6.1.2016
Úvod • Antivirotika
Antivirotika
• Farmakoterapie HIV/AIDS
RNA viry
DNA - viry
• Paramyxoviry – spalničky, zarděnky, příušnice • Rabdoviry – vzteklina • Retroviry – HIV, viry působící zhoubné nádory • Pikornaviry – dětská obrna, rýma, HAV • Ortomyxoviry – chřipka • Togaviry – žlutá zimnice, klíšťová encefalitida
• Herpesviry – Herpes simplex I a II, Varicella zooster (neštovice, pásový opar), virus Epstain – Bárrové (infekční mononukleóza), Cytomegalovirus • Adenoviry – infekce dýchacích cest • Poxviry – neštovice • Papovaviry – lidský virus bradavic • Parvoviry
Virus herpes simplex
Virus herpes simplex
1
6.1.2016
Virus varicella - zoster
Antivirotika • Antivirotika jsou většinou nové látky, které zasahují na různých úrovních virové infekce, tzn. od vstupu virionu do buňky přes replikaci v jádře až k tvorbě nových virionů, které jsou z buňky vyplavovány.
Viry a jejich cyklus
Viry a jejich cyklus
• 1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami • 2. „Uncoating“ („odpláštění“) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky • 3. Transkripce do virové mRNA a replikace genomové DNA
• 4. Translace, tj. syntéza virových proteinů – strukturálních, enzymů, aj. • 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky • 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent • 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky
Schéma replikace DNAviru
Mechanismus účinku antivirových látek • zábrana penetrace viru do buňky a/nebo následného odpláštění (amantadin) • selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci (virostatické antimetabolity: aciklovir, ganciklovir, zidovudin) • inhibitory HIV – proteázy (indavir) • inhibicí translace virové mRNA (interferony)
2
6.1.2016
Aciclovir
Léčiva proti herpetickým virů
• - specifické, dobře snášené antivirotikum • - derivát guaninu, obsahuje místo deoxyribózy alifatický zbytek • je vychytáván infikovanými buňkami, kde je konvertován virově specifickou thymidinkinázou na monofosfát, který je pak buněčnými enzymy konvertován na účinný trifosfát, ten inhibuje virovou DNA polymerázu a inkorporovaný do virové DNA účinkuje jako řetězový terminátor
Aciclovir
Famciklovir
• velmi účinný proti Herpes simplex a Varicela zoster, méně Cytomegalovirus a vir Epstein-Barrové • lokální, p.o., i.v. podání • N.Ú: snížená funkce ledvin, neurologické problémy (třes, zmatenost) • u pacientů s oslabenou imunitou byly zjištěny herpetické viry rezistentní vůči acikloviru • valaciklivir je esterifikovaný aciklovir s lepší resorpcí po p.o. podání
• prekurzor, po p.o. podání se mění v penciklovir • podobný acikloviru
Ganciclovir
Idoxuridin
• terapie cytomegalovirové infekce
• thymidinový analog • po inkorporaci tvorba méně stabilní DNA, produkce pozměněných proteinů, cytotoxicita, mutagenita • pouze pro lokální použití především při herpetické infekci rohovky oka (keratitis herpetica), gtt., ung. opht, ne déle než 21 dní
• Inhibuje syntézu DNA • Způsobuje leukopénii, ↑ hladinu kreatininu, potenciální karcinogen, křeče
3
6.1.2016
Brivudin:
Dalšíantivirotika
• aktivován virovou thymidinkinázou H. Simplex I a Varicella zoster • p.o. padání pacientům s nádorovým onemocněním nebo s oslabenou imunitou
• ……cidofovir, penciclovir, valaciclovir…..
Antivirotika proti virům chřipky
Amantadin • je stabilní triciklický amin používaný také k léčbě Parkinsonovy nemoci • - inhibuje replikaci chřipkových virů A tím, že brání uvolnění nukleové kyseliny viru (uncoating) blokádou iontového kanálu viru (M2-proteinu) • - k profylaxi chřipky typu A2 • - K.I.: selhání ledvin, starší pacienti • - N.U.: poruchy GIT, poruchy myšlení, nervozita
Oseltamivir, zanamivir
Imunoglobuliny
• - selektivním inhibitorem enzymů neuraminidázy chřipkových virů typu A i B.
• Užití v rámci profylaxe i při terapii • Obsahuje specifické protilátky zaměřené proti povrchovým antigenům daného viru, dochází k blokádě průniku viru do buňky a brání množení viru • i.m. injekce na začátku inkubačního období • Ochranné působení gamaglobulinu trvá 2 – 3 měsíce • Používá se v profylaxi vztekliny, hep.A, B, spalniček, planých neštovic, pro Rh inkompatibilitu
• - Aktivita virového enzymu neuraminidázy je nezbytná pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a následné rozšíření infekčního viru v těle • zabránění výstupu virů z infikovaných buněk a tím i rozšíření infekčních virů
4
6.1.2016
Interferony
Interferony
• Účinek protivirový a imunomodulační • Chrání buňky před cytopatickým účinkem velkého množství virů, kontrolují buněčnou proliferaci, stimulují makrofágy k fagocytóze a zneškodňování mikroorganismů • Facilitují buněčnou a humorální imunitu.
