09 STRAIJ
\
J
D
—n/"\
SC
*•!
\
A
MG
NLÖ9C04S0
/•*y
!"
•'
..
.,
hi Ui "!<1 'M-Ji^i,
VA
*
• ••-- '
\ : - r - > ' --'I fc/A
^ S MINISTERIE VAN VOLKSHUISVESTING, H ^ * RUIMTELIJKE ORDENING EN MILIEUBEHEER
Directie Stralenbescherming
Synergisme D.W. van Bekkum
Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer
Publikatlo van hol Minlstorlo van Volkshuisvesting, Rulmloll|ko Ordonlnfl on Mll/oubohoor VorKoopprl|8 f r,50. ISBN 90 3481864 1 OOP-ultgavon zijn schrlftolljk lo boalolton bij 8tool8ulloovorl|/DOP Postbus 20014 2600 EA 'o-Gravonhaoo ondar vormoldlng van boalolnummor ol ISDN on oon duidelijk afïovorlngsadros, Eon volledig overzicht van bij hot DOP verkrijgbare lilols kunt u schriftelijk aanvragen, Eon lijst van eerder In üezo rooks verschonen uitgaven treft u aan op de laatste bladzijde van dozo publlkatle
Standpunten vervat in deze publikatie geven niet zonder meer het beleid van de Minister weer.
Documentbeschrijving J j Rapport nr. 39 H
7| ISBN nummer 90 346 1864 1
2} Titel Rapport Synorglsme
8 Dlstrlbutlonummer 90071/2-89 5349/84 _9j Datum publikatie december 1988
_3j Schrljver(f5)/redacteur(s) Prof. dr, D.W. van Bekkum
lOj Rapporttype en periode Deelrapport
4 Uitvoerend instituut Radiobiologisch Instituut TNO
5) Opdrachtgever(s) Ministerie VROM, Directie Stralenbescherming
111 Titel onderzoekprogramma Beleidsnotitie Normstelling Straling
6 | Gefinancierd door Ministerie VROM 12] Samenvatting Dit rapport maakt deel uit van een serie van acht rapporten die zijn opgesteld ten behoeve van de in voorbereiding zijnde Beleidsnotitie Normstelling Straling (BNS). De verwerking van de resultaten van de verschillende onderzoeken, waar deze rapporten een weergave van zijn, zal dan ook in de beleidsnotitie plaats vinden, In deze beleidsnotitie zal de systematiek van de stralingshygiënlsche normstelling worden aangegeven, alsmede de uitgangspunten die daarbij van belang zijn. De beleidsnotitie zal door de Minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer en de staatssecretaris van Sociale Zaken en Werkgelegenheid in de loop van 1989 aan de Tweede Kamer worden aangeboden. De opstellers van de rapporten is gevraagd om de onderzoeksvragen en de beantwoording daarvan op 1 bladzijde weer te geven. Deze "samenvatting" van het onderzoek is hierna, voor het eigenlijke rapport, weergegeven.
13] Begeleidingscommissie Dr. B.F.M. Bosnjakovió Drs. R. Brinkman A. Hickling Drs. H.A.W. Kleinjans Dr. H.P. Leenhouts Mw. drs. M. Philippens Dr. J.P.F. Tijssen Drs. L. van Vliet
14] Bijbehorende rapporten 39 A t/m G
15] Aantal blz. 32
16] Prijs /. 7,50
Rapporten uit de reeks Stralenbescherming zijn verkrijgbaar bij het D.O.P. (Distributiecentrum voor Overheidspublicaties), postbus 20014,2500 EA 's-Gravenhage, onder vermelding van het ISBN nummer en het gewenste aantal exemplaren. * prijswijziging voorbehouden
Samenvatting.
In dit
rapport wordt een overzicht gegeven
schappelijke
opvattingen
betreffende
het
vnn de huidige weten-
ontstaan
van
tumoren als
gevolg van blootstelling aan ioniserende straling en andere carcinogene agentia.
