Ismét a paracetamolról

A KTU ÁLIS KÉRDÉSEK

Ismét a paracetamolról 1

1

2

2

1

Hazai Eszter , Monostory Katalin dr. , Bakos Ágnes dr. , Zacher Gábor dr. és Vereczkey László dr.

Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, Kémiai Kutatóközpont, Farmakobiokémiai Osztály 1 (igazgató: Pálinkás Gábor dr.) Péterfy Sándor utcai Kórház Erzsébet Kórháza, Budapest, Sürgősségi Belgyógyászati és Klinikai Toxikológiai Osztály 2 (osztályvezető főorvos: Kárteszi Mihály dr.) A szerzõk a paracetamol (acetaminophen) okozta májtoxicitás mechanizmusát és a mérgezettek terápiáját tekintik át. A paracetamol széles körben alkalmazott, vény nélkül is kapható láz- és fájdalomcsillapító. Terápiás dózisban biztonságosnak tekinthetõ, azonban az elmúlt évek során a túladagolásból vagy a gondatlan alkalmazásból fakadó mérgezéses esetek száma megnövekedett. A hepatotoxicitásért a paracetamol egyik metabolitja, az N-acetil-p-benzokinonimin felelõs. Ma még nem rendelkezünk hatékony terápiás stratégiával a paracetamol okozta májkárosodások kezelésére; a mérgezettek kezelése során a tápcsatorna-dekontaminációt, N-acetilcisztein antidotum adagolását és az elimináció fokozását tartalmazó protokollt alkalmazzák. Súlyos májkárosodás és idegrendszeri szimptómák esetén azonban szóba jöhet a nekrotikus máj eltávolítása és a májtranszplantáció is.

About hepatotoxicity of paracetamol overdose. The mechanism of hepatotoxicity caused by paracetamol (acetaminophen) overdose and the treatment of patients is reviewed. Paracetamol is widely used over-the-counter drug with analgesic and antipyretic properties. Although it is considered to be safe at therapeutic doses, the incidence of hepatotoxicity caused by overdose or inadvertent application has been increasing lately. N-acetyl-p-benzoquinonimine, one of the metabolites formed from paracetamol is responsible for the hepatotoxicity. Until now there is no complete therapeutic strategy for the effective treatment of hepatotoxicity caused by paracetamol. Gut decontamination, N-acetylcystein antidote administration and enhancement of elimination is used for the management of paracetamol overdose. Those with severe hepatotoxicity and neurological symptomes can benefit from removal of necrotic liver and undergo transplantation.

Kulcsszavak: paracetamol-túladagolás, hepatotoxicitás, N-acetil-pbenzokinonimin

Key words: paracetamol overdose, hepatotoxicity, N-acetyl-pbenzoquinonimine

A paracetamol (4’-hidroxi-acetanilid, acetaminophen) évtizedek óta széles körben használt, vény nélkül is kapható láz- és fájdalomcsillapító. Megfelelően alkalmazva biztonságos, terápiás dózisban kevés mellékhatást mutat, azonban túladagolása az egyik leggyakoribb oka a gyógyszeres májkárosodásoknak és a fulmináns májelégtelenségeknek, amelyek gyakran halálos kimenetelűek (3, 10, 14, 30, 32, 37, 47, 50). Magyarországon az első paracetamol-tartalmú készítményt, a Scutamil-C-t (EGIS Gyógyszergyár Rt., Budapest) 1967-ben, majd a Rubophent (Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest) 1989-ben törzskönyvezték (az Országos Gyógyszerészeti Intézet adatai). Felhasználása hazánkban is folyamatosan növekszik (1. ábra), különösen 1996 óta a médiában történő szabad reklámozásnak köszönhetően. A mérgezéses esetek, főként a könnyű hozzáférhetőség miatt Magyarországon is egyre szaporodnak, a Péterfy Sándor utcai Kórház adatai szerint évente 30–50 paracetamol okozta gyógyszermérgezés fordul elő. Különösen tanulságos annak a férfinak az esete, aki panaszaival 24 órán belül először a háziorvosához, később a patikához, végül az éjszakai ügyelethez fordult, majd ezek tanácsára mindháromszor paracetamol-tartalmú készítményt szedett (3 × 1 g). Szerencsére a paracetamol kiváltotta májkárosodásból a beteg maradéktalanul gyógyult. A véletlen túladagolás mellett gyógyszeres öngyilkossági kísérletek gyakori eszköze elsősorban a fiatalok, azon belül is a nők körében (13). A „sikeres” suicid-esetek hát-