• Zasahují do metabolických procesů syntézy virové NA a bílkovin • Indikace : hepatitidy B, C, viscerální leishmaniózy, pomocné léčivo u některách typů leukémii a nádorů.
Farmakoterapie HIV + Statistika • V ČR 1719 HIV + pacientů • Z toho 348 ve stádiu AIDS • 1/10 skutečného stavu • 300 – 500 tis. Kč ročně
HIV pozitivita –vývoj infekce
HIV virus
• Inkubační doby je 2 – 6 týdnů, někdy několik měsíců • Primoinfekce probíhá pod obrazem chřipkových příznaků, zvětšení lymfatických uzlin • Bezpříznakové stadium –může trvat i několik let, HIV protilátky jsou pozitivní, lymfadenopatie, klesají CD4+lymfocyty
• RNA virus • Obsahuje reverzní transkriptázu
5
6.1.2016
HIV pozitivita –vývoj infekce
HIV pozitivita –vývoj infekce
• Časné symptomatické stadium – typické méně závažnými infekcemi – pásový opar, leukoplakie, soor, periferní neuropatie, trombocytopénie • Pozdní symptomatické stadium – významný pokles imunitních funkcí, objevují se onemocnění definující stadiu AIDS – pneumocystová pneumonie, toxoplazmózová encefalitida, kandidová ezofagitida, kryptokoková meningitida
• Rozvinuté stadium – generalizované infekce, Kaposiho sarkom, maligní lymfomy, lymfom mozku, karcinom děložního hrdla, chronické průjmy, opakované pneumonie, tuberkulóza, HIV encefalopatie
Principy terapie
HIV pozitivita - farmakoterapie
• Cíl: zpomalení progrese choroby, prevence a aktivní léčba oportunních infekcí
• Bez léčby by žil pacient asi 10 let od získání infekce, vždy záleží na včasnosti a zahájení vhodné léčby • Hlavními parametry jsou virová nálož a počet CD4+ lymfocytů • Virová nálož – množství volného viru v plazmě • Vznik lékové rezistence, často zkřížené lékové rezistence • Vyhnout se lékové rezistenci je cílem každé farmakoterapie u HIV pozitivního pacienta • Riziko vzniku lékové rezistence klesá při nízkých hodnotách virové nálože • Kombinace virostatik, profylaxe a léčba oportunních infekcí a symptomatická léčba všech komplikujících stavů
• ovlivnění viru antivirovými preparáty • prevence oportunních infekcí pomocí antibiotik a chemoterapeutik • posílení imunity pomocí imunomodulátorů • léčba dalších spolupůsobících faktorů HIV infekce (např. mykoplasmatické nebo herpetické infekce), které mohou průběh onemocnění zhoršovat • vitaminoterapie • hodnotná výživa
HIV pozitivita - farmakoterapie • Co je to kombinovaná léčba? • Kombinovaná léčba je způsob, kdy se používají tři nebo více léků při terapii infekce HIV. Setkat se můžete i s názvy léčba trojkombinací a čtyřkombinací. V odborné literatuře se můžete setkat s termínem HAART ( angl. – Highly Active Antiretroviral Therapy), což se dá přeložit jako velmi intezivní antiretrovirová terapie. Léky, které se při kombinované léčbě používají se liší ve způsobech účinku a v různých fázích životního cyklu viru HIV.
