12, 1998, è. 1, s. 2534
PREH¼ADNÝ REFERÁT
NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA A LEDVINY I. RYCHLÍK, V. TESAØ
NONSTEROID ANTIINFLAMMATORY DRUGS AND KIDNEYS Nefrologické oddìlení I. interní kliniky Veobecné fakultní nemocnice a 1. lékaøská fakulta UK, Praha Pøednosta: prof. MUDr. P. Klener, DrSc.
Souhrn Nesteroidní antirevmatika (NSA) patøí celosvìtovì mezi nejpouívanìjí léky. To je dùvodem, proè se relativnì èasto mùeme v bìné medicínské praxi setkat s jejich neádoucími úèinky, z nich dominuje gastrotoxicita, nefrotoxicita a ovlivnìní hemostázy. V práci je podán pøehled neádoucích úèinkù NSA na ledviny. Probrány jsou patogenetické mechanismy, nejèastìjí klinické projevy a obrazy i monosti prevence. Znalost pøípadných neádoucích úèinkù by mìla hrát dùleitou roli pøi výbìru NSA u kadého nemocného, zvlátní dùleitosti vak nabývá v klinické praxi revmatologa. Klíèová slova: nesteroidní antirevmatika, prostaglandiny, cyklooxygenáza, neádoucí úèinky.
Summary Non-steroid antiinflammatory drugs (NSA) are the most frequently prescribed drugs all over the world. That is why in everyday medicine practice their adverse effects can be encountered relatively often.Among them, gastrotoxicity, nephrotoxicity and haemostasis involvement dominate. In this work, a survey of NSAIDs adverse effects in kidney is presented. Pathogenetic mechanisms, the most frequent clinical manifestations, clinical pictures as well as prevention mechanisms are discussed. Adverse effects awareness should play an important role in the NSAIDs selecton for any patient, but in the rheumatology treatment it is of special importance. Key words: non-steroid antiinflammatory drugs, prostaglandins, cyclooxygenase, adverse effects.
ÚVOD
devím dlouhodobé aplikace NSA je jejich toxický efekt na gastrointestinální trakt, a to pøedevím na aludeèní sliznici vedoucí k tzv. NSA indukované gastropatii (10). Druhou zásadní oblast neádoucích úèinkù NSA reprezentuje jejich nefrotoxický efekt. Diagnostika a léèba dùsledkù krátkodobého i chronického uívaní NSA patøí proto mezi pomìrnì èasté otázky kladené nefrologovi. I pøesto, e NSA jsou z hlediska moného ovlivnìní renální funkce obecnì povaována za pomìrnì bezpeèná, mnoí se v poslední dobì na základì experimentálních i klinických zkueností øada zpráv, které informují o jejich neádoucím úèinku na renální funkce. Tato zjitìní nejsou pøíli pøekvapující, kdy si uvìdomíme, e hlavním efektem NSA je blokáda syntézy prostaglandinù (PG), které se uplatòují jako univerzální modulátory intracelulárního metabolismu, nìkterých fyziologických funkcí a koneènì i jako modulátory zánìtlivé reakce a imunitní odpovìdi. V ledvinách hrají PG jednu z vùdèích rolí v renální hemodynamice, transportu iontù a syntéze renálních hormonù.
Nesteroidní antirevmatika (NSA) patøí celosvìtovì mezi nejèastìji uívané léky co do poètu pøedepsaných balení roènì, podávané s cílem udrení èi zlepení kvality ivota. NSA vedou ke zmírnìní symptomù probíhajícího zánìtu a bolesti, ani vak dojde k eliminaci jejich pøíèin. Úèinek NSA se rozvíjí rychle po resorpci léku a plnì je vyjádøen bìhem nìkolika dnù a týdnù. Po jejich vysazení dochází k exacerbaci zánìtu. První NSA aspirin se zaèal uívat pøed více ne 100 lety. Od té doby bylo vyvinuto mnoho skupin NSA a vechny tyto pøípravky zaujali trvalé místo v léèbì revmatických onemocnìní. Uívají se vak k symptomatické léèbì bolesti i v jiných oborech, napø. onkologii, chirurgii a interním lékaøství. Nìkterá z nich se stala volnì prodejnými léky. Na druhou stranu se vak vzhledem k rozíøenosti uívaní NSA mùeme pomìrnì èasto setkat s jejich neádoucími úèinky. Základním problémem krátkodobé, ale pøe-
26
SYNTÉZA RENÁLNÍCH PROSTAGLANDINÙ A JEJICH FYZIOLOGICKÝ ÚÈINEK Úèinek NSA na ledviny je úzce spjatý se syntézou prostanoidù (PG). PG jsou deriváty kyseliny arachidonové (ARA), která je souèástí fosfolipidù bunìèných membrán, z nich se uvolòuje deacylací øízenou fosfolipázami, pøedevím fosfolipázou A2 (4). Uvolnìní ARA z membrán je stimulováno vazopresinem (19), bradykininem (20), angiotenzínem II (21) a norepinefrinem (22), zatímco glukokortikoidy inhibují její uvolòování (23). ARA mùe být dále metabolizována více cestami, které vedou ke vzniku buï leukotrienù a lipoxinù, èi epoxyeikosatetraenovým kyselinám nebo koneènì PG. Biosyntéza prostanoidù (obr. 1) je zahájena konverzí ARA v PGH2. Tento pochod je katalyzován PGH2-syntázou (PHGS), co je enzym s dvojí katalytickou aktivitou (24). Cyklooxygenázová aktivita PGHS katalyzuje inkorporaci dvou molekul kyslíku do cyklopentaenového jádra a vzniká endoperoxid PGG2. Ten je pak peroxidázovou aktivitou PGHS redukován v 15-OH-derivát nazývaný PGH2, za souèasné tvorby volných radikálù. Obecnì, ale vlastnì ponìkud nepøesnì v rámci zjednoduení, je pod názvem cyklooxygenáza (COX) zahrnuta jak cyklooxygenázová, tak i peroxidázová aktivita PGHS. Novìji dnes víme, e existuje ve dvou izoenzymových formách, jak bude probráno dále.
Obr. 2. Izoenzymy a role cyklooxygenázy (COX).
In vivo je dalí transformace PGH2 tkáòovì specifická. PGH2 je rychle pøemìòován úèinkem rùzných enzymù na øadu biologicky aktivních molekul, a to pøedevím tromboxan TxA2 (obecnì pùsobící vazokonstrikci a v ledvinách té konstrikci mezangia), prostacyklin (PGI2), èi prostaglandiny PGE2 a PGF2, èi PGD2. Renální PGE2 a PGI2 mají primárnì vazodilataèní úèinek, který vede ke zvýení prùtoku krve, zatímco TxA2 a PGF2a mají vazokonstrikèní úèinek (4). Prostaglandiny lokalizované v kùøe ledvin jsou syntetizované hlavnì v endotelu glomerulù a kortikálních cév, èásteènì té v epitelu kortikálních èástí sbìrných kanálkù. Probíhá zde syntéza pøedevím PGE2 a prostacyklinu (PGI2), které se uplatòují v regulaci procesù spjatých s regulací cévní resistence a renální sekrece. Prostaglandiny syntetizované ve døeni ledviny, pøedevím v tubulech nejvíce PGE2 a PGFalfa, se uplatòují pøi modulaci tubulárních fyziologických procesù, tj. pøedevím zpìtná resorpce minerálù a vody. Prostaglandiny jsou z ledvin odvádìny do renálního lymfatického obìhu èi renální íly, poté jsou rychle metabolizovány v plicích (19). CYKLOOXYGENÁZA
Obr. 1. Schema syntézy základních renálních prostaglandinù. Zkratky: ARA kyselina arachidonová, PGHS PGH2-syntáza, COX cyklooxygenáza, TxA 2 tromboxan A2, PG prostaglandin.