Het blijkt dat het proces van de carcinogenese zich over een lange tijdsperiode uitstrekt en middels een waarschijnlijk vrij groot aantal stappen
(deelprocessen) verloopt. Sommige
van deze
stappen
vinden
plaats onder invloed van stoffen ot' agentia die op zich geen kanker kunnen veroorzaken. In dit rapport is de term synergisme gebruikt voor al die combinaties i/a» carcinogenen en andere invloeden die samen meer effect veroorzaken dan op grond van een simpele additie mag worden verwacht.
Er wordt een overzicht gegeven van de thans bekende factoren die de inductie van tumoren beïnvloeden en van hun veronderstelde werkingswijze. Twee voorbeelden van tumoren die door straling kunnen worden geïnduceerd
en waarbij synergistische invloeden een belangrijke rol
kunnen spelen worden nader toegelicht: borstkanker en hormonen, alsmede longkanker en roken. Geconcludeerd wordt dat de invloed van synergistische factoren op stralingscarcinogenese voor ieder tumortype apart dient te worden geëvalueerd.
L.7 wordt aanbevolen bij de vaststelling van stralingslimieten rekening te houden met de specifieke gevoeligheid van deelpopulaties die zijn blootgesteld
aan synergistische
factoren en wel voor die tumoren,
waarbij synergistische factoren een grote invloed hebben. De uitwerking van de kwantitatieve betekenis van deze synergismen voor het stralingsrisico zal veel verder onderzoek vereisen.
Voorwoord.
Dit rapport is opgesteld in het kader van het Project Beleidsnotitie Normstelling Stralenbelasting van het Ministerie van VROM.
Uitgangspunt van het voorliggend
onderzoek
was de beleidsvraag "Is
synergisme van een dusdanig belang dut daarmee bij het stellen van i:ormen rekening moet worden gehouden?".
Uit het rapport blijkt dat men voor sommige risico's oen poging zou kunnen doen in bedoelde richting, maar dat de kwalitatieve uitwerking daarvan nader onderzoek vereist.
- 2Samenvatting. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van de huidige wetenschappelijke
opvattingen betreffende het ontstaan van
tumoren als
gevolg van blootstelling aan ioniserende straling en andere carcinogene agentia. Het blijkt dat het proces van de carcinogenese zich over een lange tijdsperiode uitstrekt en middels een waarschijnlijk vrij groot aantal stappen
(deelprocessen) verloopt. Sommige van deze stappen vinden
plaats onder invloed van stoffen of agentia die op zich geen kanker kunnen veroorzaken. In dit rapport is de term synergisme gebruikt voor al die combinaties van carcinogenen en andere invloeden die samen meer effect veroorzaken dan op grond van een simpele additie mag worden verwacht. Er wordt een overzicht gegeven van de thans bekende factoren die de inductie van tumoren beïnvloeden en van hun veronderstelde werkingswijze. Twee voorbeelden van tumoren die door straling kunnen worden geïnduceerd en waarbij synergistische invloeden een belangrijke rol kunnen spelen worden nader toegelicht: borstkanker en hormonen, alsmede longkanker en roken. Geconcludeerd wordt dat de invloed van synergistische factoren op stralingscarcinogenese voor ieder tumortype apart dient te worden geëvalueerd. Er wordt aanbevolen bij de vaststelling van stralingslimieten rekening te houden met de specifieke gevoeligheid van deelpopulaties die zijn blootgesteld aan synergistische factoren en wel voor die tumoren, waarbij synergistische factoren een grote invloed hebben. De uitwerking van de kwantitatieve betekenis van deze synergismen voor het stralingsrisico zal veel verder onderzoek vereisen.
