Hypnosedativa, anxiolytika, nootropika a kognitiva
Hypnosedativa =léky navozující útlum až spánek
Fyziologie spánku
Spánek se skládá ze 2 fází v intervalu střídání asi 90 minut Fáze REM (Rapid Eye Movements) – 30% - snový
EEG jako ve dne při bdění - beta kortikální vlny Důležitý pro ukládání informací do paměti Nastává asi 5x za noc Člověk fyziologicky do REM usíná a z REM se probouzí Minimum pohybů kromě očních bulbů, erekce
Fáze nonREM – 70% - lehký, bezesný
EEG vykazuje alfa kortikální vlny Mimovolní pohyby, cukání víček, pravidelné dýchání i FS Významná role serotoninu (jeho prekursor je L-tryptofan)
Nespavost (insomnie) Subjektivně vnímaný úbytek kvality či kvantity spánku 4 základní druhy: 1. Dlouhotrvající usínání – 2-3 hodiny 2. Přerušovaný spánek – 1-3 x za noc 3. Nemožnost spát – více než 5 probuzení 4. Časné ranní probouzení – neschopnost dospat
Jak fungují hypnosedativa?
Napodobování účinku přirozeného inhibičního neuromediátoru kys. gamaaminomáselné (GABA) – GABAA receptory přímo na chloridovém kanále (hippocampus, subst.nigra, mozeček) Teorie sleeping peptidů –během dne se postupně zvyšuje jejich množství až do nutkavé potřeby spánku
Př. Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
Melatonin – epifyzární produkce při stmívání cirkadiární rytmy
Cíl účinku hypnosedativ
2 základní skupiny receptorů: BZD 1 (omega 1)
BZD 2 (omega 2)
hypnosedativní, anxiolytické účinky
antikonvulsivní a myorelaxační účinky
výsledkem je vstup Cl- inotů do buňky neuronu a hyperpolarizace – útlum CNS jako celku do 15 minut je navozen spánek, obsahující hlavně nonREm fáze – není kvalitní
Přehled hypnosedativ
I.generace – H1 antihistaminika, alkoholy, sedativní neuroleptika, sedativní antidepresiva, (barbituráty, bromidy, rodina thalidomidová, karbamáty-dnes už obsolentní) II.generace - benzodiazepiny III.generace – zolpidem, zopiclon a zaleplon, melatonin, sleeping peptides Přírodní látky – kozlík lékařský (valepotriáty), chmel otáčivý (humulin,lupulin) - komplexy
I. generace
H1 antihistaminika – bisulepin (Dithiaden), prometazin (Prothazin), hydroxyzin (Atarax) – útlum před chirurgickými zákroky, v těhotenství Alkoholy – chloralhydrát (NEU, PED) Sedativní neuroleptika – tiaprid, melperon, haloperidol, levomepromazin, klozapin… Sedativní antidepresiva – TCA - amitriptilin, trazodon, mirtazapin, mianserin, dosulepin…
II.generace Benzodiazepiny – výtečná biodostupnost, nízké riziko kardiorespiračního útlumu, ale riziko halucinací, somnolence, somnambulismu či anterográdní amnézie, interakce s alkoholem Krátkodobé - midazolam, triazolam Střednědobé – oxazepam, nitrazepam, flunitrazepam, temazepam Dlouhodobé – diazepam, lormetazepam (mají aktivní metabolity) Specifický antagonista - flumazenil
III.generace - nebenzodiazepiny
současný hit, působí selektivně na omega 1 receptory, nemají anxiolytický účinek, netoxické, malý závislostní potenciál Zolpidem – poločas 2 hodiny – lék na usnutí Zopiklon – poločas 4-6 hod, též slabý antikonvulsivní účinek, hořkost v ústech následující den Zaleplon – poločas 1 hodina, ale účinek se dostaví do 5 minut (Cmax) – u nás nereg.