Cyklooxygenáza je enzym vázaný na intracelulární endoplazmatické retikulum a jadernou membránu, má molekulovou hmotnost 70 000 daltonù. Je inaktivována produkty jako negativní zpìtná vazba. Farmakologicky je její aktivita inhibována NSA (24). Podle nových výzkumù se ukazuje, e existují dva izoenzymy PGH2-syntázy (3, 25), které jsou podle nomenklaturních pravidel oznaèované zkratkou jako PGHS-1 a PGHS-2. Jak ji bylo uvedeno výe, v klinické literatuøe je ovem obvyklejí zkratka COX-1, resp. COX-2 (6). COX-1 je syntetizována trvale (konstitutivnì) ve vìtinì bunìk
27
Obr. 3. Schematické znázornìní zmìn v cévní rezistenci indukovaných angiotenzinem II a endotelinem. Legenda: angiotenzin II a endotelin jsou schopny indukovat pøímo vazokonstrikci a nepøímo vazodilataci (napø. prostøednictvím PG a oxidu dusíku NO). Pøi inhibici syntézy PG (napø. NSA) pøeváí vazokonstrikèní úèinek. Zkratky: Ang. II angiotenzin II, ET endotelin, R receptor.
Obr. 4. Celkové schéma efektu NSA na funkci ledvin. Legenda: syntéza renálních PG je zvýena jako odpovìï na zvýenou stimulaci adrenergní a/nebo angiotenzinem II. Podání NSA vede k redukci vazodilataèních renálních PGE2 a PGI2, co se klinicky projeví pøevládnutím úèinku katecholaminù a AT II se sníenou GF a RBF. Zkratky: AT II agiotenzin II, GF glomerulární filtrace, RBF prùtok krve ledvinami, ARS akutní selhání.
a tkání, napø. sliznice, ve støevì, ledvinách, èi v destièkách. COX-1 je zodpovìdná za tvorbu PG, které zde mají fyziologický efekt napøíklad ochrana aludeèní sliznice, udrení dostateèného prùtoku krve ledvinami atd. Blokáda COX-1 se tedy projeví rozvojem neádoucích úèinkù, vycházejících ze zablokování fyziologické role tohoto enzymu, resp. prostaglandinù. COX-2 pøedstavuje enzym, který je produkován pøedevím zánìtlivými buòkami jako odpovìï na prozánìtlivé látky (napø. typu endotoxinu èi cytokinù). Podle nìkterých nových informací se ukazuje, e existuje té konstitutivní exprese COX-2 v plicích, prostatì, ledvinách a pravdìpodobnì i v mozkové tkání (50). COX-2 je zodpovìdný za tvorbu PG, které lokálnì prozánìtlivý efekt (9). Pøedpokládá se, e protizánìtlivý úèinek NSA by mohl spoèívat v inhibici indukované COX-2 v místì zánìtu, zatímco za neádoucí úèinky NSA by mohla být zodpovìdná inhibice COX-1 v místech její konstitutivní produkce (26). V praxi rùzná aktivita NSA vùèi COX-1 a COX-2 pak mùe dobøe vysvìtlit rozdíly v neádoucích úèincích jednotlivých lékù. Z uvedeného vyplývá, e optimálními NSA by mìly být léky selektivnì inhibující COX-2, které nemají vliv na COX-1 a neblokují tedy fyziologickou, ochrannou roli PG. Takovým lékem se zdá být nové NSA meloxicam (11) s vel-
mi výhodným pomìrem aktivity COX-2/COX-1, jeho podávání je sdrueno s mením výskytem neádoucích úèinkù. V souèasnosti je ve fázi pøíprav øada dalích selektivních inhibitorù COX-2, které zatím nejsou rutinnì k dispozici. MECHANISMUS NEFROTOXICKÉHO ÚÈINKU NSA V posledních 1020 letech byla publikována øada studií, experimentálních i klinických, které z mnoha rùzných hledisek potvrdily zásadní roli PG v regulaci renální funkce. Tyto nové informace pøispìly ke zvýenému zájmu, zejména ze strany klinických nefrologù, o NSA, jejich potenciální nefrotoxicita je známa mnoho let. Od roku 1971 je známo, e protizánìtlivý úèinek aspirinu je podmínìn inhibicí syntézy PG, která nastává jako dùsledek blokády enzymu cyklooxygenázy (8), resp. inhibice cyklooxygenázové aktivity PGH-syntázy. NSA tudí blokují syntézu pøedevím TxA 2, PGI2, PGE2, PGF2alfa, PGD2. Z hlediska obecnì klinického tak NSA mají dva odliné efekty: 1. redukce zánìtlivé odpovìdi, 2. navození analgezie (2).
28 Tab. 1. Nejèastìjí renální syndromy indukované uíváním NSA. 1. Elektrolytové poruchy retence Na >> edémy hyperkalemie 2. Akutní zhorení renální funkce a vznik akutního renálního selhání 3. Akutní intersticiální nefritida a/nebo nefrotický syndrom 4. Papilární nekróza
Tab. 2. Nemocní se zvýeným rizikem vzniku akutního zhorení renální funkce (tj. s indukovanou produkcí renálních PG jako kompenzace sníené perfuze ledvin).