-3 NOTA SYNERGISME Inleiding. Ioniserende straling is één van de vele risico's, waaraan de mens in zijn milieu is blootgesteld. Bij de huidige stand van de wetenschap bepaalt men zich bij een totale evaluatie van multipele risico's in een bepaalde situatie vrijwel altijd tot de analyse van ieder van die risico's apart en tot een eenvoudige optelling van de verschillende geïdentificeerde risico's. De kennis van de interacties van verschillende bedreigende agentia is nog onvoldoende om een gefundeerde integratie van de onderscheidene risico's tot stand te kunnen brengen. Voor een beperkt aantal agentia zijn thans aanwijzingen verkregen dat er interactie bestaat, maar omtrent de aard van die interactie en de kwantitatieve gevolgen voor de gezondheid zijn de gegevens ontoereikend. Er zal nog vele jaren onderzoek op grote schaal nodig zijn, met name over mechanismen van de inductie van diverse effecten, alvorens een beter inzicht in kwantitatieve risicoschattingen met betrekking tot synergistische effecten kan worden verkregen.
In het geval van ioniserende straling zijn een aantal factoren c.q. agentia bekend, die dezelfde schadelijke effecten als straling kunnen veroorzaken (eindpunten). Ook zijn factoren bekend die de effecten van ioniserende straling kunnen moduleren, i.e. versterken of verzwakken. Zoals in Hoofdstuk 1 is beschreven, kunnen de schadelijke gevolgen van ioniserende straling worden ingedeeld in niet-stochastische effecten en stochastische effecten en de laatstgenoemde worden weer onderverdeeld in genetische schade en carcinogenese. De niet-stochastische effecten ontstaan na blootstelling aan relatief hoge doses straling, zoals deze in de radiotherapie worden toegediend. Er zijn diverse factoren, waaronder chemische stoffen, bekend die deze stralingsschade verergeren indien ze voor, tijdens of na de bestraling worden toegediend, terwijl andere verbindingen juist een vermindering van de schade teweegbrengen. Onder de eerste categorie vallen verscheidene cytotoxische chemotherapeutica, bepaalde nitromidazolen en gehalo-
-1\ geneerde pyrimidine analogen als broomdesoxyuridine. Middelen die de werking van straling versterken noemt men radiosensitizers. Tot de middelen die de stralingsschade verminderen (radioprotectors) behoren verschillende thiolverbindingen zoals het cysteamine. Het modulerend effect van zuurstof is in de radiobiologie zeer goed bekend. Een lagere dan de fysiologische concentratie zuurstof beschermt. Dit z.g. zuurstofeffect manifesteert zich vooral bij blootstelling aan lage LETstraling.
Uit het oogpunt van milieu-effecten en in het kader van deze rapportage zijn risico's als gevolg van kleine doses straling aan de orde en daarbij
zijn
de
niet-stochastische
effecten
van
weinig
of
geen
betekenis. In het navolgende zal derhalve alleen worden ingegaan op de stochastische
effecten.
De
meeste
informatie
over
interacties
van
verschillende agentia en straling is beschikbaar voor de carcinogene werking van straling. Ten aanzien van de genetische schade is veel minder informatie beschikbaar. Genetische effecten zijn het gevolg van die schade aan DNA van de game ten (door ioniserende straling of een ander mutageen agens), die niet wordt hersteld en de schade manifesteert zich alleen in het nageslacht wanneer de beschadigde gameet zich tot
een
nakomeling ontwikkelt. De herstelprocessen
van
DNA
schade
voltrekken zich in een zeer beperkte tijdsspanne van enkele uren na de bestraling. Daarna is de kans op modulatie van deze schade gering. Bij schade in somatische cellen, die kan resulteren in kanker, is modulatie van de expressie over langere termijn mogelijk.
Vooralsnog lijkt het verantwoord de genetische risico's van individuele mutagene agentia op te tellen en wegens gebrek aan toepasbare kennis geen rekening te houden met modulatie en synergisme.
Zoals gesteld, liggen de zaken anders ten aanzien van de carcinogenese. De kennis over dit proces is zo ver gevorderd dat diverse aanknopingspunten
kunnen
worden
geïdentificeerd,
synergisme kunnen worden ontwikkeld.
waarmee
beschouwingen
over
- 5Terminologie.
