Clinical Patterns in Parkinson’s disease
Op 28 november 2012 promoveerde Stephanie van Rooden aan de Universiteit van Leiden op haar proefschrift “Clinical Patterns in Parkinson’s disease”. Haar promotor is prof. dr. J.J. van Hilten en dr. M Jeukens-Visser en dr. J. Marinus zijn haar co-promotoren.
In deze bijdrage wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste bevindingen uit haar proefschrift.
In het Leids Universitair Medisch Centrum is sinds 2003 een grote groep van ongeveer 400 patiënten met de ziekte van Parkinson gedurende 6 jaar gevolgd. Dit onderzoek heet de ‘PROfiling PARKinson’s disease’ (PROPARK) studie. Het doel van deze studie is om de ernst van klachten en het verloop van de ziekte van Parkinson in kaart te brengen. Ieder jaar hebben we met vragenlijsten en meetinstrumenten onderzocht in welke mate patiënten klachten hadden van tremor (trillen), bradykinesie (traagheid van bewegen), rigiditeit (stijfheid), lopen, opstaan, instabiliteit, freezing (‘vastgeplakt zitten’ aan de grond), praten, slikken, cognitie (denkvermogen), autonome problemen (zoals problemen met stoelgang, plassen, licht worden in het hoofd), somberheid, slapen, slaperigheid overdag, hallucinaties, motorische fluctuaties (het plotseling niet werken van de medicatie) en dyskinesieën (overbeweeglijkheid). Zo konden we in kaart brengen in welke mate de patiënten klachten hadden op de verschillende aspecten van de ziekte en hoe het ziekteverloop was gedurende de zes jaar. In dit proefschrift is onderzoek gedaan op de gegevens van het eerste jaar.
In dit proefschrift is een aantal vragen onderzocht: Ten eerste hebben we onderzocht hoe de patiënten hun kwaliteit van leven beoordeelden op basis van hun gezondheid (gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven). Vervolgens hebben we gekeken hoe de symptomen van de ziekte, beperkingen in activiteiten en psychosociaal welzijn de kwaliteit van leven beïnvloedden. Ten tweede hebben we onderzocht hoe de symptomen met elkaar samenhangen, om zo meer inzicht te krijgen in de klachtenpatronen en welke factoren de klachten beïnvloeden. Ten derde hebben we gekeken of we subgroepen binnen de patiënten konden beschrijven. Patiënten hebben verschillende klachtenpatronen en het verloop van de ziekte verschilt tussen patiënten. Hierdoor onstond de vraag of binnen de ziekte van Parkinson subgroepen gevonden konden worden.
De invloed van symptomen, beperkingen in dagelijkse activiteiten op de gezondsheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Om dit te onderzoeken hebben we een model gemaakt. Hieruit bleek dat psychosociaal welzijn een sterkere invloed had op de kwaliteit van leven dan fysiek functioneren. Van de symptomen van de ziekte van Parkinson had depressie de grootste invloed op de kwaliteit van leven, gevolgd door loopproblemen, problemen van het maagdarmstelsel (o.a. obstipatie) en problemen met plassen en incontinentie. Niet zozeer problemen met bewegen, maar juist andere symptomen bleken een grote invloed te hebben op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat de patiënten behandeld werden
met medicijnen die met name de klachten van het bewegen verminderen. Hierdoor kan de invloed van deze symptomen op de kwaliteit van leven minder groot lijken. De resultaten van deze studie tonen aan dat het erg belangrijk is om niet alleen te onderzoeken de symptomen die van invloed zijn op het bewegen (motorische symptomen) bestreden kunnen worden, maar juist ook hoe de andere symptomen (de zogenaamde niet-motorische symptomen) bestreden kunnen worden.
Hoe is de onderlinge samenhang tussen symptomen en wat kunnen we daarvan leren? We hebben eerst onderzocht hoe de motorische symptomen, dat wil zeggen de symptomen die van invloed zijn op het bewegen, met elkaar samenhingen. Daarna hebben we een onderzoek gedaan naar alle symptomen, zowel de motorische symptomen als niet-motorische symptomen. In verschillende modellen hebben we onderzocht welke “groepen van symptomen” sterk met elkaar samenhingen. Dit is interessant, omdat deze “groepen symptomen” mogelijk worden beïnvloed door dezelfde onderliggende mechanismen. We vonden “groepen symptomen” die samenhingen met leeftijd, met de ernst van de ziekte, of met het gebruik van medicatie. Zo kunnen we beter begrijpen hoe of wanneer de symptomen ontstaan en waardoor de ernst van de symptomen beïnvloed wordt. Deze kennis kunnen we gebruiken bij andere onderzoeken naar de ziekte van Parkinson.