terében meglehetősen eltérő paracetamol-dózis állhat. A magyarországi esetleírások tanulmányozása során találkozhattunk 9 g és 45 g okozta halálos kimenetelű kísérletekkel is. Az irodalomban azonban egyre többször találkozunk olyan esetleírásokkal, ahol a paracetamol-kezelés bizonyos körülmények között (tuberculosis miatt alkalmazott izoniazid-kezelés, alkoholizmus vagy rossz tápláltsági állapot miatt) a terápiás alkalmazás mellett is súlyos következményekkel járt (4, 12, 17, 21, 36, 48). Szerencsés véget ért egy 37 éves nőbeteg esete, akit szubakut májelégtelenséggel szállítottak a Szent László Kórházba ez év elején. Korábban lázcsillapításul terápiás dózisban két héten keresztül kapott paracetamolt, majd ezt követően amoxycillin (Augmentin)-kezelésben részesült (szintén terápiás dózisban). Mivel a máj nem mutatott regenerációs készséget, májtranszplantációra volt szükség. A beteg azóta felépült és elhagyta a Transzplantációs Klinikát.

Orvosi Hetilap 2001, 142 (7), 345–349.

A paracetamol-mérgezés klinikai jellemzõi Kockázatbecslés akut mérgezés esetén Ma elfogadott toxikus dózis felnőttek esetén 7,5 g-nál (250 mg/kg, illetve gyerekeknél 150 mg/kg-nál magasabb dózis (2, 47, 50). A paracetamol-mérgezés korai időszakában (az első 24 órában) gasztrointesztinális tünetek jelentkeznek: étvágytalanság, hányinger, hányás, hastáji 345

1. ábra: Paracetamolfogyasztás-változása hazánkban

2. ábra: A paracetamol hepatotoxicitásának megítélése

fájdalom, izzadás, általános gyengeség, rossz közérzet, amelyek általában enyhülnek a 24–72. órára. Azonban ebben a második szakaszban is megmarad a hastáji fájdalom (a has jobb felső negyedében), amelyhez csatlakoznak a kezdeti májtoxicitás tünetei: emelkedett szérumbilirubin- és transzamináz-szint (GOT, GPT akár 100-szoros emelkedése), megnövekedett protrombinidő, valamint az artériás pH csökkenése (pH < 7,3) és a hypoglykaemia (13, 43). A 72. óra után a toxicitástól függő súlyosságú tünetek várhatók: fulmináns májelégtelenség, encephalopathia, esetleg kóma. Igen súlyos esetben a 3–5. nap táján bekövetkezhet a halál. Azoknál a mérgezetteknél, akik túljutnak ezen a harmadik szakaszon, a klinikai tünetek enyhülnek, a szérum-transzaminázok szintje normalizálódik és szerencsés esetben nem alakul ki krónikus májdiszfunkció (47). A paracetamol-mérgezés korai felismerése rendkívül fontos a halálesetek elkerülésében. Mivel a paracetamolmérgezés kezdeti tünetei általánosak (nem specifikusak) és emiatt nehezen felismerhetők, a mérgezett aktuális állapotának legbiztosabb meghatározása a paracetamolvérszint alapján történik. A Rumack-Matthew nomogram néven elterjedt koncentráció-idő görbe alapján becsülhető a májkárosodás kialakulásának valószínűsége és meghatározható a szükséges terápia. A gyógyszer bevétele után 4 órával mérhető 200 mg/l, illetve 15 órával kapott 30 mg/l paracetamol-vérszint által meghatározott egyenes alapján felmérhető a toxicitási kockázat mértéke (2. ábra, szaggatott vonal). Ezt a nomogramot használják ma is Nagy-Britanniában, míg Kanadában és az Egyesült Államokban a nagyobb érzékenység végett 25%-kal csökkentették a toxicitási kockázatot, valamint a kezelést meghatározó görbe lefutási magasságát (2. ábra, folyamatos vonal). A görbe alapján, következtetni lehet arra, hogy a májkárosodást jelző szérum-transzaminázszint (glutamát oxálacetát transzamináz [GOT], ill. glutamát piruvát transzamináz [GPT]) meghaladja-e az 1000 U/l-t. A nomogram nem ad közvetlen becslést a túlélési esélyekre, de segítséget nyújt a kezelés tervezésében (47). Amennyiben a beteg paracetamol-vérszintje a bevételtől számított 4 óra múlva a Rumack-Matthew nomogram 150-es görbéje (folyamatos vonal) felett van, a májkárosodás kockázata igen magas és a terápia azonnali megkezdése létfontosságú. Ha a 4. órában mért paracetamol-koncentráció az egyenes alatt található, akkor 6 órá-

