Léčba karcinomu plic u starších nemocných Jana Skřičková
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy Lékařské fakulty Masarykovy university a Fakultní nemocnice Brno
1
Onkologické diagnózy – Česká republika (ČR) Počet nových onkologických onemocnění v registru ČR
Ø 1977: 37 000 nových onemocnění Ø 1999: 59 500 nových onemocnění Ø 2010: 70 000 očekávaný počet
2
Zemřelí na zhoubné novotvary v ČR - 2002 Muži
Počet případů na 100 000 osob 83,2
ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) 54,0
ZN tlustého střeva a konečníku (C18-C21) ZN prostaty (C61) ZN močového měchýře (C67)
Ženy
26,9 12,8
Počet případů na 100 000 osob 37,4
ZN tlustého střeva a konečníku (C18-C21) 22,6
ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34)
40,8
ZN prsu (C50) ZN dělohy (C54, C55)
10,1
3
Vývoj hrubé incidence zhoubných nádorů v České republice Vybrané diagnózy u mužů ZN bronchu a plíce
100 80
ZN tlustého střeva a konečníku
60
ZN prostaty
40
ZN ledvin
20 0
19 1980 8 19 1 1982 1983 1984 1985 8 19 6 1987 1988 1989 1990 9 19 1 1992 1993 1994 1995 9 19 6 1997 1998 2099 2000 0 20 1 2002 03
Počet případů na 100 000 obyvatel
120
Zdroj: ÚZIS ČR
Rok 4
Vývoj hrubé incidence zhoubných nádorů v České republice Vybrané diagnózy u žen ZN prsu
100
ZN tlustého střeva a konečníku
80 60
ZN bronchu a plíce
40 20
ZN ledvin 0
19 1980 8 19 1 1982 1983 1984 1985 8 19 6 1987 1988 1989 1990 9 19 1 1992 1993 1994 1995 9 19 6 1997 1998 2099 2000 0 20 1 2002 03
Počet případů na 100 000 obyvatel
120
Zdroj: ÚZIS ČR
Rok
5
Karcinom průdušnice a plic v České republice a ve světě (2000) Zdroj: http://www.svod.cz - CBA
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.
6
Karcinom plic v jednotlivých krajích ČR 1977 - 2005
7
Karcinom plic incidence 1977- 2005
8
Karcinom plic mortalita 1977- 2005
9
Karcinom plic incidence/mortalita 1977 - 2005
10
Karcinom plic zastoupení klinických stádií 1977 - 2005
11
Karcinom plic - věková struktura % případů dle věkových kategorií 1977 - 2005
12
Karcinom plic – věková struktura
13
Karcinom plic – starší nemocní Podle konvence nemocní ve věku nad 70 let 43% je ve věku nad 70 let • •
V 70. letech tito nemocní neléčeni V 90. letech a později řada studií prokázala, že i tito nemocní mají z onkologické léčby zisk
•
Přes nové poznatky i ve vyspělých zemích je léčeno jen 40% starších nemocných z možných U řady je indikována „suboptimální léčba“
•
Optimální léčba 70 – 80 let: 23% 60 – 69 let: 9% Pod 60 let: 5%
Balducci L, Extermann M. Management of Cancer in the Older Person: A Practical Approach. The Oncologist 2000; 5: 224-237
14
Dělení karcinomu plic SCLC - Small Cell Lung Cancer, NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer
% případů rakoviny plic Doba zdvojení buněk Základní léčba
SCLC
NSCLC
20 – 25%
75 – 85%
30 dní
100 dní
Chemoterapie
Operace Radioterapie Chemoterapie
Monnerat, C., Lechevalier, T. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma, a look at the past decade. Annals of Oncology, 2000, 11, p. 773-776 15
Rizikové faktory vzniku karcinomu plic • Kouření cigaret • Profesionální expozice kancerogenům – radioaktivní látky, ionizující záření, azbest, arzén, nikl, chemikálie (polycyklické aromatické uhlovodíky) • Rodinná predispozice • Znečištění ovzduší • Zjizvení plicní tkáně způsobené předchozím zánětem Jackman et al, Lancet 366: 1385-96, 2005 16
Klinické příznaky karcinomu plic Místní příznaky
Celkové příznaky výskyt (%)
výskyt (%)
• Kašel • Dušnost • Bolest na hrudi • Hemoptýza • Chrapot
50 40 35 20 10
• Váhový úbytek • Slabost • Nechutenství • Paraneoplastické příznaky • Horečka
50 40 30 15 10
Jackman et al, Lancet 366: 1385-96, 2005 Skřičková J., Vorlíček J.: Omyly při posuzování osteoartikulárních příznaků. Vnitřní lékařství 35, 1989, 8, 812-815. 17
DIAGNOSTIKA A ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ U KARCINOMU PLIC • Především myslet!!! • Dobře odebraná anamnéza • Pečlivě provedené objektivní vyšetření • Zadopřední a boční skiagram hrudníku • Můžeme vyslovit pouze podezření • Definitivní diagnóza na základě histologického a/nebo cytologického vyšetření 18
ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ • Kouření (zjišťovat věk v době zahájení a počet cigaret) • Pracovní rizika – uran, azbest • Kašel – 80% (změna charakteru, charakter sputa) • Hemoptýza – 20% 19
ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ • Bolest na hrudníku – 40% • Dušnost – 30% (růstem nádoru, pleurálním výpotkem, metastatickým postižením, sekundární anémií…)
20
ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ • Stridor – (tumor v oblasti trachey nebo velkých dýchacích cest) • Syndrom horní duté žíly (otok obličeje, krku – Stokesův límec, cyanózou, výraznou žilní kresbou) • Calude-Bernardův-Hornerův syndrom (ptóza, mióza, enoftalmus) – poškození sympatických pletení 21
ANAMNÉZA A OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ
• Chrapot – při postižení zvratného nervu • Polykací potíže • Poruchy srdečního rytmu, známky tamponády srdeční, známky srdečního selhávání
22
ZÁKLADNÍ BIOCHEMICKÉ A HEMATOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ • Nespecifické!!! • Zvýšená sedimentace, leukocytóza i leukopenie, anémie, trombocytopenie, zvýšené hodnoty transamináz, hyponatrémie, poruchy koagulace….
