FARMAKOKINETIKA
FARMAKOKINETIKA Fogalmak 1. Görög eredetű kifejezés: "pharmacon" jelentése – gyógyszer –, és "kinetikos" jelentése – mozgásba hoz –. A farmakokinetika (nemzetközi) rövidítése "PK".
PK a gyógyszertan azon szakága, amely az élő szervezetekbe bejutatott gyógyszerek szervezeten belüli sorsát vizsgálja, Még egyszerűbben megfogalmazva leírja a gyógyszerek szervezeten belüli mozgását. A gyakorlatban ez tudományterület elsősorban a gyógyszerekkel (gyógyszerek hatóanyagaival) foglalkozik, Leírhatja azonban más, a szervezetbe bejutatott anyag sorsát is; pl. tápanyagok, metabolitok, hormonok, mérgek.
FARMAKOKINETIKA Fogalmak 2. A farmakokinetika területén belül négy nagy csoportot különítenek el, nem korlátozva azok meglétét és arányát Abszorpció (Absorptio), Disztribúció (Distributio), Metabolizáció (Metabolisatio) és Exkréció (Excretio). Ez az úgy nevezett ADME séma. (ADME elfogadott rövidítés a PK területén)
Absorptio folyamata a felszívódás, a szer bejutása a szervezetbe. Distributio folyamata a szer megoszlása szervezet szöveteiben és folyadéktereiben (biofázis ← ahol a gyógyszerhatás kialakul). Metabolisatio folyamata során a szervezet kémiailag átalakítja (részben bontja) a beadott gyógyszert és annak származékait. Excretio a gyógyszerek és származékaik kiválasztása (a metabolismussal együtt) az eliminatio része. Ritkán egyes anyagok (gyógyszerek) irreverzibilisen akkumulálódhatnak a szervezetben.
FARMAKOKINETIKA Fogalmak 3. A négy kinetikai történés (ADME) befolyásolja a szervezetben gyógyszerszintet és a gyógyszermozgást és ez alapjaiban határozza meg az alkalmazott gyógyszer hatékonyságát és aktivitását. Fentiek miatt a farmakokinetikát gyakran szoros egységben tanulmányozzák a farmakodinámiával. Összefoglalva: a farmakodinámia megmutatja hogyan hat a gyógyszer a szervezetre, míg a farmakokinetika leírja hogyan hat a szervezet a gyógyszerre.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA Csoportosítás: – Transzcelluláris mozgás Membránon keresztüli vagy membránpórusokon át • Diffúzió - passzív - szabad • Filtráció • Facilitált diffúzió • Aktív transzport • Pinocytosis
– Intercelluláris mozgás • Filtráció A endothel- és epithelsejtek közötti réseken (csatornákon) át
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 1. Szemipermeábilis hártya, /szelektíven permeábilis hártya , részlegesen permeábilis hártya vagy differenciáltan permeábilis hártya/, olyan membrán amely elősegíti bizonyos molekulák és ionok átjutását diffúzió révén esetleg facilitált diffúzióval. A sejteket határoló hártya bimolekuláris lipidrétegei jól példázzák ezt a szemipermeábilis membránt. Az anyagok transzportját a membránon át befolyásolja a vegyületek, valamint oldatainak nyomása, koncentrációja és a hőmérséklete a hártya mindkét oldalán. Fontos továbbá, hogy a membrán mennyire átjárható az adott anyag részére. A membrán és a gyógyszer anyagi minősége alapján a permeabilitás függ a molekula méretétől, a szer oldódásától és annak jellegzetességétől, további kémiai szempontoktól. Számos, az egyszerű membránoknál vastagabb természetes vagy szintetikus anyag lehet szemipermeábilis. Egy tipikus példa a tojások belső felültét borító filmréteg.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 2. A szemipermeábilis hártya kétrétegű foszfolipid hártya. A foszfolipidek sajátosan rendeződnek. A membrán mindkét felületén a hidrofil foszfát fej kívül helyeződik, míg a hidrofób zsírsav láncok befelé, rejtetten helyeződnek. A bimolekuláris lipid rétegbe a membránt átérő protein- és lipoproteinelemek ágyazódnak (fluid mosaic model). A foszfolipid kettősmembrán elsősorban a kis molekulatömegű, töltésnélküli vegyületek számára járható át. A fehérjeelemek szerkezetük változtatása révén csatornákat képeznek, ezen át az ionok is átjutnak.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 3. 1. Dializálóhártya modellje, a piros szín a vért, a kék szín a dializálófolyadékot, a sárga szín a membránt szimbolizálja.
2. A gyógyszerek membránokon át történő transzportjának egyszerűsített ábrája
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 4.
DIFFÚZIÓ 1. A biológiai membránokon át a leggyakoribb és legfontosabb transzport a nem ionizált gyógyszerek diffúziója. A folyamat passzív, a koncentrációgrádiens mentén zajlik, a nem disszociált molekulák kiegyenlítődéséig tart. A diffúzió mértékét jelentősen befolyásolja az anyag lipoid-víz megoszlási hányadosa (a szerves oldószerben való oldódás a vízben oldódás arányában). A lipoid-oldékonyság (megoszlási arány) növelésével a diffúzió fokozódik. A diffúziót befolyásoló további faktorok a sejtmembrán környezetében lévő koncentrációgárdiens, a membrán vastagsága és területének nagysága.
DIFFÚZÓ 2. GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 1.
Diffúzió révén csak a nem ionizált gyógyszerek jutnak át a membránokon. Gyenge savak és bázisok ionizációjának mértéke a gyógyszer pK értékétől, valamint a környezet pH értékétől függ. Ennek kiszámítását a Henderson-Hasselbalch egyenlete szerint végezhetjük.
Gyenge sav esetében, A,
ahol HA a sav protonált, nem ionizált formájának a koncentrációja és az A- a nem protonált, ionizált sav koncentrációja.
GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 2.
A Henderson-Hasselbalch egyenlet gyenge bázis esetében, B
ahol a BH+ a lúg protonált alakjának koncentrációja és a B a nem protonált forma koncentrációja.
- Amennyiben a gyógyszer pK értéke megegyezik a környezet pH értékével az ionizáció 50%-os, tehát az ionizált és a nem ionizált molekulák száma egyenlő
- Az erősebbb savakat kisebb pK ; míg az erősebb bázisokat nagyobb pK érték jellemzi.