KLINICKÉ PROJEVY NEFROTOXICKÉHO ÚÈINKU NSA
Efektivní arteriální krevní objem sníený normální nebo zvýený dehydratace/hypotenze hemorhagie pooperaèní (ztráty do tøetího prostoru) terapie diuretiky mìstnavá srdeèní slabost cirhóza s ascitem nefrotický syndrom sepse
Schematické znázornìní vazokonstrikèního úèinku angiotenzinu II a endotelinu ve vztahu k vazodilataènímu efektu PG a NO je zobrazeno na obrázku 3. Dùsledky pùsobení NSA na glomerulární hemodynamiku jsou následující: a) vlivem zvýeného tonu aferentních i eferentních arteriol, b) vlivem sníené ultrafiltrace, ale i vlivem dalích úèinkù (napø. pøedpokládané zvýení glomerulární permeability) dochází ke sníení renálního plazmatického prùtoku, sníení glomerulární filtrace a tudí ke sníení proteinurie (1).
chronická renální insuficience glomerulonefritida vyí vìk obstrukèní nefropatie léèba cyklosporinem A nefropatie po kontrastní látce
V ledvinách se uplatòuje pøedevím vazokonstrikèní úèinek NSA, který vychází z naruení fyziologických mechanismù podílejících se na udrení cévního tonu (1). Za normálních podmínek je u zdravých jedincù syntéza renálních PG na velmi nízké úrovni a PG se prakticky nepodílejí na regulaci renální hemodynamiky. Efekt PG nastupuje a v situaci, kdy dochází k ohroení renálního prùtoku (4). Toto naruení fyziologické hemodynamiky je reprezentované sníením efektivního arteriálního volumu jakékoli etiologie, asi nejtypiètìjí pøíklad pøedstavuje dehydratace. Sníení efektivního arteriálního volumu vede k aktivaci øady hormonálních mechanismù. Pøedevím dochází k promptnímu zvýení produkce katecholaminù, angiotenzínu II, aldosteronu, vazopresinu, endotelinu atd. Výsledkem je navození vazokonstrikce, jejím cílem je udrení systémového TK. Na druhé stranì vak produkce tìchto pùsobkù indukuje produkci intrarenálních vazodilataèních mediátorù, tedy prostaglandinù a oxidu dusného (NO), a tak zachovává rovnováhu cévního tonu. PG tak mají dominantní roli v udrení prùtoku krve ledvinami svým vazodilataèním úèinkem, pøedevím prostøednictvím PGI2 a PGE2 (30). Celý tento mechanismus udrení renálního prùtoku pomocí produkce PG nabývá zvlátní dùleitosti za nìkterých situací, které lze z klinického hlediska oznaèit jako rizikové (viz tab. 2). V pøípadì podání NSA dochází k zablokování biosyntézy PG (ze 7595 %), a tudí k pøevaze úèinku vazokonstrikèních peptidù se vemi jeho negativními dùsledky (5).
Pøedpokládá se, e manifestní renální postiení jako neádoucí úèinek léèby NSA vznikne u pøiblinì 1 % osob, které je uívaly. I kdy by se toto èíslo mohlo zdát malé, absolutní poèty postiených jsou velmi vysoké vzhledem k èastosti podávání NSA. Podle rùzných pramenù (27), pøedevím z literatury amerických autorù, pøiblinì 1015 % populace uívá NSA jako pravidelnou medikaci. Vzhledem k ponìkud odliným preskripèním zvyklostem lze toto èíslo brát jen jako orientaèní pro nae pomìry. Na rozvoji nefrotoxického úèinku NSA se neuplatòuje forma podání NSA. Renální postiení se pozorovalo a popsalo po podání NSA ve vech jejich formách, i vèetnì topické aplikace (51, 52). Nejèastìji se vyskytující renální syndromy indukované uívaním NSA jsou následující (seøazeno podle èetnosti výskytu) (viz tab. 1): 1. elektrolytové poruchy, 2. akutní zhorení renální funkce, 3. akutní intersticiální nefritida a nefrotoxický syndrom, 4. papilární nekróza (která je v úzkém vztahu k analgetické nefropatii). Ad 1) Poruchy elektrolytové a vodní rovnováhy lze rozdìlit na dvì základní skupiny (29): retence sodíku, která vede k retenci tekutin, tedy ke vzniku edémù, hyperkalemie. Retence sodíku patøí mezi nejèastìjí komplikace pøi uívaní NSA. Patofyziologickým podkladem je opìt alterace efektu PG, kdy za fyziologických podmínek PG modulují stupeò reabsorpce sodíku a vody v Henleovì klièce a v distálním tubulu, èásteènì té antagonizují efekt antidiuretického hormonu na zvýení reabsorpce vody ve sbìrném kanálku. Mimo pøímého sníení reabsorpce sodíku ve sbìrném kanálku mohou lokálnì syntetizované PG navíc mediovat èást natriuretického efektu dopaminu a natriuretických peptidù (31). Sníení biosyntézy PG vede ke zvýení reabsorpce sodíku a vody, èeho koneèným klinickým efektem je vznik otokù. Tento neádoucí úèinek je patrný pøedevím pøi dlouhodobìjím uívaní NSA. Podle statistik
29
edémy vznikají u 35 % nemocných uívajících NSA a typické zvýení hmotnosti o 0,51,0 kg. Pokud jde o hyperkalemii, jde opìt o èastý vedlejí efekt léèby NSA, nicménì je zde patrnìjí vazba na premorbidnì existující renální patologii. Inhibice PG vede ke sníení stimulace renínu, tudí ke sníení sekrece angiotenzínu II, resp. aldosteronu, jejím výsledkem je hyperkalemie. Souèasnì té zvýená proximální tubulární reabsorpce Na a Cl (jako bylo uvedeno výe) mùe zapøíèinit nedostateènou nabídku sodíku v distálním tubulu pro Na-K-výmìnu. Ad 2) Druhý nejèastìji se vyskytující neádoucí úèinek spjatý s uíváním NSA pøedstavuje akutní zhorení renální funkce vedoucí u 2050 % postiených a k akutnímu renálnímu selhání (ARS). Pøedpokládá se, e ARS vyvolané uíváním NSA tvoøí pøiblinì 16 % z ARS indukovaných léky (28). Jde o stav hemodynamicky zprostøedkovaný a pøedstavuje nejtypiètìjí situaci s pøímým vztahem k blokádì syntézy PG vlivem NSA (27). Jak ji bylo popsáno výe, PG mají dominantní roli v udrení cévního tonu svým vazodilataèním efektem, pøedevím prostøednictvím PGI2 a PGE2. Sníení absolutního, èi efektivního cévního volumu vyvolá vazokonstrikci a souèasnì indukuje zvýení produkce intrarenálních PG, které kompenzují vzniklý stav svým vazodilataèním úèinkem. NSA produkci PG blokují a tudí dochází k pøevaze vazokonstrikce se vemi jejími dùsledky. Existuje skupina rizikových nemocných, kteøí jsou náchylnìjí ke vzniku akutního zhorení renální funkce vyvolaného aplikací NSA. U tìchto nemocných je aktuálnì pøítomna nadprodukce renálních PG, která je indukovaná jako kompenzaèní mechanismus perfuze ledvin. K té