Miért a Lisonorm®? Dr. Vértes András A hypertonia egy komplex, több szervrendszert érintõ rendellenesség, melyben számos egymással összefüggõ tényezõ játszik szerepet a magas vérnyomás kialakulásában. Az egy vérnyomáscsökkentõ hatóanyaggal folytatott terápia egy hatásmechanizmust képes befolyásolni, ezért gyakran igen nagy dózis szükséges a vérnyomás megfelelõ csökkentéséhez. A nagy dózisok alkalmazása növeli a dózisfüggõ mellékhatások veszélyét, kedvezõtlenül befolyásolva a gyógyszerszedés compliance-ét. Monoterápia alkalmazásával csak a magasvérnyomás-betegségben szenvedõ betegek harmadának normalizálható tartósan a vérnyomása, míg az enyhén emelkedett vérnyomású betegeknél is mindössze 50%-ban képes a hypertonia megfelelõ kontrolljára. Nagy, placebokontrollált vizsgálatok eredményei alátámasztották, hogy a célérték eléréséhez átlagosan kettõhárom vérnyomáscsökkentõ együttes alkalmazása szükséges. A magas rizikójú betegeknek ajánlott 130/80 Hgmm-es célérték elérése legalább kettõs, de gyakran hármas, illetve még nagyobb számú kombinációt igényel. A jól megválasztott, fix dózisú kombinációkra jellemzõ, hogy a két hatóanyag vérnyomáscsökkentõ hatása összeadódik, így relatíve kis adagban lehet õket alkalmazni, számottevõen csökkentve ezzel a monoterápia dózisfüggõ mellékhatásait, illetve a kis adagokra amúgy sem igazán jellemzõ mellékhatások is semlegesíthetik egymást. Ideális esetben a hypertoniás betegek többségénél ugyanolyan vagy jobb tolerabilitás mellett a kombináció jobb hatékonyságot mutat, mint a komponensek külön-külön. A kalciumcsatorna-blokkolók (CCB) hatékony vérnyomáscsökkentõk, melyek direkt az ér simaizomsejtjein fejtik ki hatásukat: csökkentik a perifériás rezisztenciát, artériás vazodilatációt hoznak létre, amely jelentõs vérnyomáscsökkenést eredményez. Kedvezõ hatásuk bizonyított ischaemiás szívbetegség, illetve perifériás érbetegség esetén. Az amlodipin a leggyakrabban vizsgált kalcium-antagonista. 24 órás, effektív vérnyomáscsökkentõ hatása számos vizsgálat alapján igazolt. Az amlodipin hatásosan csökkenti az ischaemiát, az anginák elõfordulását monoterápiában alkalmazva is. A PRAISE tanulmány alapján súlyos, pangásos keringési elégtelenségben az amlodipin sem a cardiovascularis mortalitást, sem a morbiditást nem növeli. A PREVENT tanulmány eredményei igazolták elõször, hogy az amlodipin szignifikánsan lassítja a nyaki verõerek atherosclerosisának progresszióját. Csökkenti a revaszkularizációs beavatkozások és az instabil anginák miatti TAO 2006/4
23
hospitalizációk számát coronariabetegségben szenvedõ normotenziós betegek esetében. A CAMELOT vizsgálat alapján az amlodipin csökkentette a CV események elõfordulásának a rizikóját normotenziós, ismert coronariabetegek esetében. A NORMALISE vizsgálat igazolta elõször, hogy a csökkenõ vérnyomás lassítja az atherosclerosis progresszióját. Az angiotenzinkonvertáló-enzim (ACE) gátlók a renin-angiotenzinaldoszteron rendszer (RAAS) gátlásával csökkentik a vascularis volument, mind az artériás, mind a vénás oldalon vazodilatációt okoznak. Több vizsgálat bizonyította, hogy a RAAS gátlásával az ACE-gátlóknak a vérnyomáscsökkentõ hatás mellett célszervvédõ hatásuk van; különösen fontos ez a szívelégtelenség, a diabetes, a vesebetegség és a cardiovascularis megbetegedések primer és szekunder prevenciója szempontjából, illetve szívinfarctust követõen és szívelégtelenségben. Az ACE-gátlók bizonyították, hogy szív- és veseelégtelenség, atherosclerotikus érbetegség esetén szignifikánsan csökkentik a morbiditást és a mortalitást. A lisinopril hatását is számos multicentrikus vizsgálat igazolta. Az EUCLID vizsgálatban kimutatták, hogy a lisinopril kezelés lassítja a diabeteses nephropathia és retinopathia progresszióját. A LAURA vizsgálat tapasztalatai