23
VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU • ZP skiagram hrudníku - přetažení na stanu nemocnou a další znaky • Bočný skiagram hrudníku – vždy před bronchoskopií !!! • CT plic a mediastina – velmi zvažovat st. IV. !!! 24
spikulace do okolí
MALIGNITA 25
MALIGNITA
Nepravidelné rysy
26
spikulace do okolí
bronchus vedoucí do zastínění
MALIGNITA 27
velmi diskrétní zastínění 28
A tady je!
29
ADENOCARCINOM 30
NSCLC horního laloku pravé plíce
31
destrukce 3 žebra
32
NSCLC horního laloku pravé plíce
destrukce žebra
masa tumoru
33
VCS
Přímá invaze
34
Mozková metastáza
35
hypodenzní leze
JATERNÍ METASTÁZY
36
KOSTNÍ METASTÁZY
osteolytická leze os pubis
37
VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU • Bronchoskopické vyšetření – vždy!!! • Rigidní, flexibilní, materiál k cytologickému a/nebo histologickému vyšetření – punkce, excize, transbronchiální biopsie, brushing, výplach, BAL….
38
GUSTAV KILLIAN OTEC BRONCHOSKOPIE • 1897 – odstranil králičí kost z pravého hlavního bronchu u dřevorubce z Černého lesa • „… myslím, že jsem udělal důležitý objev a že bronchoskopie bude důležitá nejen pro odstraňování cizích těles a posuzování nemocí bronchů, ale bude přínosem pro diagnostiku a léčení nemocí plic…“ 39
40
41
42
43
44
45
VYŠETŘOVACÍ METODY K POSOUZENÍ ROZSAHU TUMORU, K URČENÍ MORFOLOGICKÉHO TYPU • Transparietální punkční biopsie po CT kontrolou • Torakoskopie (většinou VATS), mediastinoskopie, vyšetření pleurálního punktátu • Cytologické vyšetření sputa – výše uvedené metody nereálné, potvrzení diagnózy tumoru má zásadní význam pro další postup – léčit? Neléčit?
46
NÁDOROVÉ MAREKRY U BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU A JEJICH VÝZNAM • Stanovení a sledování nádorových markerů má význam pouze u léčených nemocných (sledujeme dynamiku) – především u nemocných po radikální chirurgické léčbě!!! • • • • •
CEA – NSCLC TPA – tkáňový polypeptidový antigen – NSCLC CYFRA – 21 – 1 – NSCLC SCC Ag – NSCLC NSE - SCLC
47
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU • • • •
Některé další nádory Nespecifické záněty plic Některé formy tuberkulózy Plicní fibróza
• Pro nemocného je menší riziko odstranit chirurgicky reziduum po bronchopneumonii než ztrácet čas sledováním neověřeného bronchogenního karcinomu!!! 48
VČASNÁ DIAGNÓZA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU •
Současný stav (Patz E.F, Jr.) Klinická a experimentální data nedávají jednoznačná doporučení k provádění screeningu
•
Spirální CT (Jett JR et al.) 2% ze zachycených nálezů, které imponují jako tumor, je opravdu bronchogenní karcinom Zachyceno 62% st. IA The National Lung Cancer Screening Trial (NLCT) – USA (Jet J.R.) Spirální CT x ZP a bočný skiagram hrudníku (randomizace) 50 000 osob v průběhu 2 let, sledování 5- 8 let Předpokládaný výsledek – 20% rozdíl v úmrtnosti
49
POZITRONOVÁ EMISNÍ TOMOGRAFIE (PET) V DIAGNOSTICE BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU PET - nejčastěji se používá 18F - deoxyglukóza •
Senzitivita PET pro diagnostiku postižení mediastinálních uzlin – 50% - 97% (CT 60%)
•
Specificita PET pro diagnostiku postižení mediastinálních uzlin – 79%-99% (CT 80%)
•
Diagnostická hodnota PET 92% (CT 75%)
•
Pozitivní předpovědní hodnota PET – 92% (CT – 50%)
•
Negativní předpovědní hodnota – 93% (CT 85%)
•
Doporučeno zařazení PET do algoritmu vyšetření před resekcí 50
DALŠÍ VYŠETŘOVACÍ METODY • EBUS (Endobronchiální ultrazvuk) • Autofluorescenční bronchoskopie • Multidimezionální vyšetření bronchoskopicky
51
LÉČBA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU • Kurativní („s kurativním záměrem“) • Paliativní • Podpůrná
52
Malobuněčný karcinom plic SCLC - Small Cell Lung Cancer •
Uspokojivá reakce na chemoterapii, zejména limitované stádium
•
Krátké trvání léčebné odpovědi (medián 6-8 měsíců)
•
Rychlá doba zdvojení (doubling time) nádorových buněk – 30 dnů
•
Pouhých 5% pacientů s limitovaným onemocněním přežívá více než 2 roky
Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small – Cell Lung Cancer. 381-403. In: Skarin, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p. 381-403.