val később ismételten meg kell mérni a vérszintet, amely eldönti a kezelés szükségességét. A módszer azonban egy az egyben nem alkalmazható a következő esetekben: – májműködési zavarokban szenvedő betegeknél, például alkoholistáknál; – alultáplált egyéneknél, illetve krónikus betegség miatt fennálló, általánosan gyenge állapotú betegeknél; – egyes gyógyszerek egyidejű adása esetén (például isoniazid).

346

A toxicitás mechanizmusa A paracetamol felszívódása terápiás dózisban teljes és gyors. Biológiai hasznosíthatósága 75%, fehérjekötődése 30–50%-os, a csúcskoncentráció 0,5–2 óra között mérhető, a plazma felezési idő 1,5–2,5 óra, míg a plazma clearance értéke 400 ml/perc (2). A paracetamol terápiás adagolása esetén kb. 96%-ban a májban metabolizálódik, 4%-a változatlan formában a vizelettel ürül (2). A metabolizmus fő útja az UDP-glükuronil-transzferáz (kb. 60%) és szulfotranszferáz (kb. 30%) enzimeken keresztül valósul meg. Az így képződő paracetamol-glükuronid és paracetamol-szulfát konjugátumok elsősorban a vizelettel és kis mennyiségben az epével (paracetamol-glükuronid) ürülnek (2). További 4–5% a máj citokróm P450 enzimrendszeren keresztül alakul át 3-hidroxi-paracetamollá, illetve a reaktív N-acetil-para-benzokinoniminné (NAPQI) (8, 9, 34, 40). Terápiás dózisban csak nyomnyi mennyiségű NAPQI képződik, amely a sejtekben jelenlevő redukált glutation hatására vagy paracetamollá redukálódik, vagy glutationnal konjugálódva 3-glutation-S-il-paracetamolt képez (2). A 3-hidroxi-paracetamol szintén glutationnal való konjugáció után ürül (2, 8) (3. ábra). A paracetamol túladagolása esetén az UDP-glükuronil- és szulfotranszferáz enzimek működéséhez szükséges anyagok (UDP-glükuronsav, foszfoadenozil-foszfoszulfát) elfogynak és a metabolizmus egyre inkább a citokróm P450 enzimrendszer irányába terelődik (2, 38). Mivel a sejtek glutationkészlete is véges, a termelődő oxidált metabolitok (NAPQI, 3-hidroxi-paracetamol) felhalmozódnak a sejtben. A paracetamol túladagolás esetén fellépő toxikus hatásért a reaktív NAPQI a felelős (2, 9, 34, 40). A NAPQI, toxicitásának oka elsősorban az, hogy a fehérjék ciszteinjének SH-csoportjához kovalensen kötődik, fehérjeadduktot képez (2, 15, 16, 19, 28). Megjegyeznénk, hogy a cisztein mellett kismértékben a lizin és hisztidin aminosavakhoz is képes kapcsolódni (2). Ennek következtében a fehérjék működésképtelenné válnak, ami a májsejt pusztulásához vezet, végül súlyos májnekrózis alakulhat ki. Párhuzamosan renalis tubularis nekrózis is bekövetkezhet, de a vesetoxicitás mechanizmusa kevésbé tisztázott (2). Magas, de még terápiás dózisú paracetamol hosszú távú alkalmazása esetén a krónikus vesekárosodás kockázata megnő (2, 18).