Synergisme is een term die afkomstig is uit de farmacologie. Het begrip wordt in de literatuur niet eenduidig gehanteerd. De term heeft betrekking op de beschrijving van de effecten van twee (of meer) agentia die tegelijkertijd of achtereenvolgens inwerken en die hetzelfde eindpunt hebben (bijv. toxiciteit of, in ons geval, ontstaan van kanker). Het effect van de combinatie wordt in kwantitatieve zin vergeleken met dat van
ieder van de
individuele
agentia, indien
zij
alleen
inwerken.
Indien het resultaat van de combinatie gelijk is aan de som van de effecten van de individuele agentia spreekt men van een additief effect of additie. Men spreekt van potentiëring als het ene agens zelf niet in staat is het effect in kwestie teweeg te brengen en het tweede wel, terwijl door de combinatie meer van dat effect wordt teweeggebracht dan dat door het tweede agens alleen. Agens 1 potentieert dan agens 2. In de radiobiologie wordt de term "sensitization" (Nederlands: sensibilisatie) meestal gebruikt in plaats van potentiëren farmacologie).
De
term
synergisme
in
strikte
(afkomstig uit de
betekenis wordt
soms
gereserveerd voor de combinatiewerking van twee agentia die ieder voor zich eenzelfde effect kunnen veroorzaken en dan in combinatie meer effect opleveren dan op grond van additie mag worden verwacht. De term multiplicatief
synergisme
wordt gebruikt
indien
het
risico van
de
gecombineerde inwerking van twee agentia het product is van de risico's van de individuele agentia.
De term synergisme wordt echter ook gebruikt voor al die combinaties die meer effect veroorzaken dan een simpele additie, dus voor potentiëring èn voor synergisme in strikte zin samen (tabel 1 ) .
Voor een beschouwing over synergisme in carcinogenese wordt verwezen naar Reif (31) en (15).
Voorgesteld wordt in de onderhavige notitie het begrip synergisme in de laatstgenoemde bredere betekenis te gebruiken in plaats van een meer strikte afbakening te definiëren, omdat het laatste alleen mogelijk is indien men beschikt over de volledige dosis-effect-relaties van de individuele agentia. Voor onze beschouwing over combinatie-effecten en
-6 modulerend© factoren is ook betekenis
te hechten aan combinaties, waar-
bij het effect van de combinatie kleiner is dan de som der individuele werkingen (antagonisme, remming, e.d.). Al deze verschillende vormen van interacties zullen in deze nota ter sprake komen.
Beïnvloeding van de stralingscarcinogenese door andore factoren. Het proces van de carcinogenese door straling en chemische carcinogenen wordt momenteel opgevat als een multi-step-proces (figuur 1). De eerste stap is de beschadiging van het DNA van een somatische cel, initiatie genaamd. Deze schade maakt dat de cel gevoelig is voor andere invloeden die de geïnitieerde cel kunnen doen overgaan in een getrans- formeerde cel, d.i. een cel die de karakteristieke eigenschappen van een kankercel heeft. De belangrijkste eigenschap, die een kankercel onderscheidt van een normale cel, is dat een kankercel niet meer normaal reageert op factoren die de proliferatie van cellen reguleren (lees: afremmen). De factoren die geïnitieerde cellen tot transformatie kunnen brengen, maar geen initiatie kunnen veroorzaken, noemt men co-carcinogenen of promotors. Promotors alléén veroorzaken geen kanker, maar sommige vormen van kanker zouden niet kunnen ontstaan zonder de inwerking van promotors. Men gaat er van uit dat de meeste tumoren zich uit één getransformeerde cel ontwikkelen, d.w.z, monoclonaal zijn. Voordat een tumor klinisch manifest wordt, dient die ene cel zich via een groot aantal delingen uit te breiden tot een tumorcelpopulatie van ten minste l(r cellen (1 gram). Meestal is de kankercelpopulatie 10-1000x groter voordat de patiënt klachten ontwikkelt. Voor sommige tumortypen is de gemiddelde periode tussen het ontstaan van de getransformeerde cel en de klinische manifestatie te schatten door terug-extrapolatie van een deel van de gemeten groeicurve naar de eerste cel. Dit is bijv. mogelijk geweest bij het mammacarcinoom door gebruik te maken van een serie mammografieën die met intervallen van een of meer jaren beschikbaar waren van vrouwen
die
regelmatig
gescreend
werden.