bizonyították, hogy a CV kockázat vonatkozásában különösen veszélyeztetett hypertoniás és hypertoniás + diabeteses betegek számára a lisinopril a hatékony kezelés. A már beállított RR értékek mellett folytatott lisinopril (Lisopress®) kezelés tovább csökkentette a célszervkárosodás markerének tekintett microalbuminuriát (1. ábra). A CCB-k jól ismert antiischaemiás hatása mellett az ACE-gátlók alkalmazása is javasolt coronariabetegségben, elsõsorban prevenciós célzattal. Mind az ACE-gátlók, mind a CCB-k hatékonyan csökkentik a balkamrahypertrophiát. Mind a két hatástani csoport kedvezõen befolyásolja a hypertonia következtében kialakuló érfali károsodások (endotheldiszfunkció, remodelling, atherosclerosis) kialakulását. Elsõsorban az ACE-gátlók, de kisebb mértékben a CCB-k is mérséklik a proteinuriát és a vesebetegség progresszióját. Amikor a CCB-ket ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák, akkor az ACEgátlók csökkentik a CCB által okozott dózisfüggõ mellékhatásokat is. Ez a megállapítás elsõsorban a CCB-k legkifejezettebb kedvezõtlen effektusára, a bokaoedemára vonatkozik. Másrészt a dihydropyridin típusú CCB-k a jelentõs vazodilatáció miatt a betegek egy részében kismértékû tachycardiát is okoznak. Az ACE-gátlók az angiotenzin II gátlása révén csökkentik a noradrenalin felszabadulását, így csökken a centrális szimpatikus tónus, és a vazodilatáció következtében nem jön létre tachycardia. A hypertoniás betegek kezelése során a mindennapi hazai gyakorlatban az egyik leggyakrabban alkalmazott kombináció a CCB és ACE-gátló együtte24
TAO 2006/4
1. ábra
se. A két hatástani csoport egy-egy meghatározó képviselõjének, a lisinoprilnek és az amlodipinnek a kombinálása révén elviekben egy kifejezetten hatékony, a kedvezõ vérnyomáscsökkentésen túl egyéb elõnyös hatásokat is mutató, ugyanakkor jól tolerálható szer jön létre. A kombinációval történt vizsgálatok igazolták, hogy – Nagyobb mértékû és kiegyensúlyozott vérnyomáscsökkentés jön létre. – A célszervkárosodások kifejezett védelme segíthetõ elõ. – Az endotheldiszfunkció javul. – A mellékhatások csökkennek, ritkább és enyhébb a bokaoedema, a dihydropyridin CCB leggyakoribb mellékhatása. – Metabolikus semlegesség mindkét hatóanyagnál – nincs kedvezõtlen anyagcserehatás. A kombináció hatékonyságát bizonyítja a HAMLET (Hypertoniában adott Amlodipin és Lisinopril hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlító vizsgálata külön és Együtt alkalmazott Terápiaként) vizsgálat. 5 mg amlodipin, illetve 10 mg lisinopril hatékonyságát és biztonságosságát hasonlították össze a két szer kombinációjával. A vizsgálatba 18–65 év közötti, esszenciális hypertoniában szenvedõ (140–179/90-99 Hgmm) kezeletTAO 2006/4
25
len, vagy nem megfelelõen kezelt betegeket vontak be. A IV. fázisú multicentrikus, randomizált, placebokontrollált, kettõs-vak, párhuzamos csoportos, “háromkarú” vizsgálat 2 hetes kimosási periódust követõen egy 14 napos placebo kezelést tartalmazó bevezetõ periódusból és egy 8 hetes aktív kezelési periódusból állt. A betegek a randomizációt követõen vagy 5 mg amlodipint, vagy 10 mg lisinoprilt vagy 5 mg amlodipint és 10 mg lisinoprilt tartalmazó kombinációt kaptak. Jól reagálónak akkor minõsítették a beteget, ha a vérnyomása normalizálódott vagy legalább 20/10 Hgmm-rel csökkent. A vizsgálatba 195 beteget (109 férfi és 86 nõ) randomizáltak, akiknek átlagéletkora 48,6±10 év volt, testtömegindexük 27,7±3,7 kg/m2. Mindhárom csoportban a vérnyomás a kiindulási értékhez képest, mind a systolés, mind a diastolés vérnyomás vonatkozásában szignifikánsan csökkent. A legnagyobb mértékû systolés vérnyomáscsökkenés a fix dózisú kombináció alkalmazása esetén következett be. A diastolés vérnyomás a vizsgálat végén a három csoportban nem különbözött (2. ábra).