- Az eltérő pK értéket mutató gyógyszerek diffúziója a membránkon eltérő mértékü.
-A biológiai folyadék pH-ja, amelyben a gyógyszer kioldódott hat az ionizáció mértékére, így meghatározza a transzport arányát.
GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 3. PÉLDÁK
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 5.
A filtráció (intracelluláris) során a gyógyszermolekula transzportja a membránpórusokon és az intracelluláris réseken keresztül folyik. Főleg kis molekulatömegű anyagok (100) – organikus, inorganikus elektrolitok az oldószerrel együtt - képesek átjutni, de néha nagyobb molekulatömegű vegyületek (bizonyos fehérjék) is filtrálódhatnak. Energia forrása az ozmotikus grádiens. A filtráció mértékét a koncentrációgrádiens határozza meg. Facilitált diffúzió a gyógyszeranyagok mozgása a koncentrációgrádiens mentén. A facilitált diffúzió hordozó molekulát igényel, specifikus és telíthető, energiát azonban nem igényel.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 6.
- Aktív transzport; energiát igénylő folyamat, amely a koncentrációgrádiens ellenében hat. A folyamatban transzport fehérjék is résztvesznek. Az aktív transzport egyirányú és telíthető. A szervezetben megtalálható cukrok, aminosavak, nukleozidok kémiai szerkezetéhez hasonló vegyületek transzportjában van szerepe. - A membránpóruskon és az intracelluláris réseken a gyógyszerek (kis, hidrofil molekulák) szabad diffúzió („energiaforrása” koncentrációgrádiens) révén is átjuthatnak.
FELSZÍVÓDÁS
FELSZÍVÓDÁS 1. A gyógyszertanban (ezen belül a farmakokinetika területén), a felszívódás – absorptio → abszorpció folyamata a hatóanyag vérkeringésbe történő jutását írja le, (nem alkalmazható intravénás beadás esetén, általában nem jellemző lokális gyógyszeralkalmazás során). A felszívódás különböző szakaszokra osztható (beadás, kioldódás, bejutás – invázió - ). Első lépésben a gyógyszereket különböző gyógyszeradási móddal (oralis, topicalis, parenteralis stb.) meghatározott gyógyszerformában tabletta, kapszula, injekció be kell adni. Bizonyos esetben a hatóanyag felszívódása nagyon hatékony lehet (intraperitonealis, intramuscularis injekció), a biológiai hasznosulása megközelíti a 100%-ot. A gyógyszerfejlesztés egyik meghatározó szempontja a felszívódás, mert ennek megfelelő volta a hatás kialakulásának előfeltétele. Egy adott szer farmakokinetikai sajátosságait közvetlenül befolyásolják annak felszívódási tulajdonságai.
FELSZÍVÓDÁS 2. Mielőtt egy adott hatóanyag a hatását a biológiai fázisban kifejti a véráramba kell jutnia, hogy a célszervekhez elérhessen. Ennek során nyálkahártyákkal fedett felületeken (pl. GI nyálkahártya) kell áthatolnia (bélből történő felszívódás). A célszervekbe és sejtekbe történő bejutást szintén biztosítani kell (lásd megoszlás), ami egyes határoló hártyák esetében (agy-vér gát, placenta) ez nagyon nehéz. A hatóanyag gyenge oldódása, kémiai instabilitása (pl. beadás után a gyomorban) a gyomor-bél csatorna nyálkahártyáján történő áthatolási képesség hiánya olyan tényezők, amelyek nagyon rontják a szájon át beadott gyógyszer felszívódását. Azokat a hatóanyagokat, amelyek orális alkalmazást követően rosszul hasznosulnak egyéb megfelelő módon kell alkalmazni, mint például parenterálisan vagy inhalációval stb. A felszívódás döntően meghatározza az adott szer biológiai hasznosulását.
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 1. A biológiai hasznosulás annak mértéke, hogy az adott módon beadott hatóanyag mekkora része jut el változatlanul a vérkeringésbe. (A biológiai hasznosulás = 1 intravénás beadás esetében.) Tehát annak számszerű kifejezése, hogy a szisztémás keringésen keresztül egy adott hatóanyag mekkora hányada hasznosul elérve a hatás helyét. A biológiai hasznosulás jele F.
Abszolút biológiai hasznosulás Az abszolút biológiai hasznosulás egy adott hatóanyag értékesülését vizsgálja nem intravénás alkamazást követően (pl. oralis, rectalis, transdermalis, subcutan administration).
Biológia hasznosulás ≠ Bioekvivalencia A biológiai hasznosulás kiszámításához az intravénás, valamint a nem intravénás beadási mód értékeinek farmakokinetikai elemzését kell elvégezni. Az elemzés során nyert diszpozíciós görbe alatti területek nagyságát vetik össze (plasma drug concentration vs. time plot and area under curve, AUC).
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 2. Area Under the Curve (AUC), a teljes gyógyszerhasznosulás mértéke
Az abszolút biológiai hasznosulás (F) értékének meghatározását úgy végezzük, hogy a nem iv. AUC-t elosztjuk az iv. AUC-vel. A számítás során dóziskorrekciót is végezhetünk (ha eltérőek voltak az adagok). Az F érték számítása az alábbi módon végezhető:
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 3. Az intravénás beadást követően az természetesen F=1. A nem intravénásan alkalmazott gyógyszerek esetében a biológiai hasznosulás értéke kisebb mint egy. Kategóriák: F>0,6 jó; F= 0,3-0,6 közepes; F<0,3 rossz
Relatív biológiai hasznosulás Adott hatóanyag eltérő formulációinak biológiai hasznosulását hasonlítja össze. Az összevetés alapját képző forma általában standardnak tekinthető. Ha ez a standard az intravénás gyógyszer akkor egyben az abszolút biológiai hasznosulást vizsgálják.
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 4. A biológiai hasznosulást befolyásoló tényezők Mielőtt a gyógyszerek a központi keringésbe jutnak, a hasznosulásukat különböző fiziológiai tényezők gátolhatják. Ezek a faktorok részben egyedtől függőek, de egy adott egyedben is változhatnak az idővel. Néhány fontos szempont: -Kedvezőtlen felszívódás a beadás helyéről a gyomor-bél csatornából -Lebomlás vagy metabolizmus
Î first-pass effect
- A táplálás, a tápcsatorna telítettsége - Másik gyógyszer egyidejűleg adva hatással van a felszívódásra és lebomlásra Î interakció - A belek motilitása befolyásolja a gyógyszer kioldódását és hatással lehet a belbaktériumok által végzett kémiai lebontás hatásfokára. - Olyan betegségek amelyek megváltoztatják a májműködést vagy a gyomorbélcsatorna állapotát befolyásolják.