mùe dojít vlivem jakékoli situace, èi ji døíve pøítomného onemocnìní. NSA pak zruí ji na maximum vystupòovaný vazodilataèní efekt PG. Nejèastìji jde o následující situace a klinické stavy: 1. vyí vìk, 2. dehydratace, 3. preexistující onemocnìní ledvin, pøedevím nefrotický syndrom, èi chronická renální insuficience, 4. tìí jaterní onemocnìní s ascitem, 5. mìstnavá slabost srdeèní (podrobnì viz tab. 2). ARS mùe vyvolat kterékoli z NSA. Podle studiemi nepodloených poznatkù se ovem zdá, e toto riziko není uniformní u vech druhù NSA a e ménì významné pøi niích dávkách lékù (16). K vzestupu sérového kreatininu dochází typicky bìhem 37 dnù od zahájení terapie NSA, co pøedstavuje èasovou periodu nutnou k dosaení stady-state podávaného léku a tudí èasu maximální inhibice produkce PG (15). Charakteristickým rysem ARS vyvolaného aplikací NSA je jeho reverzibilita, která by v typických pøípadech mìla nastat do 34 dnù po vysazení NSA, s plnou reparací renální funkce (viz tab. 3). Této skuteènosti lze vyjímeènì vyuít v terapii rezistentního nefrotického syndromu, kdy se nemocný nachází v klinicky nepøíznivé a infaustní situaci plnì rozvinutého tìkého nefrotického
Tab. 3. Srovnání charakteristických rysù akutního renálního selhání v souvislosti s léèbou NSA (data uvedena z citace 46). Prerenální ARS Poèet nemocných Vìk (roky) Trvání ARS (dny) Nefrotická proteinurie (%) Preexistující renální leze (%) Známky hypersenzitivity (%) Reverzibilita ARS (%)
ATN
AIN
9 73 8 0 11
34 62 4 21 18
8 60 14 33 9
0 89
31 79
100 25
Zkratky: ATN akutní tubulární nekróza, AIN akutní intersticiální nefritida, ARS akutní renální selhání Tab. 4. Pøehled hlavních rysù akutní intersticiální nefritidy asociované s léèbou NSA. Prùmìrný vìk Podíl mui/eny Doba vývoje onemocnìní Systémové známky alergické IN (alergie, rash, eozinofilie) Alterace renální funkce Nefrotický syndrom Nutnost HD léèby Rizikové faktory Reverzibilita Cirkulující antiTBM autoprotilátky Histologie Léèba
60 r 1:2 mìsíce vzácnì èastá èastý 3040 % neznámé (Fenoprofen) do 112 mìsícù nepøítomny MCD+IN (kortikoidy)
Zkratky: IN intersticiální nefritida, TBM tubulární bazální membrána, MCD minimal change disease (lipoidní nefróza), HD hemodialyzaèní Tab. 5. Obecné charakteristiky analgetické nefropatie. Prevalence: 125 % Analgetická smìs: fenacetin, kofein, paracetamol Pravdìpodobný mechanismus vzniku: inhibice prostaglandinù pøímý cytotoxický efekt uvolnìní volných radikálù imunologické faktory hemodynamické faktory (redukce nebo redistribuce prùtoku krve ledvinami)
syndromu (anasarka pøi intravaskulární kontrakci, vystupòovaná hypoproteinemie, hypercholesterolemie, hyperkoagulaèní stav atd.). Podání NSA vyvolá reverzibilní farmakologickou nefrektomii, jejím cílem vlastnì je sníení aktuálních ztrát bílkovin umoòujících pøetnutí bludného kruhu patogeneze nefrotického syndromu. Ad 3) Tøetí skupinu renální patologie v dùsledku uívaní NSA pøedstavuje vznik akutní intersticiální nefritidy a/ nebo nefrotický syndrom. Pøedpokládá se, e tento neádo-
30 Tab. 6. Klinický obraz analgetické nefropatie. Asymptomatický Poruchy tubulárních funkcí Nekróza papily Arteriální hypertense Chronická renální insuficience Infekce moèových cest Papilokarcinomy Analgetický syndrom
Tab. 7. Klinické situace sdruené s renální papilární nekrózou. Klinické situace diabetes mellitus obstrukce moèových cest abuzus analgetik srpkovitá hemoglobinopatie rejekce tìpu ledviny pyelonefritida
Frekvence 5060 % 1040 % 1520 % 1015 % <5 % <5 %
ucí úèinek NSA není v tak jasném vztahu k inhibici syntézy PG. Pøi akutní intersticiální nefritidì je zjistitelný intersticiální infiltrát sloený hlavnì z T-lymfocytù. Podkladem nefrotického syndromu jsou minimální zmìny glomerulù, které snad vznikají v dùsledku uvolnìní toxických lymfokinù z aktivovaných T-bunìk (17). Pøesný patogenetický mechanismus není jasný pøedpokládá se, e inhibice cyklooxygenázy vede k preferenci konverze arachidonové kyseliny na leukotrieny, které mohou pak aktivovat pomocné T-lymfocyty. Incidence tìchto zmìn je popisována jako velmi variabilní, u hospitalizovaných nemocných pro ARS zpùsobeného léky je udáváno rozmezí 0,01 a 2,0 %. Onemocnìní mùe vzniknout kdykoli bìhem léèby NSA, i po øadì mìsícù jejich podávání. Nejsou udávány ádné zjevné rizikové faktory, i kdy se zdá, e eny a starí nemocní bývají postieni èastìji. V klinickém obraze dominuje hematurie, pyurie, proteinurie a vìtinou akutní mírná elevace sérového kreatininu. Pøi rozvoji nefrotického syndromu jsou pøítomny jeho charakteristické biochemické projevy (výrazná proteinurie, hypalbuminemie, hypercholesterolemie). Typicky nejsou prokazatelné ádné známky alergické reakce (jako napø. eozinofilie èi eozinofilurie, rash, horeèka). Onemocnìní se vyskytuje nejèastìji po fenoprofenu, nejsou vak známé rizikové faktory. Veobecnì dochází ke spontánní úpravì stavu bìhem nìkolika týdnù a jednoho roku po pøeruení léèby NSA. Pokud jde o pøípadné podávání kortikoidù, není jednoznaèná evidence o jejich prospìnosti. Podání kortikoidù se vak má vdy zváit pøi pøetrvávání renálního selhání