53
Určení stádia SCLC Limitované onemocnění (LD) postiženy jedna polovina hrudníku, mediastinum, lymfatické uzliny vč. možného stejnostranného pohrudničního výpotku a stejnostranných nadklíčkových uzlin Extenzivní onemocnění (ED) postižení protilehlé poloviny hrudníku a jakéhokoliv jiného orgánu (metastázy) Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small – Cell Lung Cancer. 381-403. In: SKARIN, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p. 381-403.
54
Prognóza SCLC Závislá na stádiu onemocnění v době stanovení diagnózy Limitované onemocnění (LD) • bez léčby medián přežití 3 měs. • chemoterapie 12 - 14 měs. • chemoterapie + RT 14 - 16 měs. Extenzivní onemocnění (ED) • bez léčby medián přežití 6 týdnů • chemoterapie 7,8 měs. Přežití 2 roky: 5% Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small – Cell Lung Cancer. 381-403. In: Skarin, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p. 381-403. 55
Algoritmus léčby 1. linie LD SCLC Velmi limitované onemocnění
Limitované onemocnění
(T1-2, N0-1)
Chir. zákrok
Kombinovaná chemoterapie (4-6 cyklů) platinový derivát + etoposid
Radioterapie hrudníku Současně s CHT nebo následná po CHT Jackman et al, Lancet 366: 1385-96, 2005
Profylaktické ozáření mozku u všech pacientů s CR 56
Chemoterapie 1. linie LD SCLC Kombinace etoposidu s karboplatinou je účinností srovnatelná s kombinací etoposid s cisplatinou a pro ambulantní podání výhodnější především pro straší nemocné J. Skřičková, J. Vorlíček, Z. Adam, D. Královcová, N. Hejlová, M. Tomíška, S. Špelda: Carboplatina v léčbě nemocných s bronchogenním karcinomem. Klinická onkologie, 8, 1995, 1, 16-19.
Kombinace karboplatina, adriamycin, cyklofosfamid je srovnatelná s kombinací karboplatina a etoposid a je vhodná k ambulantnímu podání. Menší GIT toxicita, mírně výraznější hematologická toxicita – vhodná alternativa pro straší nemocné J. Skřičková, S. Špelda, Z. Adam, J. Vorlíček, M. Tomíšková: Carboplatin, Adriamycin and Cyclophosphamide for Small Cell Lung Cancer (SCLC). Lung Cancer 26 (Suppl.) 1995, p. 175 -176
57
Léčba LD SCLC Souběžná chemo - radioterapie Ifosfamid 3 g/m2 (kontinuální 24hodinová infúze ) D1 + karboplatina 300 mg/m2 D1+ etoposid 50 mg p.o. + zevní radioterapie na oblast hrudníku a mediastina v dávce 56 Gy – 2 Gy/den a frakci, zahajovaná současně od 2.cyklu chemoterapie Dosaženo lepších výsledků u nemocných s limitovaným onemocněním proti režimu karboplatina + etoposid, ale za cenu vyšší toxicity (esofagitida). Ve straším věku léčba méně vhodná • • • •
CR + PR: 75% (54%) Medián přežití: 17,4 měs. Esofagitida, hematologická toxicita Zkrácena celková doba léčby I. Pálkova, J. Skřičková, J. Kaplanová et al.: Chemotherapy with Ifosfamide and Concomitantn Radiotherapy in Limited Diseases (LD) Small Cell Lung Cancer (SCLC). Lung Cancer 41, 2003, Suppl. 2, p. 314-315 58
SCLC levé plíce s postižením mediastina před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií ifosfamid + karboplatina + etoposid a souběžnou radioterapií
59
Algoritmus léčby 1. linie ED SCLC Extenzivní onemocnění II WHO PS 0-1
WHO PS > 2
Kombinovaná chemoterapie Platinový derivát + etoposid
Chemoterapie PE, monoterapie
Ozáření – pokud indikováno (např. mozkové metastázy) Jackman et al, Lancet 366: 1385-96, 2005 60
Algoritmus léčby recidivujícího SCLC senzitivní onemocnění (léčebná odpověď > 3 měsíce)
rezistentní onemocnění (bez léčebné odpovědi, léčebná odpověď < 3 měsíce)
Chemoterapie
opětovná léčba režimem 1. linie
Topotekan
Chemoterapie
Topotekan
pokud není vhodné opakovat léčbu Ardizzoni A, Hansen HH, Dombernowsky P et al. Topotecan, a new active drug in the second line treatment of small-cell lung cancer: A phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J.Clin.Oncol. 1997; 15:2090-2096 Pawel J., Schiller J.H., Shepherd F.A. et al.: Topotecan Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Vincristin for the Treatment of Recurrent Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17: 658-667 61
Nemalobuněčný karcinom plic NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer •
Základní histol. typy – Spinocelulární ca
– Adenosquamózní ca
– Adenokarcinom
– Sarkomatoidní ca
– Velkobuněčný ca
– Ca typu slinných žláz
– Nediferencovaný ca
– Preinvazivní léze
•