Gyógyszerbeadási módok Csoportosítás Külsőleg - Bőrfelszín - Nyálkahártya (szem, orr) Belsőleg: ENTERALIS: oralis, rectalis, oro-, naso-gastricus, intraruminalis PARENTERALIS: - Injekciók – „injectabilis” gyógyszerek Helye: Gyakran intravenous, subcutaneous, intramuscularis, Ritkábban intradermalis, i.peritonealis, i.arterialis, i.cardialis, i.thoracalis /pleuralis/, i.articularis, i.medullaris, i.ossealis, i.cerebralis, epiduralis, subarachnoidealis, perineuralis, retrobulbaris, i.lingualis - Intramammalis beadás (bimbócsatornába) - Intrauterin beadás
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 1. Az orális gyógyszeralkalmazás gyakori, gazdaságos, jól kivitelezhető, ezért kedvelt beadási mód; a legtöbb gyógyszer esetében biztonságos. Felszívódás helye Gyomor A gyomorból azok a vegyületek szívódnak fel közvetlenül, amelyek zsírban oldódó gyenge savi karakterűek, a gyomor alacsony pH (1 - 2) értéken nem ionizáltak. Gyenge bázisok és erős savak (pK = 2 - 3) gyakorlatilag nem szívódnak fel erről a helyről, mert zömében protonált állapotban vannak alacsony pH értéken. Vékonybél A vékonybél a gyógyszerfelszívódás legfontosabb helye. Nagyon nagy felszínnel rendelkezik, a részlegesen ionizált savak és bázisok egyaránt képesek átdiffundálni. A savas anyagok általában kevésbé szívódnak fel innen, mint a gyomorból, jóllehet a vékonybél pH értéke magasabb.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 2. Feloldodás - Kioldódás A tabletták a bevételt követen a nyelőcsőbe, majd a gyomorba kerülnek. A gyomorban a nedves, vizes közegben megkezdődik a formuláció szétesése és a hatóanyag kioldódása. A kioldódás módja meghatározó a gyógyszer hatásának kialakulásában és a hatás időtartamában. Azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák gyakran eltérőek a kioldódás tekintetében. Amennyiben a készítmény kioldódása időben elnyújtott a hatás egyenletesebb és tartósabb lesz. Ennek az lehet a haszna, hogy a kezelések gyakorisága csökkenthető. Ezek a módosított hatóanyag leadású formák jól tudják biztosítani azt, hogy a biológiai fázisban a hatóanyag koncentrációja tartósan és egyenletesen a terápiás sávban legyen (szint > nem hatékony, < mérgező), szemben a gyors hatóanyag leadású formákkal (magas csúcsok és völgyek.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 3. A vérplazmába történő bejutást megelőzi a szilárd gyógyszerformából a gyomor-bél csatorna folyadéktartalmába történő kioldódás és a membránon való átjutás:
Kioldódás Felszívódás SZILÁRD -----------> OLDAT ----------> VÉRPLAZMA gyomor-bél csatorna Sok gyógyszert adnak oralisan szilárd formában, a felszívódáshoz elengedhetetlen a kioldódás. A kioldódás arányát a Noyes-Whitney egyenlet írja le az alábbiak szerint:
ahol: A C Cs D L
a szilárd gyógyszerforma felületének területe. a szilárd anyag koncentrációja a teljes kioldódási közegben. a szilárd anyag koncentrációja a diffúziós hártya környezetében a diffúzió koefficiense. a diffúziós hártya vastagsága.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 4. A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: - A gyomor ürülési ideje és a gyógyszer továbbjutása a belek irányába a gyomortartalomtól és a bélmozgásoktól függ. A csökkent ürülés alapvetően csökkenti a felszívódást, mert a felszívódás fő helye a p.o. adott szerek többsége esetén a vékonybél. -A gyomor-bél csatorna vérellátása szintén fontos szereppel bír. A jó vérellátás tudja biztosítani a molekulák folyamatos koncentrációgrádiens irányába történő mozgását a bélhámsejteken keresztül. - A kisméretű, erősen lipofil karakterű vegyületek felszívódását a „véráramlás limitálja”, míg a nagyobb méretű, erősen poláros molekulák hasznosulása a perfúzió sebességétől független. - A gyomorsósav és az emésztőenzimek elbonthatnak számos gyógyszert. Ezt speciális bevonattal ellátott orális készítmények alkalmazásával védik ki.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 5. A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: /folytatás/ - Interakció a tápanyagokkal, más gyógyszer, a bélcsatorna egyéb összetevői -Az orális készítmények állandó, valamint a sokszor tudatosan alkalmazott speciális összetevői jelentősen befolyásolják a felszívódást. - A máj elsődleges lebontó (first-pass) hatása lényegesen befolyásolja a hasznosulást. A gyomorból és a vékonybélből felszívódott gyógyszer a portális keringés révén először a májba kerül. A gyógyszer a májszövetben jelentős mértékben átalakulhat, aktivitását vesztheti mielőtt a központi keringésbe eljut. Ha a máj metabolizáló enzimkapacitása jelentős, az alkalmazott szer csak kis mértékben értékesülhet. Néhány gyógyszer olyan fokozott mértékben metabolizálódik a májban, hogy a p.o. alkalmazásuk gyakorlatilag értelmetlen (kivéve, GI-ben hatás)
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 6. pH
MEMBRÁN
VÉRELLÁTÁS
FELSZÍN NAGYSÁG
ÁTHALADÁS SEBESSÉGE
MÁJ „FIRST PASS”
SZÁJÜREG
Kb. 7
VÉKONY
JÓ
KICSI kis dózis
RÖVID (de humán !)
NINCS gyors felsz.
NYELŐCSŐ
5-6
NAGYON VASTAG
-
KICSI
RÖVID
_
GYOMOR (savérzékeny szerek!)
1-3
NORMÁL
JÓ
KICSI
30-40 PERC (monogastr.)
