Gen Gedrag Gedrag Gen
KNAW, 15 april 2015
Genen Eiwitten Synapsen Zenuwcellen Netwerken Systemen Gedrag Epigenetica / Gen-expressie / discordante tweelingen
NTR - KNAW Tweelingonderzoek: geschiedenis & verleden (in NL) Tweelingen in NL / NTR Waarom onderzoek bij tweeling?: methoden Highlights van erfelijkheidsonderzoek (test uw kennis) De NTR-Film Complex gedrag & toekomst: Elsje van Bergen Huidige ontwikkelingen: gene finding Toekomst: gene finding: Michel Nivard Conclusie & Dankwoord
Geschiedenis Augustinus (354-430) bezwaren tegen de astrologie: “Waarom verschilt de levensloop van tweelingen die onder hetzelfde gesternte zijn geboren?”
• Francis Galton (1822-1911) familie van Darwin • Uitvinder van ‘tweelingonderzoek’ • Wist niet dat er 2 soorten tweelingen zijn (eeneiig en twee-eiig)
Galton F: The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute of Great Britain and Ireland 5:391– 406, 1875.
Meer geschiedenis • Hermann Werner Siemens (1891, Charlottenburg - 1969, Leiden) • Dermatoloog, een van de ‘uitvinders’ van tweelingonderzoek • 1924 “Die Zwillingspathologie” • In 1929 benoemd in Leiden
Dochters van Waardenburg
Oirschot 1955
Nl Tijdschrift voor Geneeskunde,1959 / 1960
Leeftijd moeder eerste kind
Aantal tweelingparen per 1000 bevallingen
WW2
Glasner et al. 2013 in Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
Grootschalig onderzoek
Het belang van meerlingonderzoek Erfelijkheid: bijdrage DNA-variatie aan verschillen tussen mensen Langlopend (eerste NTR-studies in 1985) Een op de 40 Nederlanders is deel van een meerling: risicogroep? Combinatie met biomaterialen en informatie uit de omgeving Toekomst: bijvoorbeeld discordante tweelingen
Quiz: Waar/niet waar? • • • • • • • •
Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen toch samen met erfelijke aanleg Het krijgen van tweelingen is erfelijk
Eeneiig
Tweelingen
Twee-eiig
Schatten van erfelijkheid (heritability) = 2(rMZ – rDZ) Waarbij r de correlatie tussen tweelingen is
Monozygote paren (MZ) : “100% “ genetisch identiek
Dizygote paren (DZ): Delen 50% van hun DNAvarianten
Welke genen?? Twin 1
Twin 1
1400
1400
1200
1200
1000
1000
Twin 2 800 800
1000
1200
Breinvolume MZ tweelingparen (milliliter3)
Twin 2 1400
800 800
1000
1200
1400
Breinvolume DZ tweelingparen (milliliter3)
MRI breinvolumes Overeenkomst bij MZ en DZ tweelingen
Effect van het geslacht van de co-twin op breinvolume.
Brein is groter als cotwin een man is
Jiska S Peper et al. Eur J Endocrinol 2009;160:739-746
Middelengebruik: sigaretten roken, alcohol drinken, cannabisgebruik, koffie of thee? 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40%
E
30%
C
20%
A
10% 0%
Blauw= Erfelijkheid Groen = gedeelde Omgeving Rood=rest Als gebruik verslaving wordt -> toename erfelijkheid 19
Sport onderzoek: resultaten voor man/vrouw per leeftijd Blauw=erfelijkheid, groen=gedeelde omgeving, rood=rest M V
Erfelijkheid van IQ-scores
100% 80% 60% 40% 20% 0% 5
7
10
12
16
18
28
Leeftijd
Blauw geeft het belang van erfelijkheid Geel geeft het belang van gezinsomgeving
50
Langlopend 1991 (L1) self SR-AD
Adult NTR
1993 (L2) self BDI
1995 (L3) self SR-AD
1 yr
mother
2000 (L5) self SR-AD
2002 (L6) self ASR-AD
2004 (L7)
Plus CIDI interviews
Young NTR 3 yr parents CBCLAD
1997 (L4) self SR-AD BDI
5 yr parents DCB Anxiety
2 yr
mother
7 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD
9/10yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD
Plus DISC interviews