Méně agresivní než SCLC, doba zdvojení buněk je 100 dnů
•
Méně citlivý k chemoterapii a radioterapii
Martins, SJ., Pereira, JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am. J. Clin. Ocol., 1999, 22, p. 453-457. 62
Délka přežití nemocných s NSCLC Stadium IA IB II A II B III A III B IV I-IV
5ti leté přežití klinické stadium patologické stadium 61% 67% 38% 57% 34% 55% 24% 39% 13% 23% 5% 1% 10-15% -
Mountain CF. Revisions in the international system in staging lung cancer, Chest, 1997; 111; 1710-1717 63
NSCLC Klinická stádia v době stanovení diagnózy > 50% - IIIB, IV
Pass H.I., Mitchel J.B., Johnson D.H., Turrisi A.T.: Lung cancer: Principles and Practise. Lippincot-Raven, Philadelphia 1996, 982 s. J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Acta Medica Austriaca, 28, 2001, 2, 43-46
64
NSCLC v ČR – zastoupení klinických stádií v roce 2005 Zdroj: http://www.svod.cz - CBA
65
NSCLC Základní léčebné modality Chirurgická léčba – st. IA, IB IIA, IIB, IIIA? 5- leté přežití: st. I - 60%-70%, st. II 35%-40%, st. III A (N2) – 10%-15% V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba reálná u 20% - 25% V době stanovení diagnózy - klinické stádium IIIB a IV - více než u 50% nemocných Chemoterapie Radioterapie Pass H.I., Mitchel J.B., Johnson D.H., Turrisi A.T.: Lung cancer: Principles and Practise. Lippincot-Raven, Philadelphia 1996, 982 s. 66
NSCLC Klinické stadium IA, IB, IIA, IIB, (IIIA) Resekce primárního tumoru • Minimálně lobektomie • Klínovitá resekce (segmentektomie) jen v případě, že lobektomie není možná (většinou z důvodu plicních funkcí) Radioterapie • Alternativa u inoperabilních pacientů. Dávka by měla činit alespoň 60 Gy Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:427-442 J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Acta Medica Austriaca, 28, 2001, 2, 43-46 67
NSCLC Klinické stadium IB, IIA, IIB, IIIA Adjuvantní chemoterapie – bez ohledu na věk Prokázán jednoznačný přínos (2004, 2005) Cisplatina + vinorelbin, karboplatina + paklitaxel Domont J., Soria J.Ch., and Le Chevalier T: Adjuvant Chemotherapy in Early –Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Semin Oncol 2005,32:279-283 Winton T., Livingston R., Johnson D. et al.: Vinorelbin pluc Cisplatin vs. Observation in Resected NonSmall-Cell Lung Cancer. N Engl j. Med 2005, 352: 2589-2597
Adjuvantní radioterapie Není jednoznačný názor - prokázáno snížení četnosti lokálních recidiv, neprokázáno prodloužení přežití Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:427-442
68
Zastoupení chirurgické léčby u nemocných s NSCLC v České republice V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba reálná u 20% - 25% dle zahraniční literatury, v 15%, 17%, 18,3% v České republice (po sobě jdoucí na pracovišti diagnostikovaní nemocní)
Marel M., Kalina P., Melínová L. et al.: Epidemiological studies on lung cancer in the Bohemia region. Lung Cancer 1994, 10, 325-331 J. Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment NSCLC. Acta Medica Austriaca 2001, 28. 43-46 J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29
69
NSCLC Klinické stadium IIIA - T3 N0-1 Neoadjuvantní chemoterapie (před operací) v některých studiích zvyšuje procento radikálně operovaných Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:427-442 J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29
70
Radikální operační léčba n=131, 18.3% ze 714 diagnostikovaných NSCLC operace ihned po stanovení diagnózy: 94 (72% ze 131) operace po neoadjuvantní léčbě: 37 (28% ze 131)
28%
bez neoadjuvantní léčby neoadjuvantní léčba 72% J.Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29 71
Operační výkony po stanovení diagnózy 10%
12%
pneumonektomie atypická resekce lobektomie bilektomie
18%
60%
J.Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29 72
Operační výkony po neoadjuvantní léčbě (n=37, 28% ze 131) 8% pneumonektomie atypická resekce lobektomie bilobektomie
22%
62% 8% J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29 73
Celkové přežití všech operovaných nemocných V grafu je zobrazena křivka celkového přežití 131 ze 714 operovaných pacientů. Data byla zpracována standardní Kaplan-Meier analýzou, přežití bylo měřeno od data diagnózy do data úmrtí nebo poslední informace o stavu pacienta (leden 2006).