szén alkalmazásának is csak a bevételtől számított egy órán belül van értelme. Gyomormosás legfeljebb akkor javallott, ha a beteg igen nagy (halálos) mennyiséget vett be és a gyógyszer bevétele után 1 órán belül elvégezhető. A 4. órán túl a gastricus dekontaminációs eljárásoknak azonban már nincs értelme (47). N-acetilcisztein A paracetamol legfontosabb antidotuma az N-acetilcisztein (2, 5, 20). Egyrészt a sejt glutationkészletének pótlását segíti elő, így a túladagolás során nagy mennyiségben képződő NAPQI inaktiválását végzi. Az N-acetilciszteinből a májsejtben cisztein képződik, amely glutaminsavval és glicinnel kapcsolódva hozza létre a glutationt. Ugyanakkor az N-acetilcisztein prekurzora a foszfo-adenozilfoszfoszulfátnak is, amely a még át nem alakult paracetamol szulfát-konjugációjához szükséges. Ezek mellett az N-acetilcisztein tiolcsoportja közvetlenül is kapcsolódhat a képződött N-acetil-p-benzokinoniminhez (20). Kanadában és Nagy-Britanniában 20 órán át 300 mg/kg iv. dózisban kapják a betegek az N-acetilciszteint, míg az Egyesült Államokban az alkalmazott dózis 1330 mg/kg p.o. 72 órán át. Egyes szerzők úgy gondolják, hogy az N-acetilciszteint a paracetamol bevételétől számított 15 órán belül lehet csak hatékonyan alkalmazni, de a tapasztalatok azt mutatják, hogy még 24 órán belül is lehet hatást elérni (20, 47).

3. ábra: A paracetamol metabolizmusa

Gyermekek esetén ritkábban fordul elő paracetamol-mérgezés. A gyermekek szervezetében a paracetamol elsősorban a szulfotranszferáz enzimeken keresztül metabolizálódik. Feltételezhető, hogy a gyermekeknél a májsejtek glutationkészlete is gyorsabban regenerálódik paracetamol-túladagolás esetén (47).

Paracetamol-mérgezés esetén használatos kezelés Tápcsatorna-dekontamináció A tápcsatornából történő további felszívódás megakadályozása érdekében korábban ipecacuanaval végzett hánytatást ma már nem alkalmazzák, inkább gyomormosás használatos a mérgezés korai stádiumában. A tápcsatorna további dekontaminációját szolgálja az aktív szén adagolása. Underhill és munkatársai egy vizsgálatban összehasonlították az ipecacuanaval végzett hánytatás, illetve gyomormosás és az aktív szén adagolásának hatását paracetamol-mérgezés esetén (45). A vizsgálatok eredménye azt mutatta, hogy az aktív szén használata 52,2%-kal csökkentette a paracetamol vérplazmában mért koncentrációját, míg az ipecacuana használata vagy gyomormosás esetén ez az érték 40,7% és 39,3% volt. De az aktív

Több szerző (7, 11, 29, 41) megkérdőjelezte az N-acetilcisztein és az aktív szén együttadásának a hasznosságát. (Megjegyzendő, hogy van olyan vélemény is, amely pont ezen vizsgálatok érvényességét kérdőjelezi meg [42].) Mivel az aktív szén fizikailag köti a molekulákat, az N-acetilcisztein együttes orális adagolásával csökkenhet a hatás. In vivo és in vitro kísérletekkel bebizonyították, hogy az N-acetilcisztein csak 10–50%-ban kötődik az aktív szénhez, míg ez az arány 50–90% paracetamol esetén (24). Ugyanakkor az aktív szén egyidejű alkalmazása csökkenti az acetilcisztein felszívódását (47), amely esetlegesen kivédhető magasabb (40%-kal) dózisú acetilcisztein adagolásával, vagy a kezelési protokoll módosításával, miszerint az aktív szén beadása után kétórás különbséggel kerüljön sor az N-acetilciszteinnel történő kezelésre. Ez utóbbi azonban nem biztos, hogy célra vezető, mivel a terápia során lényeges szempont, hogy az N-acetilciszteint minél hamarabb megkapja a beteg.