Dit
leverde
een latente
periode op van gemiddeld 20 jaar. Indien het tijdstip van de inwerking van het initiërend agens bekend is, zoals bij eenmalige korte blootstelling aan ioniserende straling, kan men de latente periode vast-
-7 stellen als de tijd tussen de blootstelling en het klinisch manifest worden van de tumor.
Men neemt aan dat lang niet alle cellen die getransformeerd worden zich uiteindelijk tot een tumor ontwikkelen. Met name de ontwikkeling van de eerste getransformeerde cel tot een kloon van enkele honderden nakomelingen zou afhankelijk zijn van de al dan niet toevallige aanwezigheid van gunstige factoren. Bevindt de eerste cel zich t.a.v. voedingsfactoren, groeifactoren e.d. in een gunstige positie, dan zal verdere deling mogelijk zijn. Bij een bepaalde omvang van de populatie tumorcellen is vascularisatie nodig en deze zal niet in alle gevallen kunnen plaatsvinden, waardoor de kloon afsterft. Ook kent men een rol toe aan de immunologische afweer. Het immuunsysteem beschikt over lymfocyten die in staat zijn tumorcellen te herkennen en ze te doden, ook indien de tumorcel niet over lichaamsvreemde antigenen beschikt. Is dit wel het geval, dan zal het immuunsysteem antistoffen kunnen produceren die specifiek
gericht
zijn
tegen de
tumorcellen
en die
alleen, of in
combinatie met T-lymfocyten, de tumorcellen kunnen doden
(figuur 2 ) .
Het proces waardoor het organisme tumorcellen kan opruimen noemt men "immunologische surveillance". Deze immunologische afweer blijkt een belangrijke rol te spelen bij door UV-licht veroorzaakte huidkankers, bij
tumoren
die
door
oncogene
virussen
worden
veroorzaakt
en
bij
tumoren die door hoge doses chemische carcinogenen worden geïnduceerd. Deze categorieën
tumoren
hebben
alle
sterk
antigene
eigenschappen,
d.w.z. dat ze goed in staat zijn een imrauunreactie op te wekken (1).
Factoren die het risico op kanker beïnvloeden (figuur 3 ) .
Carcinogenen in strikte zin zijn agentia die in staat zijn een normale cel te transformeren tot een kankercel of de verandering teweeg te brengen die initiatie wordt genoemd. Sommige carcinogenen zijn, indien ze in hoge concentraties in het lichaam aanwezig zijn, zowel in staat de initiatie als de transformatie te veroorzaken. Kleine concentraties carcinogenen zullen vaker tumoren veroorzaken wanneer veel promotoractiviteit
voorhanden
is. Grotere
hoeveelheden
carcinogenen
zullen
minder kanker veroorzaken wanneer er weinig of geen promotoractiviteit is. Het is waarschijnlijk dat het menselijk organisme voortdurend aan
8kleine
hoeveelheden
achtergrondstraling
(doses) carcinogenen en
natuurlijke
is blootgesteld, bijv. de
producten
of
zelfs
bepaalde
lichaamseigen stoffen. Het is eveneens waarschijnlijk dat het lichaam nooit gevrijwaard is voor promotoractiviteit, zodat ook de "spontaan" voorkomende
tumoren
(geen aanwijsbare oorzaak) heel goed middels de
boven aangegeven stappen tot stand zouden kunnen komen. Carcinogenen kunnen worden ingedeeld in drie groepen:
1.
fysische agentia, waaronder ioniserende straling en UV-straling
2.
chemische carcinogenen, waartoe verbindingen met zeer uiteenlopende structuren behoren
3.
oncogene virussen, waaronder zowel RNA als DNA-virussen.
Er 2ijn veel factoren bekend die de inductie van tumoren beïnvloeden, zowel in positieve als in negatieve zin. Ze kunnen als volgt worden gerangschikt:
1.
chemische stoffen met promotor- of antipromotoractiviteit of anticarcinogene werking
2.
hormonen
3.
voeding en genotmiddelen
4.
immuunreacties
5.
levensstijl.
