Basic Science of Oncology
Carsinogenesis DR. Dr. Wiratno, Sp.THTKL (K)
Kanker • Kanker merupakan penyakit karena terjadi
gangguan pengendalian (mutasi): • Mutasi Proto-onkogen yang mengatur proloferasi
sel sehingga proliferasi tidak teratur • Mutasi Gen Tumor Suppressor menyebabkan
deregulasi pengendalian siklus sel. • Mutasi gen-gen mengendalikan enzim yang
berperan untuk perbaikan DNA menyebabkan instabilitas genetik
Tumor suppressor genes • Dalam tubuh normal terdapat Genes Suppressor
bekerja berlawanan dengan aktivitas onkogen • Ada belasan suppressor genes, salah satu
diantaranya ialah p53 tempatnya di kromosom 17p31 • p53 menghasilkan protein (Signal Transduction
Protein) kerjanya menghambat pertumbuhan sel • Bila produk hilang atau tidak berfungsi bisa tumbuh
tumor
Aktivitas gen supresor dalam mengendalikan pertumbuhan sel • Sel mamalia menunjukan
respons kompleks terhadap berbagai proses yang merusak • Respons memungkinkan
karena sel memiliki gengen yang fungsinya protektif ; DNA-damage inducible genes (DDI), DNA- repair.
• Gambar 1. Halaman 61. Interaksi
gen Rb dengan faktor transkripsi E2F. (Basic science of oncology)
Proses metastasis • Kaskade metastasis • Intravasasi sel tumor • Sel tumor bersirkulasi di aliran darah dan
limfe • Sel tumor terperangkap di organ • Ekstravasasi • Pertumbuhan focus metastase
Karsinogenesis secara umum • Dibuktikan bahwa mutasi satu
gen atau lebih menyebabkan penyimpangan pertumbuhan sel, berakibat transformasi sel kearah ganas. • Mutasi merupakan proses
kompleks (multistep/mutistage process). • Faktor yang menyebabkan
kelainan gen sebagian besar berasal dari luar (eksogen).
• Beberapa jenis faktor
eksogen tersebut, jenis virus onkogenik, misalnya virus hepatitis B, Epstein Barr, HTLV-1, berbagai bahan kimia dan radiasi eksogen khususnya radiasi pengion.
Sasaran genetika karsinogenesis • Sasaran utama lesi genetic adalah DNA yang
mengandung berbagai gen • Jenis gen onkogen dan tumor suppressor gene yang
berperan sebagai regulator siklus sel atau pertumbuhan dan diferensiasi sel pada umumnya. • Salah satu jenis gen yang sering mengalami
lesi/mutasi adalah gen supresor tumor p53. • Ada tiga jenis mutasi utama pada p53, yang ada
korelasi dengan jenis kanker yang ditimbulkan.
Karsinogenesis oleh virus • Beberapa jenis virus ada hubungannya dengan
pertumbuhan kanker • Infeksi virus menimbulkan 2 jenis kelainan, • Sebagian besar hanya menimbulkan kelainan jinak, • Kelainan ganas biasanya disebabkan kelainan kronik
bertahun-tahun
• Disamping infeksi kronik virus ada fator lain yang
juga berperan • 2 kelompok virus yang dihubungkan dengan kanker • virus yang mengandung DNA,contoh adalah SV40, adenovirus
, HPV (human papilloma virus ), EBV (Epstein Barr virus ), HBV (hepatitis B virus).
Karsinogenesis oleh virus
• Gambar 2. Onkoprotein yang disandi oleh 3 jenis virus yang berbeda
mengikat sasaran yang sama. Pengikatan onmkoprotein HPV-E6 pada p53 diperantarai oleh protein E6-AP. (Hal. 243)
Karsinogenesis oleh bahan kimia • Bahan kimia bentuk aktif merupakan mutagen yang
poten • Berada dilingkungan sekitar kita, baik yang sintetik
maupun yang alami • Masuk kedalam tubuh dalam bentuk “pro-
karsinogen/pro-mutagen” dan menjadi reaktif setelah mengalami metabolisme dalam tubuh • Beberapa contoh; hidrazin, trazin, khlorokarbon, dan
berbagai jenis alkylating agents, • Yang alami banyak yang berasal dari mikroba maupun
tumbuhan yang mempunyai struktur kompleks.