A fentieket megfontolva Magyarországon intravénásan juttatják be az N-acetilciszteint a következő protokoll szerint: az első 15 perc során 150 mg/kg-ot (200 ml 5%-os dextrózban), majd 4 órán belül 50 mg/kg-ot (500 ml 5%-os dextrózban), végül a következő 16 óra alatt 100 mg/kg-ot (2000 ml 5%-os dextrózban) adagolnak. Az orális N-acetilcisztein-kezeléssel szemben az intravénás terápia előnyei között említhető, hogy kisebb mennyiség szükséges, az aktív szén nem befolyásolja az abszorpcióját és eszméletlen, vagy hányó betegeknél is alkalmazható. Cimetidin A paracetamol toxikus metabolitja, az N-acetil-p-benzokinonimin (NAPQI) a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül keletkezik (2, 8). A citokróm P450 géncsaládba rendkívül heterogén, eltérő, ugyanakkor átfedő szubsztrátspecifitással rendelkező enzimek tartoznak. Az enzimek átfedő szubsztrátspecifitásának köszönhetően egy metabolit képződésének hátterében több enzim is állhat (27). A NAPQI képződésében bizonyítottan szerepe van CYP1A2, a CYP2A6, CYP2E1 és a CYP3A4 enzi347

meknek (2, 8, 22, 31, 49). Ezen enzimek közül terápiás dózisban a CYP3A4, míg túladagolás esetén a CYP2E1 és CYP1A2 enzimeknek van kitüntetett szerepe (2). A cimetidint a citokróm P450 enzimekre kifejtett gátló hatása miatt használják. A cimetidin valóban gátolja a citokróm P450 enzimek közül a CYP2C9-et (33), de ez az enzim bizonyítottan nem vesz részt a paracetamol toxikus metabolitjának képzésében. Ezért paracetamol-túladagolás esetén – mint azt klinikai vizsgálatok is megállapították – a cimetidinnek nincsen jelentősége a mérgezés kezelésében (6). Egyéb teendők, lehetőségek Toxikus vérszintek esetén a paracetamol eliminációjának fokozására hemoperfúzió szintén alkalmazható, sőt a Rumack-Matthew nomogram 150-es vonala (a paracetamol-bevételt követő 4. órában mért 150 mg/ml-es vérszint – a 2. ábrán folyamatos vonal jelzi –) feletti vérszintek esetén minden esetben alkalmazzák. A legsúlyosabb mérgezéses esetekben, ahol már nincs remény a máj megfelelő regenerációjára, májtranszplantáció javasolható a következő szigorú kritériumok mellett: az artériás pH < 7,3 vagy a 3–4. fokozatú encephalopathia, a 300 µmol/l feletti szérumkreatinin-szint, illetve a 100 s-nál magasabb protrombinidő (INR 7,5) együttes jelentkezése (13). A májátültetés esetén azonban a magas költségigény mellett komoly problémát jelenthet az időben elérhető megfelelő donorszerv hiánya. A problémát súlyosbítja, hogy számos paracetamol-tartalmú készítmény van forgalomban (Magyarországon több mint 30) (43), amelyeket a média igen nagy „hatékonysággal” reklámoz, a veszélyekre való figyelmeztetés pedig vagy hiányzik, vagy korántsem megfelelő. Habár a mérgezettek száma emelkedett, az elmúlt években Magyarországon szociológiai szempontból messze nem olyan súlyos a helyzet, mint Angliában vagy az USA-ban. A paracetamol okozta mérgezéses esetek csökkentését célzó intézkedések is jelenthetnek némi változást a jelenlegi helyzethez képest. Nagy-Britanniában 1998-tól 8 g-ra korlátozták az 1 dobozban lévő paracetamol mennyiségét (39, 44, 46) (100 tablettánál nagyobb mennyiséget csak receptre adnak ki). Egy 1999 augusztusában végzett felmérés szerint a könnyen hozzáférhető paracetamol mennyiségének korlátozása csökkentette a hepatotoxicitás előfordulását (39, 44).