VAN
DUODENUM
6-6,5
NORMÁL
JÓ
NAGYON NAGY
NAGYON RÖVID
VAN
VÉKONYBÉL
7-8
NORMÁL
JÓ
NAGYON NAGY 80 cm2/cm
HOSSZÚ
VAN
VASTAGBÉL
5,5-7
VÁLTOZÓ
JÓ
NAGY
NAGYON HOSSZÚ (min. 8 ó., humán 24 ó.)
COLON DESC. és RECTUM NINCS
Gyógyszerbeadási módok – Parenteralis beadás A három leggyakoribb mód: intravénás (iv.), intramuscularis (im.), és subcutan (sc.). Általános tulajdonságok: - A parenteralis kezelés esetén az orálisnál kedvezőbb biológiai hasznosulás. - Iv. alkalmazás során a gyógyszer közvetlenül felszívódás nélkül kerül a véráramba (100%-ban hasznosul). - Az iv. beadással lehet a leggyorsabban a kívánt gyógyszerhatást elérni, ami nagyon fontos lehet vészhelyzetben, vagy kívánatos ha az adagolást teljesen ellenőrzötten kell végezni. - A sc. és az im. applikációt követően számos hatóanyag gyorsan jut a keringésbe az endothelsejtek közötti réseken át filtráció révén. - Tartós hatású „Depo”- készítményeket lehet alkalmazni az elnyújtott hatás elérésére céljából sc. vagy im., azonban ezek néha irritálnak és fájdalmat okoznak.
Egyéb, kinetikai szempontból sajátos beadási módok - Inhalatio a nagy felszín és az alveolusok jó vérellátása következtében gyors felszívódást biztosít. Az inhalációs gyógyszeralkalmazás általánosságban nem praktikus, de ez az inhalációs általános érzéstelenítők alkalmazásának módja. Az inhalációs alkalmazás az embergyógyászatban jelentős még azon gyógyszerek esetében, amelyek közvetlenül a légutakra hatnak (adrenerg szerek, glükokortikoidok), ezeket az asthma bronchiale kezelésére veszik igénybe. - Intrathecalis adminisztráció azoknak a szereknek az esetében praktikus, amelyek nehezen jutnak át az agy-vér gáton. -Rectalis adminisztráció; a máj elsődleges lebontó hatását (first-pass metabolism) minimálisra csökkenti. Továbbá hányinger, hányás esetén nagyon hasznos. - Sublingualis - Buccalis adminisztráció; nagy jelentőségű, ha a szer biológiai hasznosulását erősen csökkenti a „first-pass” metabolizmus (pl. nitroglicerin) (speciális állatorvosi felhasználás; pl. analeptikus szerek, nyugtatók) - Topicalis adminisztráció jelentős a helyi hatás létrehozására, a szisztémás hatás csökkentésére. Bőrgyógyászatban szemészetben gyakori alkalmazási mód. Irritáció mentes készítmények alkalmazhatóak. Helyileg adott szerek ritkán szisztémás hatást is kifejthetnek.
MEGOSZLÁS
MEGOSZLÁS 1.a. - A gyógyszermegoszlás a PK része, leírja a szervezetben a gyógyszerek szövetek közötti reverzibilis transzportját. - A hatóanyagok leginkább a véráramlással (plazmával) jutnak el a hatás helyére. - A megoszlás folyamata során a gyógyszerek elhagyják a vérkeringést és az extracellularis víztérbe, valamint a szövetekbe jutnak, röviden tehát a gyógyszernek a vérből a szövetekbe történő átjutása. - A különböző szervek és szövetek között a gyógyszerek eltérő mértékben oszlanak meg. A szövetek közötti megoszlás több tényezőtől is függ, ezek közül a legfontosabbak - Szövetek közötti átjárhatóság (elsősorban vér-szövet permeabilitás) - Vérellátás a szöveti perfúzió nagysága - A gyógyszernek a plazma és szöveti fehérjékhez való kötődése - A megoszlás számszerűsítésére a látszólagos eloszlási térfogat (The volume of distribution, VD) használják.
MEGOSZLÁS 1.b. és a vízterek aránya
MEGOSZLÁS 2. - Amennyiben a hatás helye a sejteken belül van a gyógyszernek először diffúzió útján át kell jutnia a sejtmembránon. Ebben az esetben a lipidoldékonyság előfeltétele a jó megoszlásnak. - A vérellátás jelentősége. A szövetek többségében a gyógyszerek könnyen jutnak ki a kapillárisokból az endothelsejtek membránján át történő diffúzióval. Ezért a megoszlás kezdeti aránya nagy mértékben függ a szerv – szövet vérellátásától. agy, máj, vese > izom, bőr > zsír, csont -Az állandósult szöveti koncentráció (equilibrium, steady state) a szövet teljes gyógyszertartalmát a szerv tömege és anyagi minősége, valamint az adott gyógyszer sajátosságai is befolyásolják. - Az elsődleges megoszlást követően bizonyos hatóanyagok szövet koncentrációja az időben változhat, újraeloszlás (redistributio) jöhet létre. A jelenség az erősen lipoidoldékony hatóanyagok esetében jellemző. A tiopentál például az elsődleges megoszlása során a jó vérellátású szervekbe jut (pl. agy), azután a gyors újraeloszlás következtében a rosszabb vérellátású de nagyobb zsírtartalmú szövetekben (izom-, zsírszövetben) dúsul fel. o
MEGOSZLÁS 3. A GYÓGYSZEREK DISZTRIBÚCIÓJÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK Gyógyszer -
Adagja, a beadási módja
Megoszlás aránya -
Membrán permeabilitás Vérellátás Lipoidoldékonyság
Megoszlás nagysága -
pH - pKa Plazmafehérjékhez való kötődés Intracelluláris kötődés
MEGOSZLÁS 4. A SZÖVETEK VÉRELLÁTÁS
SZERV
Perfúzió aránya (ml/perc/ml szövet)
A szív vérkibocsátás %-ban
CSONT
0.02
5
AGY
0.5
14
ZSÍR
0.03
4
SZÍV
0.6
4
VESE
4.0
22
MÁJ
0.8
27
IZOM
0.025
15
BŐR
0.024
6
MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 1. A vérplazmában a gyógyszerek szabad vagy kötött formában vannak. A hatóanyag kötődhetnek a plazmafehérjékhez, ritkábban más vérkomponensekhez pl. VVT. A plazmafehérje-kötődés általános jellemzői - A plazmafehérjékhez való kötődés aránya nagy eltérő lehet, az adott gyógyszertől függően 0 - >99% között változhat. A kötődés általában reverzibilis. - A kapillárisok falán csak a nem kötött gyógyszermolekula jut át; A nagyon erős plazmakötés csökkenti a megoszlás arányát a szövetek irányába, de egyben a gyógyszerhatás elnyújtottá teszi. - A plazmaproteinek különböző típusú gyógyszereket kötnek meg, egyes fehérjék többféle anyagot mások csak bizonyos típusokat. A szérumalbumin például a nagy számban savas, míg az α-1-savas glikoprotein több bázikus hatóanyagot köt meg. -A plazmafehérjékhez való kötődés a gyógyszerek hatását alapvetően nem változtatja meg. Fontos lehet azonban a kiválasztás és interakciók esetén.
MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 2. Különböző gyógyszerek jellegzetes kötőfehérjéi a plazmában GYÓGYSZER
Savi karakterű gyógyszerek
szalicilátok, szulfonamidok, barbiturátok, fenilbutazon, penicillinek, tetraciklinek, bilirubin, epesavak, zsírsavak, C-vitamin, probenecid
Albuminok
Bázikus gyógyszerek streptomicin, klóramfenikol, digitoxin, kumarin, adenizin, kvinakrin, kinin
Globulinok, alfa1, alfa2, béta1, béta2, gamma
MEGOSZLÁS 5. Kötődés a plazmafehérjékhez 3. Egyes gyógyszerek plazmafehérjéhez nem kötött frakciója Gyógyszer
Kötetlen aránya (100 * fu)
Koffein
90
Digoxin
77
Gentamicin
50
Teofillin
85
Phenytoin
13
Diazepam
4
Warfarin
0.8
Fenilbutazon
5
Dikumarol
3
MEGOSZLÁS 6. MEMBRÁNBARRIEREK Agy-vér gát Az agy-vér gát szerkezetének megfelelően, az ionizált poláris gyógyszerek (számos citosztatikus szer, méreg és antibiotikum) nagyon kis mértékben jut be az agyszövetbe. - A gyulladásos folyamatok, például meningitis esetében, fokozódhat az ionizált, gyengén oldódó hatóanyagok átjutása az agy-vér gáton. - Az agy-vér gát az újszülött állatokban még nem teljesen fejlődik ki.
Placenta barrier A lipoidoldékony anyagok sokkal könnyebben átjutnak a placentán mint a poláris gyógyszerek. Azoknak a hatóanyagok amelyek kisebb a molekulatömege (<600) jobb a penetrációjuk, mint a nagyobb molekulák. - Az anyák szervezetébe beadott gyógyszer többé-kevésbé mindig átjut a magzatba, amit a vemhes állatok kezelésekor mindig figyelembe kell venni. - Speciális szállító vegyületek (pl. a P-glycoprotein transzporter) a magzat szervezetéből eltávolítják a gyógyszereket.
MEGOSZLÁS 7. Megoszlási térfogat (Volume of distribution Vd) a gyógyszermegoszlás mértékének jellemzésére alkalmazott farmakokinetikai fogalom (élettani jelentősége nincs). Megoszlási térfogat kiszámításához a gyógyszer ismert adagját (tömeg) kell iv. beadni, ezután rögtön meg kell mérni a kezdeti plazmakoncentrációt (tömeg/térfogat). Az így kapott értékeket kell elosztani egymással:
Vd= a beadott gyógyszer mennyisége (mg) = dózis kezdeti plazmakoncentráció (mg/l) B
- A megoszlási térfogat mértékegysége a térfogat egysége (liter).
- A legtöbb esetben a kezdeti plazmakoncentráció meghatározását az elimináció alapján extrapoláció útján határozzák meg (C0).
MEGOSZLÁS 8. A vízterek standard átlagos térfogata és aránya 70-kg felnőtt ember esetén: plazma = 3 liter (4-5%) extracellularis folyadék = 12 liter (16%) teljes vízmennyiség = 41 liter (≈ 60%) A megoszlási térfogattal kapcsolatos jellemzők: A legtöbb hatóanyag Vd értéke nem reprezentálja a szer tényleges megoszlását a folyadékterekben. A látszólagos megoszlási térfogat értéke tájékoztat a megoszlás alapvető jellegéről: - Azok a gyógyszerek, amelyek jól oszlanak meg nagy Vd értékkel bírnak, míg kedvezőtlen megoszlás esetén az éték kisebb. - Nagyon alacsony Vd-érték esetén a hatóanyag intenzíven kötődik a plazmafehérjékhez. - Ha a Vd értéke nagy azt jelzi, hogy a gyógyszer erősen kötődik a perifériás szövetekben. Az egyéb változok mellett, a Vd értékét befolyásolja az életkor, a nem , a testtömeg, egyes betegségek (pl. ödéma, ascites).
GYÓGYSZER-METABOLIZMUS
Gyógyszer-metabolizmus 1. A biotranszformació a gyógyszerek eliminációjának fontos része; a gyógyszerek többsége a szervezetbe történ bekerülést követően valamilyen lebontási folyamatban átalakul. A gyógyszerek lebontása a szervezetbe történő beadást követően azonnal megkezdődik. A metabolizáció során az eredeti gyógyszer (anyamolekula) egy vagy több új molekulává alakul, ezeket a származékokat metabolitnak hívjuk. A biotranszformáció során legtöbbször az anyamolekulánál polárosabb, de hatástalanabb vegyület képződik, ami lehetővé teszi a gyógyszer gyors kiürülését a szervezetből. Amennyiben a metabolit hatástalan, az anyamolekula átalakítása csökkenti a szer hatását. Az un. I. fázisú reakciókban a metabolit az anyamolekulától eltérő hatásra is szert tehet, vagy mérgező bomlástermékké alakulhat. A metabolitok gyógyszertani szempontból aktívak is maradhatnak, néha még jobban, mint az anyamolekula. (pl. pro-drug)
Gyógyszer-metabolizmus 2. Az élőszervezetek folyamatosan ki vannak téve olyan nem tápanyag jellegű molekulák expozíciójának, amelyek a sejtekben akkumulálódva károsak lehetnek a szervezet számára. Ezeket a potenciálisan károsító anyagokat xenobioticumoknak nevezik. A xenobioticumokat - szintetikus gyógyszereket, természetes mérgeket és antibiotikumokat - a szervezet speciális enzimek segítségével lebontja. Ezen enzimek tipikus képviselői a citokróm P-450 oxidázok, UDP-glucuronosyltransferázok, és a glutathion S-transferázok. Az enzimek ezen csoportja két szakaszban hat, az első fázisban a xenobiotikumok oxidációja történik (első fázisú reakció), ezután a második fázisban egy vízoldékony csoporttal konjugálódik a gyógyszer (második fázisú reakció). A kis molekulák lebomlása zömében a májszövetben, redox-jellegű enzimek (citokrómok) révén megy végbe.