Melatonin
přirozeně se vyskytující hormon produkovaný šišinkou, strukturou podobný serotoninu – receptory MT1,2,3 sekrece melatoninu se fyziologicky zvyšuje brzy po setmění, vrcholí ve 2. až 4. hodině ranní a klesá během druhé poloviny noci (t1/2 3-4 hodiny) řídí cirkadiánní rytmus a synchronizuje cyklus světlo-tma nad 55 let věku poklesává jeho produkce indikace pro exogenní podání: primární nespavost, jet-lag syndrom
Anxiolytika =léky odstraňující úzkostné poruchy
Typy úzkostných poruch 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Fobické úzkostné poruchy – strach z něčeho konkrétního Generalizovaná úzkostná porucha – strach ze všeho Obsedantně kompulsivní porucha – strach z budoucnosti Reakce na závažný stres – akutní posttraumatická reakce Disociativní úzkostné poruchy – někdy příznak počínající deprese Somatoformní poruchy a jiné neurotické poruchy
Mechanismy účinku
Přes GABAA receptory stejně jako hypnotika Agonizací serotoninových receptorů
5-HT1A, 5-HT3
Jiné mechanismy – ovlivnění jiných neuromediátorů – histamin, dopamin, katecholaminy
BENZODIAZEPINY
Krátkodobé – midazolam, tofisopam (nemá hypnotický, ale aktivační efekt), Střednědobé – oxazepam, alprazolam, bromazepam Dlouhodobé – diazepam, chlordiazepoxid, klonazepam, klobazam (mají aktivní metabolity)
Ostatní anxiolytika
Látky ovlivňující serotoninergní neurotransmisi 5-HT1A-receptory – buspiron, moxastin, hydroxyzin (antihistaminika s určitou aktivitou vůči těmto receptorům) Buspiron – nemá hypnosedativní účinek, neinteraguje s alkoholem, poločas 6-7hodin
Ostatní – guaifenesin, antidepresiva
Nootropika a kognitiva =léky zlepšující paměť a jiné kognitivní funkce jedince
Demence a Alzheimerova choroba
Stav ireverzibilních a postupujících poruch vyšších kortikálních funkcí, kdy jsou poškozeny učení a paměť Příčinou je excitotoxicita, oxidační stres a apoptóza neuronů CNS (hl. hippocampus a přední mozek) Alzheimerova choroba - diagnostikována u 50-60% pacientů s demencí (hlavně po 70. roce)-progresivní porucha paměti, prostorové orientace, ztráta intelektuálních a sociálních dovedností s emocionální labilitou – úzkost, deprese či agresivita
Kognitiva nebo nootropika???
Kognitiva – látky zlepšující pozornost díky svému cholinomimetickému působení, na podkadlu faktu, že acetylcholin je základní neurotransmiter účastnící se při všech procesech spojených s vědomím
Nootropika – látky různými mechanismy zlepšující příznaky poruch vědomí a paměti hlavně po kratších či delších ischémiích či intoxikacích
Kognitiva - přehled
Inhibitory cholinesterázy – donepezil, rivastigmin, fysostigmin (dnes už ne), Prekurzory acetylcholinu – sójový lecitin(fosfatidylcholin) Podpora vstupu prekursoru ACH do neuronu – acetyl–L-karnitin (přenáší MK) Podpora uvolňování AC z neuronu – propentofylin, nicergolin Agonisté ACH receptorů – pilocarpin, arekolin, milamelin, xanomelin
Nootropika - přehled Pyritinol, piracetam MÚ - zvýšení obratu kyslíku a glukózy v neuronech, zlepšení mikrocirkulace mozku bez významnější vazodilatace I – vývojová mentální retardace, dyslexie, delirium tremens, vertigo Klasická vazodilatancia – dihydroergotoxin, flunarizin, cinnarizin, pentoxifylin, naftidrofuryl, nicergolin, extraktum ginkgo bilobae CAVE: krvácivé stavy!!!
Děkuji za pozornost...