A paracetamol-mérgezések kiküszöbölését célzó kutatási irányok A paracetamol toxicitásának megakadályozására több irányban folynak világszerte kutatások. – A szervezet glutationkészletének mihamarabbi regenerációját (így a detoxikációt) glutationprekurzorok adásával próbálják elősegíteni (2). – A NAPQI fehérjékkel való adduktképzését megelőzendő redukáló hatású vegyületekkel (például ebselen) paracetamollá történő visszaalakítást célzó vizsgálatok (2, 25). – A toxicitás másik lehetséges kezelése a NAPQI képződéséért felelős citokróm P450 enzimek gátlása (2, 23, 26, 35). – Mivel a NAPQI kovalens kötődése a fehérjékhez 3,5 helyzetben történik, próbálkozások történnek a para348

cetamol 3,5 helyzetben szubsztituált változatainak előállításával (vizsgálva, hogy a szubsztituált vegyület megtartja-e farmakológiai hatását) (1, 2). IRODALOM: 1. Bessems, J. G. M.: Hepatoxicity of paracetamol and structural analogues. Thesis Vrije Universiteit Amsterdam, 2000. – 2. Bessems, J. G. M., Te Koppele, P. A., van Dijk, P. A. és mtsai: Rat liver cytochrome P450-dependent oxidation of 3,5 disubstitued analogues of paracetamol. Xenobiotica, 1996, 26, 647–666. – 3. Black, M.: Acetaminophen hepatotoxicity. Ann. Rev. Med., 1984, 35, 577–593. – 4. Bonkovsky, H. L., Kane, K. E., Jones, D. P. és mtsai: Acute hepatic and renal toxicity from low doses of acetaminophen in the absence of alcohol abuse or malnutrition: evidence for increased susceptibility to drug toxicity due to cardiopulmonary and renal insufficiency. Hepatol., 1994, 19, 1141–1148. – 5. Bruno, M. K., Cohen, S. D., Khairallah, E. A.: Antidotal effectiveness of N-acetylcysteine in reversing acetaminophen-induced hepatotoxicity. Bio. Pharm., 1988, 37, 4319–4325. – 6. Burkhart, K. K., Janco, N., Kulig, K. W.: Cimetidine as adjunctive treatment for acetaminophen overdose. Hum. Exp. Toxicol. (England), 1995, 14, 299–304. – 7. Chamberlain, J. M., Gorman, R. L., Oderda, G. M. és mtsai: Use of activated charcoal in a simulated poisoning with acetaminophen: a new loading dose for N-acetylcysteine? Ann. Emerg. Med. (United States), 1993, 22, 1398. – 8. Chen, W., Koenigs, L. L., Thompson, S. J. és mtsai: Oxidation of acetaminophen to its toxic quinone imine and nontoxic cathecol metabolites by baculovirus-expressed and purified human cytochromes P4502E1 and P4502A6. Chem. Res. Toxicol., 1998, 11, 295–301. – 9. Dahlin, D. C., Miwa, G. T., Lu, A. Y. H. és mtsa: N-acetyl-p-benziquinone imine: A cytochrome P450 mediated oxidation product of acetaminophen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 1327–1331. – 10. Elek, S.: Paracetamol. Gyógyszereink, 1997, 47, 33–35. – 11. Ekins, B. R., Ford, D. C., Thompson, M. I.: The effect of activated charcoal on N-acetylcysteine absorption in normal subjects. Am. J. Em. Med., 1987, 5, 483–487. – 12. Gabriel, R.: Paracetamol induced acute renal failure in the absence of fulminant liver damage. Br. Med. J., 1982, 284, 505–506. – 13. O’Grady, J. G.: Paracetamol hepatoxicity: how to prevent. J. R. Soc. Med., 1997, 90, 368–370. – 14. Hinson, J. A.: Biochemical toxicology of acetaminophen. Rev. Bioch. Toxicol., 1980, 2, 103–130. – 15. Hinson, J. A., Pumford, N. R., Roberts, W.: Mechanisms of acetaminophen toxicity. immunochemical detection of drug-protein adducts. Drug. Metab. Rev., 1995, 27, 73–92. – 16. Holtzmann, J. L.: The role of covalent binding to microsomal proteins in the hepatoxicity of acetaminophen. Drug. Metab. Rev., 1995, 27, 277–297. – 17. Jákó J., Arató G.: Amidazophen. Igen vagy nem? Orv. Hetil., 1995, 136, 2121–2124. – 18. Johnson, G. K., Tolman, K. G.: Chronic liver disease and acetaminophen. Ann. Int. Med., 1977, 87, 302–304. – 19. Jollow, D. J., Mitchell, J. R., Potter, W. Z. és mtsai: Acetaminophen-induced hepatic necrosis. II. Role of covalent binding in vivo. J. Pharm. Exp. Ther. (United States), 1973, 187, 195–202. – 20. Jones, A. L.: Mechanism of action and value of N-acetylcysteine in the treatment of early and late acetaminophen poisoning: a critical review. Clin. Toxicol., 1998, 36, 277–285. – 21. Kádas I., Könczöl F., Illés T.: Terápiás dózisban alkalmazott paracetamol okozta heveny fatális májkárosodás. Orv. Hetil., 1998, 139, 189–191. – 22. Kostrubsky, V. E., Szakacs, J. G., Jeffery, E. H. és mtsai: Role of CYP3A in ethanol-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity. Toxicol. Appl. Pharm., 1997, 143, 315–323. – 23. Chen, L., Mohr, N. R., Yang, C. S.: Decrease of plasma and urinary oxidative metabolites of acetaminophen after consumption of watercress by human volunteers. Clin. Pharm. Ther., 1996, 60, 651–660. – 24. Lewis, R. K., Paloucek, F. P.: Assessement and treatment of acetaminophen overdose. Clin. Pharm., 1991, 10, 765–774. – 25. Li, Q. J., Bessems, J. G. M., Commandeur, B. A. és mtsai: Mechanism of protection of ebselen against paracetamol-induced toxicity in rat hepatocytes. Bioch. Pharm., 1994, 48, 1631–1640. – 26. Li, Y., Wang, E. J., Chen, L. és mtsai: Effects of phenetyl isothiocyanate on acetaminophen metabolism and hepatotoxicity in mice. Toxicol. Appl. Pharm., 1997, 144, 306–314. – 27. Monostory K., Lakatos B., Vereczkey L.: Citokróm P450 enzimek: szerkezet, aktivitás,