1.
Promotors, antipromotors, anticarcinogenen.
i
De langst bekende promotor is crotonolie, waarvan het actieve bestanddeel tetradecanoyl-phorbolacetaat (TPA) is. Andere stoffen waaraan een dergelijke werking wordt kanker),
tryptophaan,
toegeschreven, zijn benzoylperoxide
saccharine
(blaaskanker)
en
galzuren
(huid(darm-
kanker) . Hoewel sommige hormonen een sterke toename van door carcinogenen geïnduceerde kanker kunnen veroorzaken is het niet geheel zeker of zulks aan een promotoractiviteit is toe te schrijven. Naarmate meer bekend wordt over de details van de carcinogenese zal de klassificatie van de factoren die er bij betrokken zijn worden gewijzigd. Andere verbindingen
met
een
promotorwerking,
bi-biphenyls), PCDD's
(polychlorinated
zoals
PCB's
(polychlorinated
dibenzo-p-dioxines) en PCDF's
I
« o, -
(polychlorinated
dibenzofurans), werken waarschijnlijk
hat
van
inactiveren
protaotorwerking
antipromotors.
tegengaan.
De
Antipromotors
bekendste
daarvan
indirect door
zijn zijn
stoffen
die
vitamine
A
(refcinol) en verwante verbindingen, de retinoïden (2, 3)« Retinoïden reguleren de differentiatie van cellen, in het bijzonder van epitheelcellen. Een gebrek aan vitamine A leidt tot een verstoring van de normale
differentiatie
(keratinisatie)
en
die
resulteert
abnormaal
sterke
in
overmatige
proliferatie
van
hoornvorming cellen
die
normaliter geen keratine vormen, maar bijv. slijm. Promotors als TPA stimuleren ook de proliferatie van cellen. Polygehalogeneerde aromatische koolhydraten (waaronder PCB's) veroorzaken toxische effecten die gedeeltelijk
toegeschreven
worden
aan
een
interferentie
met
het
transport en de stofwisseling van vitamine A. Op deze wijze zouden ze de
beschermende
werking
van
kankerinductie neutraliseren
vitamine
A
tegen
bepaalde
vormen
ir&n
(4). De toename van bepaalde tumoren na
blootstelling van proefdieren aan PCB's en verwante verbindingen wordt derhalve wel toegeschreven aan een anti-antipromotorwerking.
Anders is het gesteld met het werkingsmechanisme van anti-carcinogenen. Deze stoffen, waaronder ascorbinezuur ( = vitamine C ) , C\.~tocopherol vitamine
E ) , antioxydantia
hydroxyanisol carcinogene
(5)
als
butylhydroxytolueen
(13) en seleniumverbindingen stoffen
uit
voorlopers
tegen
en
(=
butyl-
(6), gaan de vorming van of
interfereren
met
de
chemische reacties die carcinogenen met DNA aangaan.
2.
Hormonen.
Oestrogene hormonen en prolactine verhogen de incidentie van mammacarcinomen na initiatie met carcinogenen. Testosteron heeft een vergelijkbaar effect op het ontstaan van prostaatkanker. De exacte werkingswijze is niet bekend. Men zou deze hormonen wellicht kunnen rekenen tot de categorie van de tumorpromotors.
3.
Voeding en genotmiddelen.