Celkové přežití operovaných pacientů
Kumulativní podíl přežívajících
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
Mediánu přežití nebylo dosud dosaženo vzhledem k relativně krátkému follow-up sledování pacientů.
Přežití (měsíce)
J. Skřičková, M. Tomíšková, A Svobodník, J. Kaplanová, B. Kadlec et al.: The 6-yeras results of surgical treatment in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) and the influence of neoadjuvant teratment. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, 28 – 29 74
Srovnání celkového přežití operovaných s a bez neoadjuvantní léčby Celkové přežití pacientů podle neoadjuvantní léčby
Kumulativní podíl přežívajících
1,0 N=131; p=0,009
0,8
Ve skupině 37 pacientů s neoadjuvantní léčbou byl medián celkového přežití 23,1 měsíce, ve skupině 94 pacientů bez neoadjuvantní léčby nebylo dosud mediánu přežití dosaženo
0,6
0,4
Neoadjuvantní léčba Ne Ano
0,2
0,0
0
10
20
V grafu je srovnáno celkové přežití 131 operovaných pacientů podle toho, zda byla použita neoadjuvantní léčba
30
40
Čas (měsíce)
50
60
70
80
Rozdíl mezi přežitím obou skupin pacientů byl hodnocen log rank testem a jeho výsledek byl statisticky významný (P=0,009) 75
Lokálně pokročilé onemocnění Stadium IIIB - NSCLC • Kombinovaná léčba chemoterapií a radioterapií Kontraindikace chemoterapie •Špatný klin stav, PS >2, kachexie, souběžná onemocnění
Radioterapie
Symptomatická léčba
76
NSCLC Postavení chemoterapie a radioterapie •
Chemoterapie + radioterapie souběžně – IIIA, IIIB souběžná (konkomitantní, konkurentní) Léčba dobře tolerována, ambulantně, toxicita malá, především esofagitida, vhodná pro ambulantní
•
Chemoterapie s následnou radioterapií – IIIA, IIIB – následná, sekvenční
•
Pouze chemoterapie – IIIB, IV (radioterapie paliativní v určitých indikacích – dušnost, bolest…) Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable nonsmall cell lung cancer guideline: update 2003. J. Clin. Oncol.2004; 22:330 – 363 Perry, M.C., Herndon, J.E., Eaton, W.L. et al.: Thoracic radiation therapy added to chemotherapy for small-cell lung cancer: an upddate of Cancer and Leukemia Group B study 8083. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2466-2467
77
NSCLC (spinocelulární) horního laloku pravé plíce před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií paclitaxel + karboplatina + etoposid a souběžnou radioterapií
78
Klinické stadium IV (metastázy) NSCLC Chemoterapie •
Prokázáno prodloužení přežití (řádově týdny-měsíce) ve srovnání s podpůrnou léčbou
•
Prokázáno zlepšení kvality života ve srovnání s podpůrnou léčbou (i u starších nemocných)
Indikace chemoterapie musí být pečlivě vyhodnocena • • • •
PS 0-1(2), není přítomen závažný váhový úbytek (5-10%) Není přítomno jiné závažné přidružené onemocnění Adekvátní renální funkce Věk není rozhodující Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: update 2003. J. Clin. Oncol.2004; 22:330 – 363 79
Optimální chemoterapeutický režim • Kombinovaná chemoterapie cytostatikem 3. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinovým derivátem (cisplatina, karboplatina) • Monoterapie je užívana jako alternativní postup, pokud je kontraindikováno podání platinového derivátu – především u starších nemocných •
Laskin J.J., Sander A.B.: State of the Art in Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Investigation, 2005, 23:427-442
80
NSCLC (spinocelulární) horního laloku levé plíce - před léčbou a po léčbě -kombinovanou chemoterapií -cisplatina + vinorelbin
81
Léčba 2. linie NSCLC - randomizované studie fáze III Možné zvažovat u pacientů v dobrém klinickém stavu (věk není rozhodující) docetaxel, pemetrexed, erlotinib
Kumar A., Wakelee H.: Second- and Third-Line Treatments in Non-Small Cell Lung cancer. 82 Current Treatment Options in Oncology 2006, 7:37-49