indukció és gyakorlati jelentőségek. Act. Pharm. Hung., 1992, 62, 318–332. – 28. Nelson, S. D.: Mechanism of the formation and disposition of reactive metabolites that can cause acute liver injury. Drug Metab. Rev., 1995, 27, 147–177. – 29. North, D. S., Peterson, R. G., Krenzelok, E. P.: Effect of activated charcoal administration on acetylcysteine serum levels in humans. Am. J. Hosp. Pharm., 1981, 38, 1022–1024. – 30. Olsson, R.: Increased hepatic sensitivity to paracetamol. Lancet, 1978, 2, 152–153. – 31. Patten, C. J., Thomas, P. E., Guy, R. L. és mtsai: Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics. Chem. Res. Toxicol., 1993, 6, 511–518. – 32. Pár A.: A paracetamol toxicitásáról. Orv. Hetil., 1998, 139, 171–174. – 33. Pichard, L., Fabre, I., Fabre, G. és mtsai: Cyclosporin A drug interactions. Screening for inducers and inhibitors of cytochrome P450 in primary cultures of human hepatocytes and in liver microsomes. Drug Metab. Dispos., 1990, 18, 595–606. – 34. Potter, W. Z., Davis, D. C., Mitchell, J. R. és mtsai: Acetaminophen induced hepatic necrosis III. Cytochrome P450-mediated covalent binding in vitro. J. Pharm. Exp. Ther., 1973, 187, 203–210. – 35. Prasad, J. S., Chen, N. Q., Liu, Z. X. és mtsai: Effects of ethanol and inhibitors on the binding and metabolism of acetaminophen and N-acetyl-p-benzoquinone imine by hepatic microsomes from control and ethanol-treated rats. Bioch. Pharm., 1990, 40, 1989–1995. – 36. Prescott, L. F., Proudfoot, A. T., Cregeen, R. J.: Paracetamol induced acute renal failure in the absence of fulminant liver damage. Br. J. Med., 1982, 284, 421–422. – 37. Prescott, L. F.: Paracetamol overdosage- Pharmacological considerations and clinical management. Drugs (Australia), 1983, 25, 290–314. – 38. Prescott, L. F.: Paracetamol critical bibliograhic review. Taylor and Francis Ltd., 1996. – 39. Prince, M. I., Thomas, S. H. L.,