CBCL: Child Behavior Checklist DCB: Devereux Child Behavior TRF: Teacher Rating Scale (similar items to CBCL) YSR: Youth Self Report (similar items to CBCL) ASR: Adult Self Report (similar items to CBCL) SR: Self Report (early version of YSR and ASR) BDI: Beck Depression Inventory (13 items) HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale AD=anxious/depression scale DCB anxiety = anxiety problems CIDI =WHO Composite International Diagnostic Interview (in subsample)
12 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD self YSR-AD
14 yr self YSRAD
2009 (L8) self ASR-AD HADS
2011 (L9) self ASR-AD
Same survey 16 yr self YSRAD
YNTR Age 3-12: both parents on twins Age 7-12: teachers on twins and sibs Age 12-16: self for twins and sibs Age 18: self for twins, sibs, parents
18 yr self YSRAD
2015 L11 and L12
18+ yr (L8) self ASR-AD HADS 2014 L11 and L11
2013 (L10) self ASR-AD
ANTR 1991: twins 1993: twins , parents 1995: twins 1997: twins and sibs 2000: twins, sibs, spouses 2004/5: twins, sibs, spouses, parents 2009/10: twins, sibs, spouses, parents 2011: twins, sibs, spouses, parents 2013: twins, sibs, spouses, parents 2014: twins, sibs, spouses, parents 2015: twins, sibs, spouses, parents
women
Toename angst/depressie symptomen bij adolescenten. Gemiddelden bij vrouwen en bij mannen (geobserveerde en gefitte gemiddelden).
men
23
heritability
Erfelijkheid (zwarte lijnen) als functie van leeftijd: erfelijkheid neemt af na 12 jaar
Longitudinale fenotype, genetische en omgevings correlations tussen leeftijden
24
Twin Res Hum Genetics, 2005
Tweelingen als speciale groep
J Pediatr. 2009
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Twin Res Hum Genet. 2008
J of Pregnancy 2011
Nederlands Tweelingen Register: actieve deelnemers maart 2015 Tweelingen/meerlingen Broers/zussen van meerlingen Ouders van meerlingen Partners van meerlingen Kinderen meerlingen/broers/zussen Leerkrachten totaal in NTR database totaal actief (excl leerkracht) NTR: DE FILM
94.752 11.471 84.396 1.939 584 19.395 238.579 193.142
584
Een uniek menselijke uiting: lezen
From Tomasselo et al Science 334, 1227 (2011)
Lezen
Leren om te lezen
Lezen om te leren
gemiddeld
Aantal mensen
Leesvaardigheid en Dyslexie
Leesscore
Hoe snel leest u?
Dyslectische volwassenen en 9-jarigen: 65
Gemiddeld: 94
Topscoorders (0,5%)
Omgeving
Genetische effecten
Hersenstructuur en -functie
Cognitieve processen Gedrag
Omgevingseffect?
# Boeken
Leesvaardigheid
Ouder
Kind
Omgevingseffect? Risico- & beschermende factoren
Leesvaardigheid
# Boeken
Leesvaardigheid
Ouder
Kind
Omgevingseffect? Genen Leesvaardigheid
# Boeken
Leesvaardigheid
Ouder
Kind
Gen-omgevingscorrelatie Genen Leesvaardigheid
# Boeken
Leesvaardigheid
Ouder
Kind
& Omgeving Tweeling 1
Tweeling 1
Genen
Tweeling 2
Tweeling 2
Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)
Genen
& Omgeving
• Erfelijkheid technische leesvaardigheid: 79% • Individuele verschillen in een populatie • Onderwijsaanbod biedt zelfde kans • Heeft onderwijsverbetering zin?
Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)
Familiair risico
& Interventie
Genetisch risico
Gebaseerd op leesonderzoek bij Nederlandse tweelinggezinnen. Swagerman e.a. (ingediend)
Familiair risico
& Interventie
Zijlstra e.a. (ingediend)
Genen
& Omgeving
Gedeelde genen Leesvaardigheid ouder
# Boeken
Leesvaardigheid kind
Opleidingsniveau moeder
Geletterdheid in gezinnen
MZ tante
Leesvaardigheid zoon
DZ tante
Opleidingsniveau moeder
Genetische relatie
Leesvaardigheid zoon
Geletterdheid in gezinnen
50%
MZ tante
50%
50%
DZ tante
25%
Omgeving
Genetische effecten
Hersenstructuur en -functie
Cognitieve processen Gedrag
Kunnen we omgeving meten? Direct? Indirect: via kinderen van tweelingen design
Kunnen we genetische varianten meten? Ja, steeds beter Kunnen we meten wat ze doen? Ja, maar we staan aan het begin
Kunnen we al die informatie verwerken?