Počet CD 4 lymfocytů a virová nálož • Zdravý jedinec 500 – 1500/µl • 200 – 350/ µl zahájení léčby • Pod 200/ µl AIDS • Virová nálož nad 10 000/ml
6
6.1.2016
Zahájení léčby
Přínosy léčby
• CD 4 lymfocyty méně než 200 • Virová nálož více než 10 000 kopií • Zjevné příznaky AIDS
• Zpomalení progrese do stádia AIDS • Snížení rizika smrti • Zlepšení fyzické a mentálního zdraví, zj. v rozvojových zemích • Až o 70% ↓ riziko získané tbc • Snížení rizika přenosu na sexuálního partnera a z matky na dítě
Třídy léčiv dle MÚ
HIV pozitivita - farmakoterapie
• Inhibitory fúze- enfuvitrid, CCR5 receptor anatagonisté-maraviroc • Inhibitory reverzní transkriptázyNNRTI-non-nukleosidové (nekompetitivní) inhibitory reverzní transkriptázy, NRTI-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, NtRTI-nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy
• Používané jsou 4 metody. • 1. nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy enzymu HIV – azidothymidin, zidovudin, didanosin • 2. nenukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy enzymu HIV – nevirapin • 3. inhibitory proteinázy – saquinavir, indinavir • 4. inhibitory splývání infikovaných buněk
• PI-inhibitory proteáz, saquinavir • II-Inhibitory integrázy-raltegravir • Inhibitory maturace-interferon alpha, další ve fázi výzkumu
Inhibitory reverzní transkriptázy • - enzym přepisující virovou RNA do DNA, která je vestavěna do hostitelské b. • - analogy nukleosidu (nenormální cukr) integrují se jako falešný substrát • - nukleosidy se navážou mimo aktiv. centrum (nekompetitivní inhibice) • - po zabudování do řetězce přerušení syntézy DNA
Inhibitory reverzní transkriptázy Nukleosidové Zidovudin Didanosid Zalcitabin Lamivudin Stavudin Abacavir
RNA
RNA Protein
RT RNA
Reverzní transcriptáz a
RNA DNA RT DNA
Nenukleosidové Nevirapin Effavirenz
DNA
Provirus
7
6.1.2016
Zidovudin
Didanosin
• Proniká do buněk nakažených virem HIV • Inhibuje činnost reverzní transkriptázy a stavbu a množení viru HIV • Podává se HIV pozitivních těhotným. • Zlepšuje kvalitu života, ale výrazně neprodlužuje život. • NÚ- anémie, neutropenie, potřeba transfúze
• Inkorporuje se do NA viru a ta se dále nemůže prodlužovat, inhibuje činnost reverzní transkriptázy a stavbu a množení viru HIV • Vhodné ke kombinaci se zidovudinem • Lipodystrofie, vysoká glukóza, cholesterol, laktát a TG, únava, GIT potíže, neuropatie, hepatomegalie
Nevirapin • Nenukleosidové antivirotikum • Užívá se v kombinaci • inhibitor reverzní transkriptázy enzymu HIV • NÚ – těžké kožní reakce, poškození jater a ledvin, anémie, neutropenie, redistribuce tuku – břicho a bizoní hrb.
Inhibitory virové proteinázy Virová proteáza
RNA
RNA Protein
RT RNA RNA DNA RT
Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Aprenavir Lopinavr
DNA DNA
Provirus
Indavir, sakvinavir, nelfinavir, ritonavir
Foskarnet
• - představují nenormální peptidy, které inhibují aktivní centrum proteázy a tím potlačují zrání virů • - zkřížená rezistence • - p.o. aplikace • - NÚ.: GIT poruchy, nevolnost, průjem, nejlépe snášen sakvinavir • - časté interakce (cytochrom P450)
• - blokuje vazebné místo pro pyrofosfát na virové polymeráze a reverzní transkriptáze, při polymerizaci DNA musí být z trifosforylovaných nukleosidů odštěpen pyrofosfát • - I.: i.v. aplikace u těžkých CMV infekcí u pacientů s AIDS i rezistentních na aciklovir • N.Ú.: poruchy funkce ledvin
8
6.1.2016
Tenofovir
Příklady kombinací
• VIREAD • Nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy • Není substrátem pro enzymy CYP 450 • Mimořádně účinný • Minimum vedlejší účinků • Minimum lékových interakcí • Účinný v době rezistence na jiná antivirotika
Combivir
Brand Name
Trizivir
Drug Names (INN)
Date of FDA Approval
zidovudine + lamivudi September 26, 1997 ne abacavir + zidovudine November 15, 2000 + lamivudine September 15, 2000
Company
GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline
Kaletra
lopinavir + ritonavir
Epzicom (in USA) Kivexa (in Europe)
abacavir + lamivudine August 2, 2004
Abbott Laboratories GlaxoSmithKline
Truvada
tenofovir/emtricitabi August 2, 2004 ne
Gilead Sciences
Atripla
efavirenz + tenofovir/ July 12, 2006 emtricitabine
Gilead Sciences and Bristol-Myers Squibb
Complera
rilpivirine + tenofovir/ August 10, 2011 emtricitabine
Gilead Sciences and Tibotec (Johnson & Johnson)
Stribild
elvitegravir + cobicist at + tenofovir/emtrici August 27, 2012 tabine
Gilead Sciences
Prof. Antonín Holý
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky
• Periférní neuropatie • Anémie • Neutropénie • Rychlý rozvoj rezistence • Pankreatitida • Indukce a inhibice CYP • Nevolnost • Průjmy • Hyperglykémie • Hypercholesterolémie
9
6.1.2016
Profylaktická a podpůrná terapie
Prevence vertikálního přenosu
• Antibiotika, antimykotika • Nutriční péče • Krevní transfúze • Chirurgické zákroky • Péče o zuby • Péče psychiatra a psychologa
• Ve 14. týdnu těhotenství HIV pozitivní žena bere zidovudin nebo zidovudin + lamivudin • Během porodu s.c. aplikace i.v. zidovudin • Novorozence není kojen a užívá zidovudin během 6 týdnů • Riziko přenosu je pak 2-5%
Děkuji za pozornost
10