déle ne 12 týdny po ukonèení terapie NSA (viz tab. 3 a 4). Jako pøíèina nefrotického syndromu se vzácnì mùe prokázat membranozní glomerulopatie (MG), i kdy nìkteøí autoøi (18) udávají a u 10 % MG souvislost s aplikací NSA. V tom pøípadì by se mìla rychle a kompletnì vyhojit a choroba by nemìla relabovat. Popisuje se èastìjí výskyt MG po podávání diklofenaku. Ad 4) Koneènì poslední, ètvrtou skupinu renálního postiení pøedstavuje nekróza ledvinné papily. Papilární nekróza je dobøe známa ve spojení s analgetickou nefropatií, jako její akutní komplikace, ale mùe se vyskytnout i pøi jiných klinických stavech (viz tab. 7). Po jednotlivých NSA byla nekróza papily pozorovaná jen velmi vzácnì, pøedevím jde o fenylbutazon, ibuprofen, fenoprofen (36). Analgetická nefropatie je ovem èastou pøíèinou chronického renálního selhání, v Èeské republice u pøiblinì 9 % vech pacientù v pravidelném dialyzaèním léèení (37). Typicky je vyvolaná chronickým dlouhodobým abuzem analgetických smìsí, jako hlavní nefrotoxické agens je obviòován fenacetin, pøedevím v kombinaci s kofeinem, pøípadnì s paracetamolem, èi kyselinou acetylosalicylovou. Patogenetický mechanismus není pøíli jasný, pøedpokládá se pøedevím pøímý toxický úèinek prostøednictvím volných radikálù pokozujících bunìèné membrány mechanismem lipoperoxidace (viz tab. 5). Souèasnì se pøedpokládá spoluúèast hemodynamických faktorù vlivem ischemizace døenì vzniklé pøi inhibici produkce PG (35). Analgetický syndrom tvoøí kromì nefropatie komplikace kardiovaskulární (akcelerovaná ateroskleróza), gastrointestinální (peptické leze, chronická pankreatitis), hematologické (anemie), poruchy kostního metabolismu, psychosomatické poruchy (labilita, deprese, návyk). Klinický obraz analgetické nefropatie (viz tab. 6) je následující: asymptomatický (èasto a do stadia chronického renálního selhání), poruchy tubulárních funkcí (hlavnì koncentraèní a acidifikaèní schopnost ledvin), papilární nekróza (hematurie, koliky), arteriální hypertenze (u 50 %), infekce moèových cest (vìtinou pozdní komplikace), karcinomy z uroepitelu (10 %!). Základním terapeutickým zásahem je vylouèení NSA, od kterého lze oèekávat dosaení stabilizace renální funkce, pøípadnì její zlepení. Efekt záleí na rozsahu postiení renální tkánì. NSA A PROTEINURIE Popisuje se, e jak pøi dlouhodobém, tak i pøi krátkodobém uívaní vykazují NSA, hlavnì indometacín, urèitý an-
31
tiproteinurický efekt (34). Zdá se, e tento efekt NSA je potencován pøi depleci sodíku. Experimentální a stejnì tak i klinické studie prokázaly, e NSA redukují proteinurii mechanismem sníení glomerulární filtrace a prùtoku krve ledvinami. Souèasnì vak NSA vykazují pøímý efekt na glomerulární per-selektivitu pro makromolekuly. Pro svùj efekt na redukci proteinurie a na renální hemodynamiku by NSA mohla teoreticky zpomalit progresi glomerulárního pokození. Je vak velmi obtíné vymezit podmínky ke zjitìní pøípadného dlouhodobého reoprotektivního efektu NSA, navíc je nutné vdy poèítat s jejich nefrotoxickým efektem. Z tohoto pohledu se jeví racionálnìjí uívat bezpeènìjí léky s antiproteinurickým efektem, napø. ACE-inhibitory, které mají sice zcela opaèný efekt na renální hemodynamiku, ale které vykazují stejný efekt na glomerulární permeabilitu a selektivitu, i kdy pravdìpodobnì zcela jiným mechanismem. INTERAKCE NSA S LÉKY Moné interakce NSA s ostatními léky se týkají pøedevím souèasného podávání s diuretiky, èi antihypertenzivy, z hlediska revmatologa té cyklosporinu A. Pøehled lékových interakcí NSA je uveden v tabulce 8. Interakce NSA s diuretiky se týkají pøedevím klièkových diuretik a kalium-etøících diuretik. Pokud jde o klièková diuretika (furosemid, kyselina etakrynová atd.), pøedpokládá se, e saluretická odpovìï ledvin po jejich podání je èásteènì závislá na produkci intrarenálních PG. Úèinkem PG se zvýí prùtok krve døeni ledvin, co je doprovázeno redukcí koncentraèní kapacity. Proto souèasné pouití NSA mùe vést k omezení diurézy navozené klièkovými diuretiky (1). Z praktického klinického hlediska tato interakce NSA není a tak výrazná, i kdy po vysazení se mùe pøekvapivì dostavit plná diuretická odpovìï. U nemocných, kteøí jsou dlouhodobì dobøe zaléèeni pøi stabilních dávkách klièkových diuretik, si mùe souèasné dlouhodobìjí podávání NSA vynutit zvýení dávek tìchto diuretik. Pokud jde o kalium-etøící diuretika (antagonisté aldosteronu (spirolakton), èi alimorid atd.), je celkem zøejmé, e souèasné podávání NSA mùe vyústit v potencování hyperkalemického efektu NSA, který ji byl probrán výe. Úèinek thiazidových diuretik není v ádné závislosti na PG, a proto jejich efekt není ovlivnìn souèasným podáním NSA. Z klinické praxe je známo, e podávání NSA vede èasto ke zvýení hodnot TK u stabilizovaných hypertonikù dosud kompenzovaných léèbou antihypertenzivy (43). Vysvìtlení této farmakodynamické interakce není zcela jasné. NSA samy o sobì nemají ádný detekovatelný efekt a ji u zdravých jedincù, èi neléèených hypertonikù. Pravdìpodobnì dominující mechanismus pøedstavuje opìt sníení syntézy cévních a intrarenál-
ních PG vedoucí k vazokonstrikci a sníené exkreci sodíku a vody. Zdá se, e tento úèinek NSA se projevuje více u starích nemocných a u èernochù. Dokumentován byl pøedevím u betablokátorù a ACE-inhibitorù, zejména kaptoprilu. Zde zøejmì dochází k supresi moného intermediálního úèinku PG v antihypertenzním efektu ACE-inhibitorù. Ponìkud ménì vyjádøená je tato interakce NSA u kalciových antagonistù. Jak bylo uvedeno výe, týká se i diuretik, ale v mení míøe i vech dalích antihypertenzních lékù. Pøi dlouhodobém podávání NSA je proto obvykle nutné zvýit dávky antihypertenziv, nezávisle na uívaném typu. Vyrovnat se s touto lékovou interakcí vìtinou nebývá pøíli obtíné. Zvlátní opatrnosti v podávání NSA je tøeba u nemocných, kteøí jsou léèeni cyklosporinem A (44), pøedevím pøi souèasnì existujícím renálním onemocnìní. Vlivem potencování nefrotoxicity obou léèiv mùe u nìkterých nemocných vést podání i jen terapeutických dávek NSA k rychlému zhorení renální funkce. Zvlátì v tìchto pøípadech, spíe jako preventivní opatøení, nabývá na dùleitosti monitorace sérových hladin cyklosporinu A, resp. dávkování cyklosporinu podle zjitìných sérových hladin. Dále mùe dojít k významné hyperkalemii, zvlá nebezpeèné pøi souèasném sníení renální funkce. Hyperkalemie je vyvolána pøedevím prostým seètením hyperkalemického úèinku obou léèiv. Na druhou stranu je vak nutno uvést, e malé dávky kyseliny acetylosalicylové by mohly mít preventivní efekt na cyklosporinovou nefrotoxicitu (48). LEDVINY ETØÍCÍ NSA Navzdory obecnì irokému pouití je aplikace NSA èasto limitována jejich nefrotoxickým potenciálem. Proto se dnes hledá NSA, které by