Erfelijkheid
DNA-varianten
Avera Institute for Human Genetics
Bedankt voor deze waardevolle informatie, 19 jaar lang hebben we gedacht dat onze dochters eeneiige tweeling waren en toch naarmate zij ouder werden had ik er af en toe mijn twijfels over...
Welke genen: Neuroticisme (de Moor et al., JAMA Psychiatry, in press) deze
Significatie niveau voor genen op 22 chromosomen (zonder geslachtschromomen). Boven de rode lijn is significant, na correctie voor 1 miljoen tests. . Resultaat: Een genoomwijd significant effect op 3p14 in het MAGI1 gen 48
Polygenetische scores voorspellen: Neu -> Neu EN Neu -> Depressie (MDD = major depressive disorder)
Verklaarde variantie op verticale as
May 30 2013
Personality Consortium - Marleen de Moor
49
Welke Genen
Gen-expressie
Epigenetica
Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Gedrag
Omgeving
Omgeving
Genoom: DNA-varianten
NTR Biobank:
-DNA: DNA-varianten & epigenetica -RNA: genexpressie -plasma, serum, overig
DNA-methylatie • • • •
DNA-methylatie = methyl (CH3) groep aan DNA Reguleert expressie van genen Varieert tussen mensen (en tussen cellen) Verandert onder invloed van omgeving
DNA varianten DNA methylatie RNA eiwit
expressie
Wright et al. (2014) Genexpressie is erfelijk en onder invloed van de omgeving
Epigenetica
Genexpressie
Van Dongen et al. (2015) Epi-genetica is erfelijk en onder invloed van de omgeving
De invloed van genen en omgeving op epigenetica verandert met de leeftijd.
Gedrag
Omgeving
Omgeving
DNA-sequentie/-varianten
Biologische informatie in NTR
Epigenetica
Genexpressie
Gedrag migraine
roken
cholesterol
lezen depressie
Omgeving
Omgeving
DNA-sequentie/-varianten
Biologische informatie in NTR
~7.000.000 DNAvarianten
DNA-varianten in genen of daarbuiten
~45.000 probes
~450.000 methylgroepen
Epigenetica
Genexpressie
Gedrag migraine
lipide
leesscore
Omgeving
Omgeving
DNA-sequentie/-varianten
Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag
Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag
Van genen naar gedrag • We kunnen NIET alle elementen van u,b en c tegelijk schatten • MAAR: • De variantie van u correspondeert met het effect van ALLE SNPs op Y • De variantie van b correspondeert met het effect van ALLE epigenetica op Y • De variantie van c correspondeert met het effect van ALLE expressie op Y
Epigenetica
Genexpressie
leesscore Gedrag Komend jaar: De co-variantie tussen genetisch effect, genexpressie effect en epigenetische effect
Omgeving
Omgeving
Genen
Quiz: Waar/niet waar? • • • • • • • •
X
Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen samen met erfelijke aanleg Het krijgen van tweelingen is erfelijk
V
X
X
V
X
V
www.wetenschapsagenda.nl
V
Gen -> Gedrag Twee- en meerlingonderzoek -> erfelijkheid
25 jaar onderzoek dankzij honderdduizenden deelnemers
De volgende 25 jaar: toekomst
Gedrag -> Gen: wat leren we van tweelingen?
Discordant m.b.t. gedrag en ervaringen Bijv. leidt sporten tot minder depressie?/ruimtevaart & biologie (causaliteit)
Discordante MZ tweelingen Discordant m.b.t. eigenschap Bijv. BMI -> DNA-sequentie/expressie/epigenetica of omgeving??
Discordant: niet overeenstemmend, bijvoorbeeld tussen individuen met betrekking tot scores of eigenschappen
Discordante tweelingen: wat zijn de effecten op bijv. de expressie van hun (identieke) DNA?
En wij van NTR bedanken ook
dank