Gyógyszer-metabolizmus 3. A biotranszformáció során a vegyületből inaktív bomlástermékek jönnek létre (leggyakrabban), de a metabolitok mutathatnak • • • • •
fokozott vagy csökkent hatékonyságot, az eredetitől eltérő biológiai hatást, toxikus hatást, aktíválódást inaktív elő-gyógyszerből.
A metabolitok általában polárosabbak, mint az anyamolekula. A nagyobb polaritás a savi és bázikus hordozók (tubuláris szekréció) segítségével megnöveli a vese-clearence értékét; egyben csökkenti a tubuláris reabszorpció mértékét is.
Gyógyszer-metabolizmus 4. A gyógyszerek átalakulása a májban történik, néhány speciális gyógyszer esetében elsődlegesen és döntő módon az átalakulás helye ettől eltérő lehet. A biotranszformáció katalizációját olyan enzimrendszerek végzik, amelyek egyben részt vesznek az endogén szubsztrátok lebomlásában is (pl. szteroid hormonok). A gyógyszerek lebomlásának mértéke változó, számos tényező szabályozza, a szer adagolása, más gyógyszer, táplálás; hormonális státusz; genetikai tényezők; betegségek (pl. csökkent keringési, légzési kapacitás); életkor, fejlettség (a nagyon idős és a nagyon fiatal egyedek egyaránt érzékenyebbek lehetnek részben a metabolizáló enzimek kisebb kapacitása miatt); a máj státusza (az adagolásnál figyelembe kell venni a májelégtelenség tényét, ha a gyógyszer elsősorban a metabolizmus révén és a májon át ürül). o
o
o
o
Gyógyszer-metabolizmus 5. A biotranszformációs reakciók csportosítása Első fázisú (nem-szintetizáló) reakciók Az I. fázisú reakciókban a gyógyszerek enzim-katalizált átalakulása történik, konjugáció nélkül. Az első fázis reakciótípusai az oxidáció, redukció, dealkiláció és hidrolízis; segítségükkel gyakran olyan funkcionális csoport (pl. –OH) jöhet a molekulában létre, amely előfeltétele a lebomlás második fázisában a konjugációnak. Második fázisú (szintetizáló) reakciók A II. fázisú reakciókban konjugáció történik. A konjugációt végző enzimek a molekulát vagy annak metabolitját különböző a szervezetben lévő (endogén) anyagokhoz kötik. A II. fázisú reakciókban egy funkcionális csoportra (aktív centrumra) Is szükség van, amely révén a konjugáció létrejön. A II. fázisú reakciók az “aktivált hordozók ” szintéziséhez közvetett módon energiát igényelnek, az endogén szubsztrátok ekképpen aktivált formája képes a konjugációra (pl. UDP-glükuronát).
Gyógyszer-metabolizmus 6. Az I. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek a citokróm P-450 enzimek, aldehid és alkohol dehidrogenázok, deaminázok, észterázok, amidázok, and epoxid-hydratázok. A II. fázisú biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek glükuronil transzferáz (glükuronsavas konjugáció), szulfotranszferáz (szulfát konjugáció), transzaciláz (aminósavas konjugáció), acetilt.-áz, etilt.-áz, metilt.-áz és glutation transzferáz. Ezek az enzimek számos szövettípusban fellehetőek; némelyikük a vérplazmából is kimutatható. A sejten belüli lokalizációjuk a citoplazmában, a mitokondriumokban és az endoplazmatikus retikulumban van A gyógyszerek csak azokat az enzimeket képesek indukálni amelyek az endoplazmatikus retikulumban találhatóak .
Gyógyszer-metabolizmus 7. Citokrom P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 1. A citokrom P-450 monoxigenázok központi szereppel bírnak a gyógyszerek metabolizmusában . A citokrom P-450 (rövidítve “CYP-450”) monooxigenázoknak számos családja ismert (emlősökben legalább 18). Ezek a különböző enzimek a xenobiotikumok egy meghatározott körét metabolizálják, de az egyes családokban átfedés van a szubsztrát specificitás tekintetében. Ennek az enzimrendszernek van a legnagyobb jelentősége az I. fázisú biotranszformációs reakciókban. A citokróm P-450 családokat arab számokkal jelölik pl. CYP1, CYP2. A családokon belül alcsaládok vannak amelyeket betűvel jelölnek pl. CYP2A, CYP2B. Továbbá az alcsaládokon belül az egyes enzimek jelölésére egy újabb arab számot használnak CYP3A1, CYP3A2.
Gyógyszer-metabolizmus 7. Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 2.
A citokróm P-450 enzimek sok reakciót katalizálnak, például • aromás és alifás hidroxiláció; • dealkiláció a nitrogén, kén és oxigénatomokon; • heteroatomok oxidációja a nitrogén és kénatomon; • redukció a nitrogénatomon; • észter és amid hidrolízis. A májban a citokrom P-450 enzimek mintegy fele CYP3A alcsaládhoz tartozik, valamint ez az alcsalád felelős a klinikailag fontos gyógyszerek legalább 50%-nak metabolizmusáért. CYP3A4 enzim leggyakrabban előforduló típus.