Kunnen we subtypen binnen de ziekte van Parkinson benoemen? De ziekte van Parkinson uit zich niet bij alle patiënten hetzelfde: Sommige patiënten ervaren de eerste symptomen al op jonge leeftijd, terwijl anderen veel ouder zijn als de ziekte begint; er is verschil in de mate van bijwerkingen tussen patiënten; de klachten kunnen langzaam of snel verergeren; bepaalde symptomen kunnen bij sommige patiënten veel problemen geven, terwijl bij andere patiënten andere klachten voorop staan. Deze verscheidenheid in de uiting van de ziekte wordt ook wel klinische heterogeniteit genoemd. Klinische heterogeniteit kan wijzen op het bestaan van subgroepen van patiënten ofwel subtypen; binnen de totale groep patiënten met de ziekte van Parkinson zijn kleinere groepen patiënten te herkennen die meer verschijnselen met elkaar gemeen hebben dan patiënten uit andere kleinere groepen. In eerdere onderzoeken naar subtypen bij de ziekte van Parkinson werd de indeling in de subtypen vaak bepaald door de onderzoeker. In dit onderzoek hebben we een meer objectieve methode toegepast. We hebben zelf niet bepaald hoe de groep wordt onderverdeeld in subtypen, maar we hebben gekeken naar patronen in de data. We hebben hiervoor eerst alle onderzoeken die eerder zo een methode hebben toegepast bij de ziekte van Parkinson goed bestudeerd. We vonden zeven studies voldeden aan de criteria die aan de studies gesteld waren. Er bleken meer studies te zijn die de subgroepen ‘oude leeftijd bij aanvang van de ziekte en snelle ziekteprogressie’ en ‘jonge leeftijd bij aanvang van de ziekte en langzame ziekteprogressie’ hadden beschreven. Er waren echter ook beperkingen aan deze studies in de methode. Hieruit hebben we geleerd en geconcludeerd dat studies met een grondige onderzoeksopzet, die gestandaardiseerd zijn met betrekking tot
variabelen in de analyses, het verwerken van de data en de methodetechniek de kennis van subtypen bij de ziekte van Parkinson kunnen vergroten. Vervolgens hebben we met de gegevens van het PROPARK-cohort een onderzoek gedaan naar subtypen. We hebben hierin alle symptomen meegenomen. Vervolgens hebben gekeken of we dezelfde resultaten kregen als we het onderzoek herhaalden met de gegevens van een Spaans cohort, het ELEP-cohort. Vier subtypen konden worden geïdentificeerd in zowel het PROPARK als het Spaanse cohort: Subtype 1 was in lichte mate aangedaan op alle symptomen; subtype 2 werd voornamelijk gekarakteriseerd door ernstige motorische complicaties (overbeweeglijkheid en schommelingen in het effect van de medicatie) maar had weinig klachten bij het lopen, het denkvermogen, autonome problemen (vb obstipatie, hallucinaties, slaperigheid overdag en depressie (zogenaamde niet-dopaminerge symptomen); subtype 3 had met name ernstige niet-dopaminerge symptomen, maar geen ernstige motorische complicaties; subtype 4 was ernstig aangedaan op alle symptomen. De subtypes hadden een nagenoeg even lange ziekteduur, maar verschilden duidelijk in leeftijd, leeftijd bij aanvang van de ziekte, behandeling met Parkinson-medicatie en geslacht. Waarschijnlijk hebben ziektemechanismen, behandeling, veroudering, en geslacht allemaal een invloed op de ziekte.
Het onderzoek naar subtypen bij de ziekte van Parkinson staat nog in de kinderschoenen. Er zijn nog veel meer onderzoeken nodig om precies te begrijpen welke verschillen er in het ziektebeeld tussen de patiënten zijn, en hoe we kunnen voorspellen hoe de ontwikkeling van de ziekte zal verlopen. Er zijn waarschijnlijk veel factoren die een rol spelen in de ontwikkeling van verschillende subtypen.
De resultaten van dit proefschrift hebben ook een betekenis voor toekomstig onderzoek naar de behandeling van de ziekte van Parkinson. In het PROPARK cohort bleken juist de symptomen die niet zozeer samenhangen met het bewegen (zoals depressie, denkvermogen, obstipatie, hallucinaties, slaperigheid overdag) een grote invloed te hebben op ziekte-ernst, karakterisering van subtypen en de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Dit geeft aan dat er een grote behoefte is aan betere behandelstrategieën van deze symptomen en dit lijkt nu de grootste uitdaging te zijn. Een andere consequentie van de resultaten van dit proefschrift voor onderzoek naar de behandeling is dat patiënten met de ziekte van Parkinson onderling verschillen. Dus wanneer behandelingen worden geëvalueerd, moeten we wellicht niet naar de totale groep patiënten tegelijk kijken. Mogelijk heeft een behandeling meer effect op patiënten in een bepaald subtype dan in andere subtypen. In toekomstig onderzoek zouden patiënten in groepen kunnen worden ingedeeld op basis van de subtypen, waardoor voor elk van de subtypen kan worden geëvalueerd wat het effect is van een behandelmethode.
Graag willen we alle deelnemers aan het SCOPA/PROPARK onderzoek en hun partners en verzorgers heel hartelijk danken voor hun jarenlange, belangeloze inzet voor ons onderzoek!