nevykazovalo neádoucí úèinky na ledviny. Kyselina acetylosalicylová (ASA) podávaná v nízkých dávkách selektivnì inhibuje produkci destièkových PG, ani by ovlivnila syntézu renálních PG. Mechanismus této selektivity je pravdìpodobnì závislý jednak na rùzné míøe regenerace PGH-syntázy v ledvinách a v destièkách, jednak na moné nií senzitivitì ASA k renální PGH-syntáze. Vzhledem ke své selektivitì je proto ASA podávaná v nízkých dávkách lékem volby k prevenci trombotických pøíhod u nemocných s preexistující chorobou ledvin bez rizika ohroení renální funkce závislé na PG (47). Zcela specifické je postavení ASA v graviditì (43). Obecnì platí, e v graviditì by NSA vùbec nemìla být podávána z dùvodù ohroení renální funkce matky, resp. pøedevím plodu, èi novorozence. Je dobøe známo, e patogeneze preeklampsie a retardace plodu je v úzké relaci ke sníení placentárního prùtoku krve, který je zpùsoben konstrikcí a/nebo trombózou malých placentárních arterií. Ze 17 studií, které systematicky zkoumaly pøínos ASA profy-
32 Tab. 8. Klinicky významné interakce NSA s léky (z hlediska renálního). Lék A.diuretika klièková K+etøící B. antihypertenziva ACEinhibitory antagonisté AGIIrec. betablokátory blokátory Cakanálu C. digoxin D. aminoglykozidy lithium E. cyklosporin A
Výsledný efekt sníení úèinku diuretik hyperkalemie sníení antihypertenzního úèinku event. hyperkalemie vzájemné zvýení toxicity inhibice ren. clearence tìchto látek hyperkalemie sníení ren. prùtoku krve
Tab. 9. Doporuèená monitorace a preventivní opatøení k eliminaci neádoucích úèinkù NSA. Základní monitorace pøi léèbì NSA sérový kreatinin ionty (draslík) moèový sediment kvantitativní proteinurie/24 h Preventivní opatøení minimální úèinné dávky NSA eliminace rizikových faktorù NSA se selektivní inhibicí COX2
laxe v graviditì, vyplynulo, e ASA je vhodné podávat v dávce 5065 mg dennì. Tato medikace vak vedla k jen zcela minimální, statisticky nevýznamné redukci incidence preeklampsie, èi nízké porodní hmotnosti. Uvedená zjitìní jsou ponìkud pøekvapivá vzhledem k iroce doporuèované preventivní medikaci ASA v graviditì (45). Koneènì ASA se týká i poznatek z poslední doby, zabývající se její rolí pøi biosyntéze lipoxinù. Endoteliální cyklooxygenáza II transformuje pøi pøítomnosti ASA (ve své reziduální kapacitì) arachidonovou kyselinu na 15Rhydroxyeikosatetraenovou kyselinu (15R-HPETE). Ta je dále konvertovaná za pomoci aktivovaných polymorfonukleárù na 15-epilipoxin, který pøedstavuje novou podtøídu lipoxinù podobných svým úèinkem lipoxinu A4. Tyto novì vzniklé lipoxiny se mohou významnì podílet na protizánìtlivých úèincích ASA tím, e pøispívají podobnì jako pøirozené lipoxiny k rezoluci zánìtu (49). Z údajù poslední doby vyplývá, e sulindak, nabumeton, ibuprofen pravdìpodobnì pùsobí nejménì nefrotoxicky (41). Ledviny etøící vlastnosti sulindaku jsou dány pøítomností renálnì lokalizovaných oxidativních enzymù, které jsou schopné rychle konvertovat aktivní metabolity sulindaku na neúèinné metabolity. Vzhledem ke svému jedinìènému metabolismu je sulindak povaován pøi krátkodobém pouití za renálnì bezpeèný a vhodný k pouívání zej-
ména pøi pøítomnosti rizikových faktorù. Na druhou stranu zatím nejsou k dispozici údaje o zvýené bezpeènosti léèby pøi dlouhodobém pouívání sulindaku. O acetaminofenu (paracetamolu) bylo prokázáno, e vede pøedevím k lokální inhibici PG v hypotalamu, kde pùsobí svým antihypertickým a analgetickým efektem. Inhibice syntézy renálních PG je zcela minimální, avak prakticky je dána jen inhibicí COX-1. Nicménì vzhledem k potencionálnímu úèinku (pøi uití paracetamolu v analgetické smìsi) na indukci analgetické nefropatie by mìlo být zabránìno jeho pravidelnému uívání. Zcela specifické je postavení selektivních inhibitorù COX2, jak ji bylo probráno výe. Pøi jejich aplikaci by neádoucí úèinky NSA mìly být potlaèeny na minimum, co potvrdily výsledky nìkterých klinických studií (6). V souèasnosti se pøipravuje øada selektivních inhibitorù COX-2, které zatím nejsou rutinnì k dispozici, napø. CGP 282389 (preparát Flosulide firmy Ciba Geigy), NS 389 (Taisho Pharmac Co.), Dup 697 (Dupont Co.), èi pozdìji cílenì vyvinuté látky s vysokou COX-2 selektivitou, napø. SC 58125 (Searle Monsanto) a L 745 337 (Merck Frosst). Vyjímku tvoøí meloxicam (preparát MovalisR, firma Boehringer Ingelheim), který je v naí republice právì zaregistrován a mìly by pøijít na trh do konce roku 1997. Dosavadní zkuenosti s jeho podávaním jsou zatím povzbudivé (6). Dalím nadìjným inhibitorem COX-2 je nimesulid (53), který je ji v øadì zemí zaregistrován pod rùznými jmény. U nás je registrován jako preparát AulinR (firma Helsinn Healthcare). Flusolid byl z dalího vývoje staen pro pøílinou nefrotoxicitu. Podání NSA se ji øadu let doporuèuje i v léèbì renální koliky, kdy byl prokázán stejný efekt NSA jako pøi podání analgetik, vèetnì anodyn (54, 55). Nejvìtí zkuenosti jsou s podáváním diklofenaku, indometacínu a ketorolaku, které se pouívají pøedevím v parenterální formì (56). Zkuenosti jsou i s podáním v rektální formì (57) se srovnatelným efektem jako pøi intravenozní aplikaci. NSA se podávají hlavnì jednorázovì pøi kolice v bìných terapeutických dávkách, kdy se vyuívá jejich analgetického úèinku. Existují ale i schémata nìkolikadenní aplikace NSA (58) s cílem profylaxe recidivy renální koliky. Pøedpokládá se zde zprostøedkovaný spazmolytický efekt NSA daný zablokováním syntézy PGF2 a TxA2, které mají pøímou roli v konstrikèní aktivitì hladkých svalù horních moèových cest (59). V ádné z prací nebylo pozorováno zvýené riziko nefrotoxicity NSA, nicménì i pøi této indikaci NSA by mìla platit vechna doporuèovaná preventivní opatøení. PREVENCE RENÁLNÍHO POSTIENÍ PØI PODÁVÁNÍ NSA Pøi podávání NSA bychom nemìli zapomenout na preventivní sledování nemocného, resp. na monitoraci jeho re-
33
