás fertőzést azonosítani, amelyben a megfelelően igazolt előnyök ellensúlyoznák a készítmény májtoxicitását; a bizottság megállapította, hogy már léteznek alternatív lehetőségek a gombás fertőzések kezelésére;
A bizottság nem tudott azonosítani olyan további megfelelő intézkedéseket, amelyekkel a gombaellenes kezelésként alkalmazott, orális ketokonazol kockázatai elfogadható szintre csökkenthetők.
Ezért a bizottság megállapította, hogy a gombás fertőzések kezelésében alkalmazott, ketokonazolt tartalmazó orális gyógyszerkészítmények előny-kockázat profilja nem kedvező. Következésképpen a 2001/83/EK irányelv 116. cikke értelmében a CHMP az I. mellékletben szereplő összes gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolja. A forgalomba hozatali engedély(ek)re vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételeit a III. melléklet tartalmazza.
14
III. melléklet A forgalomba hozatali engedély(ek)re vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei
15
A forgalomba hozatali engedély(ek)re vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei A tagállam(ok) vagy referencia tagállam(ok) illetékes nemzeti hatóságai szükség esetén kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) teljesíti(k) az alábbi feltételeket: A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak meggyőző, kellőképpen megalapozott adatokat kell rendelkezésre bocsátaniuk annak a betegpopulációnak az azonosítása céljából, amelynél a ketokonazolt tartalmazó orális gyógyszerkészítmények klinikai előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat.
16