Opravdu pokrok v chemoterapii NSCLC ? NSCLC – bez léčby před rokem 1980, medián přežití 6 měsíců, 1-leté přežití 10% NSCLC – cisplatina počátek 80. let, medián přežití 7-8 měsíců, 1-leté přežití 20% NSCLC – etoposid + platinový derivát druhá polovina 80. let, medián přežití 8-9, měsíců, 1-leté přežití 30% NSCLC – platinový derivát + cytostatikum III. generace počátek 90. let, medián přežití 10-12 měsíců, 1- leté přežití 40%-50% Je to pokrok? Skřičková J., Pálková I., Špelda S., Babičková L., Kaplanová J., Kubová O.: Některé aspekty v chemoterapii bronchogenního karcinomu. Vnitřní lékařství 47, 2001, 8, 561-567 83
Biologická léčba - další možnost léčby NSCLC • Možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány • Rozvoj molekulární biologie v posledním desetiletí umožnil hlubší poznání regulačních pochodů normálních i maligních buněk • Kancerogeneze je složitý pochod, který je podmíněn několikanásobnými genetickými změnami buňky 84
Historie a podstata biologické léčby
• V okamžiku, kdy byly odchylky mezi maligními a normálními buňkami rozpoznány, soustředily se laboratoře na hledání nových léků, které by ovlivnily pochody uvnitř nádorových buněk • Vzniká nová generace léků, které na rozdíl od konvenční cytostatické léčby nezasahují a nepoškozují genetickou informaci buňky, ale zasahují na několik úrovní níže, v oblasti proteinů s regulačními a signálními účinky
85
Historie a podstata biologické léčby • Léky biologické léčby - všechny léky, jejichž účinek je jiný, než necílené poškozování nukleových kyselin • Monoklonální protilátky (např. cetuximab, bevacizumab…), které jsou namířeny proti některému proteinovému cíli • Inhibitory s velmi nízkou molekulovou hmotností (erlotinib, gefitinib…), které blokují aktivní centrum některého regulačně důležitého enzymu 86
Historie a podstata biologické léčby • Počátkem roku 2002 – připraveno více než 300 látek biologické léčby • U 1/3 z nich bylo zahájeno klinické zkoušení • Pouze 15 z nich se dostalo do fáze 3. a jejich výrobci usilují o to, aby byly registrovány a následně kategorizovány
87
Biologická léčba NSCLC • Inhibitory tyrozinkinázové fosforylace v intracelulární části EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor) • Zatím nejznámější erlotinib (Tarceva), registrován a kategorizován, II. Linie NSCLC • Gefitinib (Iressa) 88
Úloha EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor) • Důležitý pro všechny kritické fáze vzniku a růstu nádorů • • • • •
Zahajuje počáteční proliferaci buněk Zahajuje angiogenezi Zahajuje migraci buněk Zahajuje nádorovou invazi Zahajuje metastazování 89
Výsledkem aktivace signalizační kaskády EGFR-TK (tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor) je nekontrolovaný růst nádorových buněk
EGFR-TK Inhibice apoptózy
Proliferace
Invazivita Angiogeneze Woodburn JR. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250 Ciardiello et al. Clin Cancer Res. 2001;7:1459-1465
Metastazování
90
Erlotinib v léčbě nemocných s NSCLC •
Je první inhibitor EGFR, u kterého bylo studií fáze III prokázáno, že ve srovnání s placebem statisticky významně prodlužuje přežití nemocných s NSCLC •
Prodlužuje dobu do progrese onemocnění
•
Prodlužuje dobu do zhoršení symptomů
•
Je dobře tolerován
Shepherd F.A., Pereira J.R., Ciuleanu T. et al.: Erlotinib in Previously treated Non-SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med 2005, 353:123-132 91
Erlotinib ve 2. linii léčby NSCLC Žena, 1927, bývalá kuřačka, I.linie, NSCLC T4,N3,M1 Před zahájením léčby (23.11.2005) dráždivý kašel, námahová dušnost
Po 2 měsících léčby (21.1.2006) RTG částečná regrese (CT, bronchoskopie), zmírnění dráždivého kašle, námahové dušnosti
92
Gefitinib v léčbě nemocných s NSCLC • Prokázána účinnost ve 2. a vyšších liniích léčby NSCLC • Na rozdíl od erlotinibu nebylo prokázáno statisticky významně delší přežití ve srovnání s placebem • • • •
Ženy Adenokarcinomy (bronchioloalveolární karcinom) Nekuřačky Asiatky
•
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139