James, O. F. W. és mtsai: Reduction in incidence of severe paracetamol poisoning. Lancet, 2000, 355, 2047–2048. – 40. Raucy, J. L., Lasker, J. M., Lieber, C. S. és mtsai: Acetaminophen activation by human liver cytochromes P450IIE1 and P450IA2. Arch. Bioch. Biophys., 1989, 271, 270–283. – 41. Renzi, F. P., Donovan, J. W., Martin, T. G. és mtsai: Concomitant use of activated charcoal and N-acetylcysteine. Ann. Em. Med., 1985, 14, 568–572. – 42. Spiller, H. A., Krenzelok, E. P., Grande, G. A. és mtsai: A prospective evaluation on the effect of activated charcoal before oral N-acetylcysteine is acetaminophen overdose. Ann. Em. Med., 1994, 23, 519–523. – 43. Szendei K.: Gyógyszer a családban. Springer Hungarica Kft., 1997. – 44. Turvill, J. L., Burroughs, A. K., Moore, K. P.: Change in occurrence of paracetamol overdose in UK after introduction of blister packs. Lancet, 2000, 355, 2048. – 45. Underhill, T. J., Greene, M. K., Dove, A. F.: A comparison of the efficacy of gastric lavage, ipecacuanha and activated charcoal in the emergency management of paracetamol overdose. Arch. Em. Med., 1990, 7, 148–154. – 46. Wise, J.: Restriction of paracetamol planned. Br. J. Med., 1996, 313, 1352. – 47. Zed, P. J., Krenzelok, E. P.: Treatment of acetaminophen overdose. Am. J. Health-Syst. Pharm., 1999, 56, 1081–1093. – 48. Zezulka, A., Wright, N.: Severe metabolic acidosis early in paracetamol poisoning. Br. J. Med., 1982, 285, 851–852. – 49. Zhou, L., Erickson, R. R., Hardwick, J. P. és mtsai: Catalysis of the cysteine conjugation and protein binding of acetaminophen by microsomes from human lymphoblast line transfected with cDNAs of various forms of human cytochrome P450. J. Pharm. Exp. Ther., 1997, 281, 785–790. – 50. Zacher G., Faddi P.: Valóban segít az elefánt? Egy gyógyszerreklám margójára. Gyógyszereink, 1997, 47, 35–36. (Hazai Eszter, Budapest, Pf. 17. 1525)

SPRINGER TUDOMÁNYOS KIADÓ KÖNYVAJÁNLATA Cserhalmi Lívia: Szívelégtelenség A szívelégtelenséget, mely a legkülönbözőbb cardialis elváltozások következményeként alakulhat ki, ma a legjelentősebb cardiovascularis szindrómának tekintik. A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésének, gondozásának és gyakori kórházi ápolásának igénye világszerte egyre nagyobb társadalom-egészségügyi probléma, a halálozás ennek ellenére a malignus betegségekével egyezik. A patofiziológia és a terápiás lehetőségek kutatása ma a kardiológia egyik centrális kérdése és az elmúlt évtizedben új, korszerű szemlélethez vezetett. Eszerint a szívelégtelenség multiszisztémás kórkép, melyet a szívizom strukturális és funkcionális elváltozásán alapuló cardialis funkciózavar mellett elsősorban a neuroendokrin-szabályozás rendellenességei jellemeznek. Ennek megfelelően változtak a terápiás elvek is. A szemléleti változásokat összefoglaló kézikönyv hazánkban eddig még nem jelent meg. A hazánkban e területen kiemelkedő széles körű klinikai tapasztalattal és tudományos munkássággal bíró belgyógyász kardiológus szerző igen nehéz feladatra, a hatalmas nemzetközi szakirodalom rövid, magyar nyelvű összefoglalására vállalkozott. A könyv tömör és didaktikus áttekintést nyújt a szívelégtelenségnek az elmúlt évtizedben kialakult modern patofiziológiai, klinikai és terápiás vonatkozásairól, valamint a gondozás elveiről, a témában már alapismeretekkel rendelkező belgyógyászoknak, kardiológusoknak, valamint szakorvos-jelölteknek és családorvosoknak. Terjedelem: 163 oldal Ár: 1390.- Ft

Springer Tudományos Kiadó

Cím: 1088 Budapest, Múzeum u. 9. fszt. Levélcím: 1463 Budapest, Pf. 857. Telefon: 266-0958, fax: 266-4775 E-mail: [email protected]

123 349