nální funkce. Toto preventivní sledování je nutné zvlá akcentovat u nemocných s pøítomnými známými rizikovými faktory a u nemocných s preexistujícím renálním onemocnìním. Vdy po zahájení léèby a dále v pravidelných intervalech je nutné vyetøovat sérový kreatinin, ionty (pøedevím draslík) a moèový sediment. Doporuèuje se té obèasné vyetøení kvantitativní proteinurie. Souèástí správné prevence neádoucích úèinkù NSA je eliminace rizikových faktorù, které byly uvedeny výe. Samozøejmé by mìlo být podávání co nejniích úèinných dávek NSA a pravidelné mìøení TK. Vhodné je té uívat NSA, která vykazují relativnì nejnií nefrotoxicitu. Perspektivní, ale zatím spíe vìcí budoucnosti se jeví podávání NSA se selektivní inhibicí COX-2, pøedevím u nemocných s rizikovými faktory. Z hlediska dalího poznání problematiky neádoucích úèinkù NSA ve vztahu k ledvinám lze doporuèit provedení následujících multicentrických studií: 1. Provedení jasnì a pøesnì cílených kontrolovaných studií zamìøených na renální a kardiovaskulární bezpeènost chronické léèby NSA, zejména pak v podmínkách preexistující renální choroby. 2. Provedení studií zamìøených na stanovení rizika nefrotoxicity kombinovaného podávání NSA s jinými analgetiky a/nebo kofeinem. ZÁVÌRY Pouívání NSA u bìné populace je bezpeèné a efektivní, pokud jsou NSA podávána v terapeutických dávkách po limitovanou èasovou periodu. Nemocní s preexistujícími rizikovými faktory jsou náchylnìjí a k ivot ohrozující toxicitì NSA, pøedevím vznikem ARS a závaných poruch minerálového a vodního metabolismu. ARS vyvolané podáváním NSA je obvykle reverzibilní. Pøi podávání NSA bìhem gravidity mùe dojít a k tìkému omezení, èi selhání renální fukce novorozence. Nejsou k dispozici ádná data týkající se efektu NSA na progresi chronické renální nedostateènosti. Renální papilární nekróza a chronické renální selhání je ve vazbì na dlouhodobé podávání NSA, hlavnì ve vyích ne doporuèených dávkách. Neexistují vak ádná akceptovatelná epidemiologická, èi klinická data týkající se rizika vzniku chronické renální nedostateènosti, èi selhání ledvin a vzniku renální papilární nekrózy. Znalost pøípadných neádoucích úèinkù by mìla hrát dùleitou roli pøi výbìru NSA u kadého nemocného. Znalost problematiky neádoucích úèinkù NSA ve vztahu k ledvinám je dùleitá pro kadého lékaøe pøedepisujícího tyto léky, zvlátní dùleitosti nabývá pro revmatology.
Pacienti, kteøí berou NSA pravidelnì, èi ve vyích ne doporuèených dávkách, by mìli být zcela jasnì a pøesnì informováni o moné nefrotoxicitì NSA. LITERATURA 1. Whelton, A.: onsteroidal anti-inflammatory drugs: Effects on kidney function. S. 163167. In: Greenberg, A. (Ed.): Primer on Kidney Diseases. San Diego, Academic Press 1994. 2. Bennett, W.M., Henrich, W.L., Stoff, J.S.: The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Summary and recommendations. Amer J Kidney Dis, 28, 1996, Suppl. 1, s. S56S62. 3. Smith, W.L., DeWitt, D.L.: Biochemistry of prostaglandin endoperoxidase H snythase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Semin Nephrol, 15, 1995, s. 179 194. 4. Rovenský, J., Stanèíková, M., Ferenèík, M., Rybár, I., Lukáè, J.: Prostaglandíny, zápal a nesteroidné antireumatiká. Rheumatologia, 10, 1996, s. 121130. 5. Krika, M., Kristová, V.: Nesteroidné antiflogistiká riziká farmakoterapie. Èes Revmatol, 3, 1995, Suppl. 1, s. 711. 6. Vencovský, J., tolfa, J., Pavelka, K.: Nové poznatky o mechanismu úèinku protizánìtlivých lékù. Èes Revmatol, 4, 1996, s. 7075. 7. Pavelka, K.: Smìry vývoje nesteroidních antirevmatik. Èes Revmatol, 4, 1996, s. 36. 8. Vane, J.R.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin like drugs. Nature, 231, 1971, s. 232235. 9. Xie, W., Robertson, D.L., Simmons, D.L.: Mitogen-inducible prostaglandin G/H synthase: a new target for NSAID. Drug Develop Res, 25, 1992, s. 249265. 10. Pavelka, K.: Gastropatie po aplikaci nesteroidních atirevmatik. Èes Revmatol, 1, 1993, s. 2231. 11. Diestel, M., Bluhmki, E.: Global analysis of safety of a new NSAID Meloxicam, a new enolic acid derived NSAID. Rheum Europ, 24, 1995, Suppl. 3, s. E259. 12. Schramek, H., Coroneos, E., Dunn, M.J.: Interactions of the vasoconstrictor peptides, angiotensin II and endothelin-1, with vasodilatatory prostaglandins. Semin Nephrol, 15, 1995, s. 195204. 13. Palmer, B.F., Henrich, W.L.: Clinical acute renal failure with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Semin Nephrol, 15, 1995, s. 214227. 14. Murray, M.D., Brater, C.: Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 32, 1993, s. 435465. 15. Whaton, A., Stout, R.L., Spilman, P.S., Klassen, D.K.: Renal effects of ibuprofen, piroxicam and sulindac in patients with asymptomatic renal failure. A prospective, randomized, crossover comparison. Ann Intern Med, 112, 1990, s. 578592. 16. Mann, J.F., Goerig, M., Brune, K., Luft, F.C.: Ibuprofen as on overthe-counter drug: Is there a risk for renal injury? Clin Nephrol, 39, 1993, s. 15. 17. Warren, G.V., Korbet, S.M., Schwartz, M.M., Lewis, E.J.: Minimal glomerulopathz associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Amer J Kidney Dis, 13, 1989, s. 127135. 18. Radford, M.G., Holley, K.E., Grande, J.P. et al.: Reversible membranous associated with use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Amer med Ass, 276, 1996, s. 466449.
34 19. Dunn, M.J., Hood, V.L.: Prostaglandins and the kidney. Amer J Physiol, 233, 1977, s. F196184.
41. Skeith, K.J., Wright, M., Davis, P.: Differences in NSAID tolerability profiles. Drug Safety, 10, 1994, s. 183195.
20. McGiff, J.C., Crowshaw, K., Terrango, N.A., Malik, K.U., Lonigro, A.J.: Differential effect of noradrenaline and renal nerve stimulation on vascular resistence in the dog kidney and the release of a prostaglandin Elike substance. Clin Sci, 42, 1972, s. 233242.
42. Singh, G., Rmey, D.R., Morfeld, D., Fries, J.F.: Comparative toxicity of non-steroidal anti-inflammatory agents. Pharmac Ther, 62, 1994, s. 175 191.