•
M. Pešek, J. Skřičková, V. Kolek, P. Zatloukal, L. Petrželka: Clinical experience on EGFR tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer, compassionate programme in Czech republic. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, S27 –S29
93
Gefitinib ve II. linii Žena, 72 let, adenokarcinom, stádium IV, metastatické postižení obou plic, předchozí chemoterapie gemcitabin + cisplatina ZP skiagram hrudníku před podáním gefitinibu
ZP skiagram hrudníku 3 týdny po zahájení léčby gefitinibem
94
Další možnost biologické léčby NSCLC - inhibice angiogeneze • Angiogeneze hraje roli při růstu a progresi všech typů solidních nádorů, nádory nejsou schopny růstu nad 1–2 mm bez novotvorby cév • Exprese vysokých hladin VEGF (vascular endothelial growth factor) je spojena se špatnou prognózou nemocných s NSCLC Folkman J. J Natl Cancer Inst 1990;82:4–6; Volm M, et al. Int J Cancer 1997;74:64–8 O’Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000;82:1427–32; Fontanini G, et al. Br J Cancer 2002;86:558–63 Socinski MA. Respir Care Clin N Am 2003;9:207–36
95
Angiogeneze při vzniku a růstu nádoru a metastáz Premaligní stádium
Maligní nádor
Růst nádoru
Vaskulární invaze
Spící metastázy
Metastázy
Stádia nádoru a úloha angiogeneze Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 96
Bevacizumab v léčbě NSCLC • Bevacizumab při přidání k chemoterapii (paklitaxel + karboplatina) prodlužuje přežití nemocných s nedlaždicobuněčným NSCLC • Bevacizumab zvyšuje četnost odpovědí a prodlužuje přežití bez progrese • Bevacizumab je spojen s malým zvýšením četnosti závažného krvácení, včetně hemoptýzy Folkman J. J Natl Cancer Inst 1990;82:4–6; Volm M, et al. Int J Cancer 1997;74:64–8 O’Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000;82:1427–32; Fontanini G, et al. Br J Cancer 2002;86:558–63 Socinski MA. Respir Care Clin N Am 2003;9:207–36
97
PALIATIVNÍ LÉČBA BRONCHOGENNÍHO KARCINOMU •
U více než 50% nemocných již po stanovení diagnózy!!!
•
Syndrom horní duté žíly – diuretika, dexametazon, palitivní radioterapie, paliativní chemoterapie
•
Maligní pleurální výpotek – opakované punkce, itrapleurální léčba (bleomycin, doxycyklin, talek, vakcína Corynebacterium parvum, prakticky všechna cytostatika, kortikoidy, interleukiny, paliativní chemoterapie….)
•
Nádorová obstrukce provázená symptomy (dušnost, kašel, pneumonie za stenózou) – laser, elektrokauter, kryoterapie, brachyterapie, fotodynamická léčba (jen ojedinělě ve světových centrech), zavedení stentu – nutná konzultace centra pro intervenční bronchologii 98
Karcinom plic - nemedikamentózní léčebné postupy (převážně) • Endobronchiální léčba – brachyterapie, laser, elektrokauter, stenty • Radiofrekvenční termoablace – tepelná energie dodávaná radiofrekvenčním generátorem prostřednictvím jehly, bezpečná pro léčbu periferně uložených nádorů menších než 4 centimetry,nutné randomizované studie • Vývoj chirurgických technik • Fotodynamická léčba – výzkumná problematika 99
Prognóza nemocných s bronchogenním karcinomem • NSCLC – 5-leté přežití do 10% • SCLC – 5-leté přežití do 5% PŘEDEVŠÍM PREVENCE!
100
Prognostické faktory úspěšnosti onkologické léčby bronchogenního karcinomu Stádium onemocnění, PS, váhový úbytek, přítomnost paraneoplastických příznaků, imunitní stav organismu, klinická a sociodemografická charakteristika Subjektivní zlepšení při léčbě do 2 měsíců Léčebná odpověď po 2 cyklech léčby Farmakoekonomická rozvaha Přání pravdivě informovaného nemocného Věk není prognostickým faktorem 101
Podmínky pro další pokroky v léčbě karcinomu plic •
Mezioborová spolupráce v diagnostice i léčbě a výzkumu (onkologie-pneumologie, zobrazovací metody, bronchologické metody, patologická anatomie, molekulární genetika, chirurgie, radioterapie, anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicína, všechny interní obory, mikrobiologie, psychiatrie a psychologie, preklinické obory….)