Fontosabb citokróm P-450 enzimek 1. Enzyme
Drug Substrate
Inhibitors
Inducers
CYP1A2
Clozapine, imipramine, mexiletine, naproxen, tacrine, sertraline
Cimetidine, fluvoxamine, ticlopidine
Omeprazole, tobacco
CYP2C9
Diclofenac, glipizide, ibuprofen, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tamoxifen, tolbutamide, warfarin
Amiodarone, fluconazole, isoniazid
Rifampin
CYP 2C19
Amitriptyline, clomipramine, cyclophosphamide, diazepam, omeprazole, phenytoin, progesterone
Fluoxetine, fluvoxamine, ketoconazole, omeprazole, ticlopidine
Rifampin
CYP 2D6
β-blockers:Metoprolol, propranolol, timolol Antiarrhythmic agents: Mexiletine CNS agents: Amitriptyline, clomipramine, codeine, desipramine, imipramine, dextromethorphan haloperidol, paroxetine, risperidone, thioridazine
Amiodarone, bupropion, chlorpheniramine, cimetidine, clomipramine, fluoxetine, haloperidol, methadone, paroxetine, quinidine, ritonavir
Fontosabb citokróm P-450 enzimek 2. Enzyme
Drug Substrate
Inhibitors
Inducers
CYP3A4,5,7
Calcium channel blockers: Diltiazem, felodipine, nifedipine, verapamil HMG-CoA reductase inhibitors: Atorvastatin, lovastatin, simvastatin CNS agents: Alprazolam, buspirone, diazepam, methadone, midazolam, triazolam Macrolide antibiotics: Clarithromycin, erythromycin Anticancer agents: Cyclophosphamide, tamoxifen, vinblastine, vincristine HIV protease inhibitors: Indinavir, ritonavir, saquinavir Other: Chlorpheniramine, cyclosporine, quinidine, tacrolimus
Amiodarone, cimetidine, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluvoxamine, grapefruit juice, indinavir, imatinib, isoniazid, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, verapamil
Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, St. John's wort, troglitazone
Gyógyszer-metabolizmus 7. Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 3. Lokalizáció A citokrómok elsődlegesen a májban vannak, itt mérhető a legnagyobb specifikus és a legnagyobb általános enzimaktivitás egyaránt, Megtalálhatóak azonban számos egyéb szövetben, a mellékvese, a petefészek és a here szövetben, valamint minden olyan szövetben ahol A szteroidok szintézise és lebontás folyik. A sejteken belül az enzimek az endoplazmatikus reticulumban vannak. A lipidmembránhoz történő kötődés révén a lipoid-oldékony gyógyszerek lebomlása felgyorsul. A reakció mechanizmusa A reakciók alapja az, hogy a gyógyszer oxidálódik, majd az oxigén tovább redukálódik vízzé. A reakcióba a NADPH is kapcsolódik. Az aromás hidroxiláció reakciója az alábbiaknak megfelelően írható le
Gyógyszer-metabolizmus 7. Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 4.
Genetikai polimorfia Genetikai polimorfiát figyeltek meg emberek bizonyos csoportjaiban egyes klinikailag fontos citokróm típusok esetén (CYP2C és CYP2D ). Ezek az enzimek bizonyos szempontokból (Vmax, Km) jellemzőek. Indukció Idukció egyaránt létrehozható gyógyszerekkel vagy endogén szubsztrátokkal (hormonok). Az alkalmazott hatóanyagok indukálhatnak egy enzimet, vagy az enzimek csoportját. Az alkalmazott gyógyszer induktív hatása befolyásolhatja más szerek lebomlását, ami gyógyszer interakciók egyik fontos oka. A gyógyszerek saját lebontásukat is fokozhatják (metabolikus tolerancia) A klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek széles köre hozhat létre indukciót (gyógyszer–gyógyszer interakció), mint az omeprazol, rifampin, carbamazepin stb.
Gyógyszer-metabolizmus 7. Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 5. Gátlás Az enzimgátlás létrejöhet kompetitív és nem kompetitív (a gyakorlatban gyakrabban) úton. Eredményeképpen csökken az egyes gyógyszerek vagy endogén szubsztrátok (pl. tesztoszteron) metabolizmusa. Az orvosi gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek közül több is okozhat gátlóhatást. Ilyenek például a cimetidin, a fluconazol, a fluoxetin és az erythromycin, ez egyben a gyógyszerek közötti interakció egyik fontos típusa. Néhány vegyület, amely gátlolja a CYP3A4 enzimet egyben gátolhatja a P-glikoproteineket (Multidrug Efflux Transporter P-glycoprotein) (pl. amiodaron, clarithromycin, erythromycin, ketoconazol).
Gyógyszer-metabolizmus 8. Glükuronil transzferáz Általános jellemzők Glükuronil transzferáz egy csoportja az enzimeknek amelyek a II.- fázisú gyógyszerlebontásban részt vesznek. Szubsztrát specifikus, de részleges átfedés van más enzimekkel. A glükuronsav konjugációját katalizálja a gyógyszermolekulák aktív központjához, úgy mint -OH, -COOH, -SH és -NH2. A reakció mechanizmusa Az UDP-glükuron-sav tekinthető az aktív glükuron átadónak, amely UTP-ből és glükóz-1-foszfátból képződik. A glükuronil transzferáz így képessé válik arra, hogy katalizálja a xenobiotikumok aktív magjának a konjugációját. Lokalizáció és indukció A glükuronil transzferáz elsődlegesen az endoplazmatikus retikulumban lelhető föl. Ez az egyetlen ismert II. fázisú enzimtípus amelyik gyógyszerekkel indukálható, amiből az is következik, hogy a gyógyszer-gyógyszer interakciók egyik oka lehet.
KIÜRÜLÉS / ELIMINÁCIÓ
A gyógyszerek kiürülése 1. A különböző gyógyszerek és azok bomlástermékei a kiválasztódás (excretio) révén főleg a veséken át a vizelettel és a bélsárral ürülnek a szervezetből. Amennyiben a kiürülés nem teljes, a testidegen anyagok akkumulálódhatnak, ami később károsan hathat a szervezetre. A gyógyszerek eliminációja történhet a vizelettel, a bélsárral (a fel nem szívódott vagy az epével kiválasztott szerek), a nyállal, az izzadással, a könnyel (az újszülöttekbe gyógyszert vehetnek fel) és a tüdő (pl. alkoholok és inhalációs általános érzéstelenítők). •
A gyógyszerek kiürülésének szempontjából az előbb említett utak mindegyike szóba jöhet, de az alkalmazott szerek többsége a veséken át a vizelettel ürül a szervezetből. Ez a legfontosabb út a gyógyszerek kiválasztása szempontjából. •
A gyógyszerek kiürülése 2. Másik gyakori elimináció amikor a gyógyszereket a májsejtek választják ki és az epével a bélbe ürülnek, majd a bélsárral távoznak a szervezetből (pl. rifampincin, indometacin, ösztradiol). A gyógyszerek újra felszívódhatnak a bél lumenéből, létrehozva entero-hepatikus recirkulációt. A gyógyszer szervezetben való jelenléte ezért időben nyújtottá válik. A vesén át történő kiürülés A vesén át történő gyógyszer kiválasztás három egymástól elkülönülő folyamat eredője: vese glomerulusai filtráció, a tubulusok aktív szekréció révén eliminálják a hatóanyagokat. A kiválasztott anyagok egy része azonban a tubulusokból passzív módon reabszorbeálódhat.