2. ábra
A kombináció igen kedvezõ hatékonysága mellett a három csoport között a vérnyomáscsökkentõ gyógyszerek tolerabilitása és a nemkívánatos események gyakorisága és azok súlyossága sem különbözött (1. táblázat). Hazai vizsgálók számoltak be a LISONORM® bázisterápiaként történt alkalmazásáról. 1188 beteg (54% nõ, 46% férfi, átlagéletkor 61,4 év) adatait dolgozták fel. A hypertoniás betegek többsége egyéb betegségben 26
TAO 2006/4
1. táblázat A leggyakoribb nemkívánatos események a HAMLET vizsgálatban Esetszám AML
LIS
KOMB
Fejfájás
4
6
5
Szédülés
1
3
2
Köhögés
0
2
3
Torokfájás
3
2
0
Szívdobogás
3
0
1
Kipirulás
2
0
0
is szenvedett (hyperlipidaemia 59,8%, diabetes mellitus 38%). A LISONORM® alkalmazásával az elõzetesen kezelt betegek vérnyomása 163/96 Hgmm-rõl 133/81,5 Hgmm-re csökkent. Újonnan felfedezett és elõzetesen ACE-gátló és CCB kombinációt kapó betegek esetében is hasonló trendet figyeltek meg. A systolés célvérnyomást (140 Hgmm alatt) a „régi” betegek 86%-a, az „új” betegek 91%-a érte el. LISONORM® javasolt különösen magas rizikójú hypertoniás betegek kezelésekor: • balkamra-hypertrophiában • ischaemiás szívbetegségben • diabeteses nephropathiában • krónikus parenchymás vesebetegségben. Elõnyei kiaknázhatók izolált systolés hypertoniában, metabolikus szindrómában, ill. stroke utáni állapotban. A célvérnyomásérték gyors elérése és hosszú távú fenntartása a cardio- és cerebrovascularis események, illetve a halálozás szempontjából nagy jelentõségû. Az esetek döntõ többségében a célérték eléréséhez több vérnyomáscsökkentõ együttes alkalmazása szükséges, sõt a legújabb szakmai ajánlás a kombinációval történõ terápia indítását javasolja, amennyiben a beteg vérnyomása több mint 20/10 Hgmm-rel meghaladja a célértéket. A fix dózisú készítmények megjelenése javítja a betegek együttmûködési képességét. Ilyen gyógyszerkombináció a Lisonorm®, amely elõnyösen javítja a hypertoniás betegek állapotát és életminõségét.
TAO 2006/4
27
Irodalom 1. Messerli F. H., Weir M., Neutel J.: Combination therapy of amlodipine/benazepril versus monotherapy of amlodipine in a practice-based setting. Am. J. Hypertens. 2002, 15: 550–556. 2. Farsang Cs. a HAMLET vizsgálók nevében: A lisinopril és az amlodipin kombinációjának elõnyei az antihypertenzív terápiában. Hypertonia és Nephrologia 2004, 8: 72–78. 3. Együd F.: Nagyítónk alatt a Lisonorm. Doktor Plusz 2005, 4 (5): 61–62. 4. Ábrahám Gy., Boda K., Légrády P. és mtsai.: 12 hónapos Lisopress® kezelés hatása az Ambuláns vérnyomásra és a vizelet microalbUmin ürítésre esszenciális hypeRtoniás és diAbeteses betegek körében. A LAURA vizsgálat. TAO 2005, 1A: 3–12. 5. Páll D.: Az amlodipin és a lisinopril fix dózisú kombinációjának (Lisonorm®) helye a hypertonia korszerû kezelésében. TAO 2005, 1C: 3–11. 6. Szakál I.: Kezdeti tapasztalatok ACE-gátló és kalciumcsatorna-blokkoló fixdózisú kombinációs készítménnyel (Lisonorm). MBA 2006, 2: 159–160. 7. Páll D.: Komplex célszervvédelem korszerû vérnyomáscsökkentõkkel. Orvosi Hetilap 2006, 147 (32): 1505–1511.
28
TAO 2006/4