•
Včasná diagnostika
•
Poznání prediktivních faktorů
•
Nové léčebné postupy – farmakologické i nefarmakologické
102
Nikdy nezačít kouřit = nejlepší prevence
103
Děkuji za pozornost 104
105
106
Děkuji za pozornost
107
Incidence ZN u mužů a žen v roce 2003 podle vybraných diagnóz (MKN-10) Počet případů na 100 000 osob
0
20
40
60
80
100
120
140
160
ZN prostaty ZN tlustého střeva ZN moč. měchýře ZN prsu ZN těla děložního Ca in situ hrdla děl. ZN kolorekta
Muži Ženy
ZN průdušnice a plic ZN močového ústrojí
108
Zdroj: Národní onkologický registr
Příčiny kratšího mediánu přežití pacientů z centra FN Brno ve srovnání se zbytkem České republiky (15,5 - 18,8 měsíce) • • • • • • • • •
Menší počet žen (19% - 29%) Vyšší věk (65 - 62 let) Více kuřáků a STOP kuřáků (52% - 49%, 37% - 34%) Více nemocných s T4 (50% - 34%) Málo nemocných N0 (12%- 21%) Více nemocných M1 (47% - 42%) Více IIIB (29% - 27%) Více IV (46% - 42%) Podstatně méně adenokarcinomů (21% - 33%) a bronchioloalveolárních karcinomů (0% - 2,5%) 109
EGFR mutace v exonu 19 n = 63 Četnost EGFR mutatace v exonu 19 byla hodnocena u 65% pacientů
94%
6%
35%
cytologie
65%
ne
biopsie
ano
Analýza byla úspěšná u 77% hodnocených pacientů
EGFR mutace v exonu 19 92%
77%
23%
Pacienti s úspěšně ne
ano
zjištěnými EGFR mutacemi
8%
ne
ano
110
Rozložení klinických stádií po sobě diagnostikovaných nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic v letech 1991-1996 • • • • • • • •
286 pacientů s NSCLC St. I - 14,0% St. II - 9,8% St. IIIA – 15,0% St. IIIB - 22,0% St. IIIA/IIIB - 4,9% St .IV - 28,3% St. neurčeno 6,0%
J.Skřičková, S. Špelda, J. Kaplanová: The Limits of Surgical Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Acta Medica Austriaca, 28, 2001, 2, 43-46 111
Určení stádia SCLC Limitované onemocnění (LD) postiženy jedna polovina hrudníku, mediastinum, lymfatické uzliny vč. možného stejnostranného pohrudničního výpotku a stejnostranných nadklíčkových uzlin Extenzivní onemocnění (ED) postižení protilehlé poloviny hrudníku a jakéhokoliv jiného orgánu (metastázy) Boral, AL., Lunch, T. (JR). Chemotherapy of Small – Cell Lung Cancer. 381-403. In: SKARIN, AT. (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, p. 381-403.
112
Chemoterapie 1. linie ED SCLC Režim Ifosfamid 5g/m2 D1 + etoposid 50 mg porovnán s režimem Karboplatina + etoposid + ifosfamid • Režim s ifosfamidem - menší počet odpovědí, doba přežití se prakticky nelišila, výrazně nižší toxicita • Vhodný režim v léčbě nemocných starších a v horším klinickém stavu s rizikem komplikací J. Skřičková, I. Pálková, S. Špelda, J. Kaplanová, L. Babičková, O. Kubová, L. Doležal, J. Koptíková, L. Dušek: Combined therapy with ifosfamide in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 32, 2001(Suppl. 1), 61-62
113
Demografické údaje pacientů s NSCLC indikovaných k léčbě gefitinibem v ČR Základní charakteristika pacientů Počet pacientů
Pohlaví
Věk při diagnóze
690 150
71%
ženy
PS 0 1 2 3 4 nedohledáno
137 356 85 12 2 98
(19,9%) (51,6%) (12,3%) (1,7%) (0,3%) (14,2%)
muži
340 102 235 13
(49,3%) (14,8%) (34,1%) (1,8%)
Věk (roky)
Kouření
PS 15%
49%
Kouření ano ne stop kuřák nedohledáno
0
34%
2%
ano
ne
nevyplněno
400 300 200 100 0
stop
4
průměr (SD) medián min-max
50
<4 45 5 -4 50 9 -5 55 4 -5 60 9 -6 65 4 -6 70 9 -7 75 4 -7 9 >7 9
Věk v době diagnózy
3
(10,2) 66,0 29-97
100
2
65,1
29%
1
(28,5%) (71,5%)
0
197 493
Počet pacientů
ženy muži
Počet pacientů
Pohlaví
PS
Předmětem zpracování dat bylo celkem 690 pacientů z celé ČR. V souboru výrazně převažovali muži (71%). Průměrný věk při diagnóze byl 65,1 let. U pacientů převažoval WHO performance status 1 (52%) a většina 114souboru byli kuřáci (49%).
Závěry studií s inhibitory EGFR 2004, 2005, 2006 •
2004 - přítomnost mutace v tyrozinkinázové doméně EGFR genu pravděpodobně souvisí s vynikající odpovědí na léčbu gefitinibem
•
2005 - ženy, nekuřačky, bronchioloalveolární karcinom, Asiatky
•
2006 - přesné určení toho, který nemocný bude mít jednoznačně profit z léčby gefitinibem není zatím možné, předpokládá další molekulárně genetické studie
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139 M. Pešek, J. Skřičková, V. Kolek, P. Zatloukal, L. Petrželka: Clinical experience on EGFR tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer, compassionate programme in Czech republic. Lung Cancer 52, Suppl. 2, 2006, S27 (ISSN 0169-5002) 115
Analýza přežití pacientů s NSCLC léčených gefitinibem v ČR Celkové přežití od diagnózy centra
Kumulativní podíl přežívajících
1,0
p = 0,016 Brno ostatní centra (mimo Brna)
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
50
100 Čas (měsíce)150
200
250
medián přežití Centrum Brno
(n=90)
15,5 měsíce
Ostatní centra
(n=600)
18,8 měsíce
116