A gyógyszerek kiürülése 3. Kiválasztódás a vesén át 1. Filtráció (passzív) Számos gyógyszer kis molekulatömeggel bír ezért a glomerulusokban szabadon filtrálódhat. A szérumproteinekhez erősen kötődő anyagok filtrációja kisebb, mert a plazmafehérjék túl nagyok. A glomeruláris filtráció aránya újszülött egyedekben akár 30–40%-al is kisebb lehet mint a felnőttekben. Szekréció (aktív) A vese proximális tubulusaiban két szállítómechanizmus felelős a Gyógyszerek ultrafiltrátumba történő kiválasztásáért. Az egyik rendszer a szerves savakat, míg a másik a bázisokat választja ki. A folyamat a koncentrációgrádiens ellenében zajlik és energiát igényel. A szállítófehérjék kötőhelyeiért folytatott versengés miatt, ez a folyamat is az egyik kiváltó oka lehet a gyógyszer interakcióknak. A plazmafehérjékhez való kötődés a tubuláris szekréciót csak kis mértékben gátolja, mert a gyógyszerek affinitása nagyobb a szekréciót végző szállító rendszerhez, mint a szérumproteinekhez.
A gyógyszerek kiürülése 4. Kiválasztás a vesén át 2. Reabszorpció A reabszorpciót a vesetubulusok végzik; csak néhány vegyület, köztük a szervezet számára fontos anyagok (pl. glükóz) képesek aktívan reabszorbeálódni. A nem ionizált gyenge savak és bázisok reabszorpciója egyszerű passzív diffúzióval megy végbe. A folyamat a szer lipoidoldékonysága, a pK értéke, valamint a vizelet és vér közötti koncentrációgrádiense alapján jön létre. A reabszorpciót a vizelet pH értékének változása befolyásolja, mert az meghatározza a gyenge savak és bázisok ionizációjának a mértéket. Például a vizelet savanyítása csökkenteni fogja az ionizált savi karakterű vegyületek arányát ami elősegíti azok reabszorpcióját.
A gyógyszerek kiürülése 5. A gyógyszerek renalis clearance A renalis clearance megadja, hogy a vesék egységnyi idő alatt (perc, óra) mekkora térfogatú plazmát tisztítanak meg az adott vegyülettől. Számítása: ahol U = a gyógyszer koncentrációja a vizeletben milliliterenként (/ml), V = a kiválasztott vizelet mennyisége percenként (/perc) P = gyógyszer koncentrációja a plazmában milliliterenként (/ml), Amennyiben a gyógyszer csak filtrációval választódik ki (pl. inzulin) a clearance meg fog egyezni a glomeruláris filtrációs rátával (GFR; 125–130 ml/perc). Amikor a kiválasztás filtrációval és szekrécióval teljes mértékben történik (pl. para-amino-hippursav) a gyógyszer clearance meg fog egyezni a teljes plazma clearance-vel (650 ml/perc). A 130 és 650 ml/min közötti clearance értékek arra utalhatnak, hogy a szer filtráció és szekréció révén választódik ki a vesékben, de részlegesen reabszorbeálódik.
A gyógyszerek kiürülése 6. A teljes test clearancet (Total body clearance, Cl) a renalis clearance (Clr)és a metabolikus clearance (Clm) összege adja. Számítása: Clr = ke * Vd (renalis clearance) és Clm = km * Vd (metabolikus clearance) megjegyzendő a Cl = Clr + Clm ami kiszámítható még úgy is Cl=Dózis/AUC A veséken át történő gyógyszerkiválasztást számos tényező befolyásolja, az állat kora (fiatal állatokban a kiválasztás mechanizmusai nem fejlődtek ki teljesen), más gyógyszer, betegség. Veseelégtelenségben a renalis clearance szignifikánsan csökken. Ez a gyógyszerek nagyobb plazmaszintjét eredményezheti. A kis terápiás indexű vegyületek adagolása estén ezért a pontos, egyedi adag megállapítása szükséges.
A gyógyszerek kiürülése 7. Kiválasztás a májjal A máj a test méretéhez képest viszonylag nagy szerv (1500 g/70 kg), rendkívül jó a vérellátása (1 ml/g/perc), ezért nagy jelentősége lehet a xenobiotikumok kiválasztásában. A máj extrakciós arányát (hányadát) úgy számolják ki, hogy a máj által eltávolított gyógyszer mennyiségét elosztjuk a májba jutott teljes gyógyszermennyiséggel. Amennyiben az adott szer kizárólag a májjal választódik ki, akkor ez az arány 1. A májon át nagyon jól eliminálódó gyógyszerek esetében a máj-clearance elérheti akár az 1500 ml/perc értéket is. - A máj gyógyszerkiválasztó szerepének elemzésekor figyelembe kell
venni a korábban már tárgyalt first-pass hepaticus metabolismust is (first-pass effect). - A máj betegségei, májelégtelenség esetén azok a gyógyszerek, amelyek egyébként a first-pass hatás révén metabolizálódnának a szokásosnál nagyobb koncentrációt érhetnek el a plazmában, ezért Az ilyen betegekben egyedi dózisbeállítás szükséges.
A gyógyszerek kiürülése 8. A first-pass miatt az orálisan adott szerek biológiai hasznosulása csökken. Például, ha egy adott szer máj- extrakciós hányadosa 1, akkor a biológiai hasznosulása 0%. A lidokain esetében az extrakció aránya 0,7, ezért az orális biológiai hasznosulása 30% AZ ENTROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ ÉS A GYÓGYSZEREK KIÜRÜLÉSE