Karsinogenesis oleh bahan kimia • Beberapa jenis karsinogen anorganik, misalnya
cobalt, beryllium, cadmium, chromium dan nikel. Sasaran utama karsinogen adalah DNA menimbulkan mutasi DNA. • Asap rokok merupakan penyebab utama kanker paru. • Asap rokok mengandung sekitar 400 jenis senyawa,
sebagian di antaranya adalah nitrosamine, partikel polycyclic aromatic hydrocarbon • Potensi karsinogenik bahan kimia dipengaruhi oleh
berbagai faktor, misalnya spesies, organ, usia dan masih banyak lagi.
Karsinogenesis oleh bahan kimia • Periode antara kontak dengan karsinogen dan
timbulnya kanker dalam beberapa tahap, • Fase inisiasi, fase ini ireversibel, biasanya
berlangsung cepat dan karsinogen menghasilkan lesi DNA permanen. Namun beberapa bentuk lesi DNA dapat diperbaiki melalui berbagai jenis enzim seluler dengan bantuan DNA repair gene • Pada fase 2, fase promosi terjadi berbebagai
perubahan pada sel misalnya perubahan sintesis DNA dan RNA. • Fase 3 ini umumnya reversible adalah fase
progressive dimana terjadi evolusi sel pre-neoplastik
Karsinogenesis akibat radiasi • Radiasi peng-ion dan radiasi UV sebenarnya
merupakan komponen normal di lingkungan kita • Radiasi UV gelombang panjang dari matahari
Kanker dan upaya pencegahan • Di negara maju kanker penyebab utama
kematian di usia tua • Di negara berkembang merupakan penyebab
ketiga pada orang dewasa • Berbagai factor resiko kanker yang juga
tinggi, antara lain penyakit infeksi jumlah perokok, obesitas, pola makan yang kurang sehat dan kurang aktivitas.
Cancer immunology
DR. Dr. Wiratno, Sp.THTKL (K)
• Dugaan sel menjadi malignant karena keseimbangan
mekanisme imunologik yang semakin menurun dengan bertambahnya umur. • Didukung fakta : • Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan • Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insidens
keganasan tertentu 40 kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian di klinik • Pada penderita dengan defesiensi imum atau
mendapat pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkiran
Antigen • Transformasi maligna sel disertai: • 1. perubahan fenotipik sel normal • 2. hilangnya komponen antigen permukaan • 3. timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada
sel normal • 4. perubahan lain pada membrane sel. • Perubahan-perubahan tersebut menimbulkan antigen
yang dapat menimulkan respons system imun.
• Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan
perubahan pada antigen sel, sehingga penjamu tidak memberikan respons imun yang diharapkan. • Disamping itu ada pula tumor yag tidak menimbulkan
respons imun sama sekali, yang disebut immunological escaspe. • Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit di
temukan pada sel asalnya, tetapi dibentuk sel yang lain.
Respons imun terhadap tumor • Mekanisme humoral
• Mekanisme seluler
• Lisis oleh antibody dan
• Destruksi oleh sel Tc
komplemen • Opsonisasi melalui
antibody dan komplemen • Hilangnya adhesi oleh
antibody
• Antigen Dependent
Cellular Citotoxicity (ADDC) • Destruksi oleh makrofag
yang diaktifkan • Destruksi oleh sel NK
Respons imun terhadap tumor
Thymus • Thymus merupakan master organ dari system imun • mengalami atropi dengan bertambahnya umur. • Thymus mencapai ukuran terbesar disekitar umur 15
tahun. • besar Thymus mulai menurun sampai kira-kira umur
50 tahun, • selanjutnya ukurannya stabil sampai meninggal
Spleen dan Lymph Nodes • The lymph nodes dan Spleen beratnya menurun
hanya sedikit setelah dewasa. • Proses penurunan di germinal senter dan jaringan
reticulumnya meningkat.
Lymphocytes • Jumlah limfosit di sirkulasi darah menurun
progressive selama dan setelah dewasa. • Penurunan sampai 30% , karena jumlah sel T
menurun absolute. • Yang masih tetap jumlahnya adalah sel T supresor,
bahkan tampak kesan prosentase supresor sel T meningkat dengan bertambahnya usia.
Immunoglobulin levels • B lymphocytes dan immunoglobulin levels tidak
menurun dengan bertambahnya usia. • IgA dan IgG benar-benar meningkat dengan
bertabahnya usia. • Antibodies (IgA, IgG) ditujukan untuk melawan
jaringan normal (autoantibodies), • Meningkatnya levels autoantibodies dan immune
complexes akibat dari kegagalan regulasi dari system imun humoral dan bertambah beratnya bermacammacam penyakit. • Misalnya pada penderita biliary cirrhosis, cystic
fibrosis,dan glomerulonephritis.
TERIMA KASIH