21. McGiff, J.C., Crowshaw, K., Terrango, N.A., Lonigro, A.J.: Release of a prostaglandin-like substance into renal venous blood in response to angiotensin II. Circulat Res, 27, 1970, Suppl. 1, s. 121130. 22. Levine, L., Moskowitz, M.A.: Alpha and beta adrenergic stimulation of arachidonic acid metabolism cells in culture. Proc Natl Acad Sci USA, 76, 1979, s. 66326636. 23. Zusman, R.M., Keiser, H.R.: Prostaglandin biosynthesis by rabbit renomedullary intersticial cells in tissue culture; stimulation by angiotensin II, bradykinin and vasopresin. J clin Invest, 60, 1970, s. 215223. 24. Bultasová, H.: Biosyntesa ikosanoidù. S. 1426. In: Pinsker? Ikosanoidy ve vnitøním lékaøství. Praha, Avicenum 1990. 25. Pugliese, P., Cinotti, G.A.: Nonsterodial anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and the kidney. Nephrol Dial Transplant, 12, 1997, s. 386 388. 26. Meade, E.A., Smith, W.L., DeWitt, D.L.: Differential inhibition of prostaglandin endoperoxidase synthase (cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem, 268, 1993, s. 66106614. 27. Clive, D.M., Stoff, J.S.: Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. New Engl J Med, 310, 1994, s. 563572. 28. Rose, B.D.: Electrolyte complications. S. 237238. In: UpTodate in Medicine, Wellesley 4, 1996.
43. Mené, P., Pugliese, F., Patrono, C.: The effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on human hypertensive vasculare disease. Semin Nephrol, 15, 1995, s. 244252. 44. Sechser, T.: Neádoucí úèinky cyklosporinu A a jeho interakce s ostatními farmaky. S. 6366. In: Maha a spol. (eds.): Cyklosporín A. Praha, Grada Publishing 1994. 45. Patrono, C.: Aspirin as a antiplatelet drug. New Engl J Med, 330, 1994, s. 12871294. 46. Kleinknecht, D., Landris, P., Goldfarb, B.: Analgesic and nonsteroidal anti-inflammatory drug associated acute renal failure: A prospective study. Clin Nephrol, 25, 1986, s. 275281. 47. Winchester, J.F.: Therapeutic use of aspirin in renal disease. Amer J Kidney Dis, 28, 1996, s. S20S23. 48. Adams, K.E., Brown, P.A.J., Heys, S.D., Whiting, P.H.: Alleviation of experimental cyclosporin A nephrotoxicity by low dose aspirin in the rat. Biochem Pharmacol, 46, 1993, s. 21042108. 49. OMeara, Y.M., Brady, H.R.: Lipoxins, leukocyte recruitment and the resolution phase of acute glomerulonephritis. Kidney Int, 51, 1997, s. S56S61. 50. Wallace, J.L.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy. The second hundred years. A review. Gastroenterology, 112, 1997, s. 10001012.
29. Delmas, P.D.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and renal function. Brit J Rheumatol, 34, 1995, Suppl. I, s. 2528.
51. OCallaghan, C.A., Andrews, P.A., Ogg, C.S.: Renal disease and use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs. Brit Med J, 308, 1994, s. 110111.
30. Pugliese, F., Cinotti, C.A.: Biochemistry and pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and renal prostaglandins. S. 134136.
52. Fernnado, A.H., Thomas, S., Temple, R.M., Lee, H.A.: Renal failure after topical use of NSAID (letter). Brit Med J, 308, 1994, s. 533.
31. Pugliese, F., Ciabatoni, G.: The role of prostaglandins in the control of renal function: renal effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol, 2, 1994, s. 345352.
53. Senna, G.E., Passalacqua, G., Andri, G., Dama, A.R., Albano, M., Fregonese, L., Andri, L.: Nimesulid in the treatment of patients intolerant of aspirin and other NSAIDs. Drug Safety, 14, 1996, s. 94103.
32. Wheaton, A.: Renal effects of over-the-counter analgesic. J Clin Pharmacol, 35, 1995, s. 454463.
54. Labracque, M., Dostaler, L.P., Rouselle, R., Nguyen, T., Poirier, S.: Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of acute renal colic. A meta-analysis. Arch Intern Med, 154, 1994, s. 13811387.
33. Rose, B.D.: Prostaglandins and the kidney. S. 988999. In: UpTodate in Medicine. Wellesley, 4, 1996. 34. Remuzzi, A., Remuzzi, G.: The effect the nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal glomerular filtration of protein and their therapeutic utility. Semin Nephrol, 19, 1995, s. 236243. 35. Merta, M.: Analgetická nefropatie. S. 137138. In: Schück et al. (Eds.): Klinická nefrologie. Praha, Medprint 1996. 36. Eknoyan, G.: Renal papilary necrosis. S. 182184. In: Greenberg, A. (Ed.): Primer on Kidney Diseases. San Diego, Academic Press 1994. 37. Matouek, K., Elseviers, M.M., Deveèkay, D., Horáèková, M., Turek, T., De Broe, M.E. and the Group of Czech and Slovak Nephrologists: Incidence of analgesic neohropathy among patients undergoing renal replacement therapy in Czech republic and Slovak republic. Nephrol Dial Transplant, 11, 1996, s. 10481051. 38. Gans, K.R., Galbraith, W., Roman, R.J. et al.: Anti-inflammatory and safety profile of DuP 697, a novel orally effective prostaglandin synthesis. J Pharmacol Exp Ther, 1990, s. 180187.
55. Sandhu, D.P.S., Iacovou, J.W., Fletcher, M.S., Philip, N.H., Arkell, D.G.: A comparison of intramuscular ketorolac and pethidine in the alleviation of renal colic. Brit J Urol, 74, 1996, s. 690693. 56. Laerum, E., Ommundsen, O.E., Gronseth, J.E., Christiansen, A., Fagertun, H.E.: Intramuscular diclofenac versus intravenous indomethacin in the treatment of acute renal colic. Europ Urol, 30, 1996, s. 358362. 57. Nelson, C.E., Nyalander, C., Olsson, R., Pettersson, B.A., Wallstrom, T.: Rectal v. intravenous administration of indomethacin in the treatment of renal colic. Arch Chir Scand, 154, 1988, s. 253355. 58. Laerum, E., Ommundsen, O.E., Gronseth, J.E., Christiansen, A., Fagertun, H.E.: Short-term prophylaxis with diclofenac against recurrent renal colic. A placebo controlled duble-blind study. Tidsskr Nor Laegerforen, 116, 1996, s. 28732874. 59. Zwergel, U., Zwergel, Th., Leis, H.J., Gleispach, H., Alexandridis, T., Belletz, M., Kristen, R.: Eicosanoid synthesis in the isolated human renal pelvis und bladder. Brit J Urol, 67, 1991, s. 246250.
39. Patrono, C., Dunn, M.J.: The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int, 32, 1987, s. 112.
Redakcie dolo 3.4.1997.
40. Wheaton, A., Hamilton, C.W.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Effects on kidney function. J Clin Pharmacol, 31, 1991, s. 558598.
Adresa autora: MUDr. I. Rychlík, U nemocnice 2, 128 08 Praha 2, Èeská republika.