Een groot aantal epidemiologische studies heeft waarschijnlijk gemaakt dat de samenstelling van de voeding een grote invloed heeft op de
- 10 lncidentie van bepaalde tumortypen in bevolkingen. Voor sommige tumortypen, zoals kankers van het maagdarmkanaal, is het waarschijnlijk dat zo geïnitieerd worden door carcinogenen in de voeding, althans in bepaalde landen: maagkanker in Japan, oesophaguskanker in Iran. Er zijn krachtig werkzame carcinogenen (7) in voedsel aangetroffen (zoals het aflatoxine dat leverkanker voorzaakt). Voedsel kan stoffen bevatten die in het lichaam in carcinogenen worden omgezet (nitraat en nitriet in nitrosamines). Voor andere vormen van kanker wordt de belangrijke invloed van het dieet toegeschreven aan een indirecte werking. Bijvoorbeeld; de hoge incidentie van borstkanker in bevolkingen met een "westers" dieet zou verband houden met een hoge opname van vetten en dit zou op zijn beurt weer kunnen resulteren in een veranderde hormoonproductie. Een hoog vetgehalte zou behalve borstkanker ook darmkanker bevorderen, maar zo'n promotoreffect zou evengoed het gevolg kunnen zijn van een hoge caloris he opnqme (8). Ook zou voeding tumorpromotors kunnen bevatten of een hogere productie daurva»- (galzuren) kunnen veroorzaken. Tenslotte kan de voeding ook anticatrinogenen bevatten, zoals vitamine A, vitamine C en selenium en diverse anti-oxydantia die als conserveringsmiddel aan voedsel worden toegevoegd (9). Behalve de anticarcinogene effecten van selenium, vitamine A en vitamine C, die alle met het voedsel worden opgenomen, zijn van dezelfde verbindingen ook kankerbevorderende effecten waargenomen. Waarschijnlijk hangt het soort effect af van de hoeveelheid die wordt opgenomen. Het vezelgehalte van het dieet kan ook invloed uitoefenen op de kankerincidentie, bijv. van darmkanker (10), maar men is er nog niet in geslaagd de daarvoor verantwoordelijke componenten in vezels te identificeren.
Van de genotmiddelen zijn de 'tabak en alcohol het meest bekend om hun kankerbevorderende werking. Tabaksrook bevat verschillende carcinogene stoffen, maar daarnaast stoffen met een irriterende werking, waarvan zeer waarschijnlijk is dat ze een promotoractiviteit bezitten. De laatste jaren staat ter discussie of het accent bij het ontstaan van longkanker door roken op de initiërende werking van de carcinogene stoffen of op de promotorwerking van andere componenten van tabaksrook ligt. Zelfs is gesuggereerd dat sommige tumoren (cervixcarcinoom) door roken zouden toenemen tengevolge van een immunologisch proces. Roken is een risicofactor voor het ontstaan van cervixcarcinoom
(11). Bij
11 rokende vrouwen is een afname geconstateerd van de cellen van Langerhans in het cervixepitheel (12). Deze Langerhans-cellen zijn nodig voor de overdracht van antigenen naar de T-lymfocyten,
die
tegen het
antigeen kunnen reageren. Het humane papillomavirus, dat een initiërende rol is toebedeeld bij het ontstaan van cervixkanker, zou daardoor bij deze vrouwen minder goed kunnen worden geëlimineerd. De manier waarop alcohol het ontstaan van bepaalde tumoren bevordert is niet met zekerheid bekend, maar een promotormechanisme lijkt het meest waarschijnlijk omdat alcohol zelf geen mutagene eigenschappen heeft. Wel zijn deze gevonden in bijmengsels van alcoholische dranken, zoals in whisky. Ook moet worden bedacht dat de uitgesproken kankerbevordering door alcohol gepaard gaat met onmatig alcoholgebruik en dat veel alcoholisten een chronisch tekort aan diverse vitaminen hebben als gevolg van slechte of te weinig voeding. H.
Immuunreact:'es.
Onderdrukking van de immuunreacties gedurende een langere periode heeft een hogere incidentie van tumoren tot gevolg. Dit is aangetoond bij patiënten met een aangeboren deficiëntie van het immuunsysteem, bij transplantatiepatiënten die behandeld worden met immunosuppressive en bij lijders aan AIDS. De tumoren die bij immuundeficiënte personen in verhoogde mate voorkomen zijn gelieerd aan een oncogeenvirus of aan UV-bestraling, initiaties die sterke antigeniciteit veroorzaken: B-cel lymfomen
(Epstein-Bar
leverkanker
(hepatitis
virus),
Kaposi's
B-virus),
sarcoma
bepaalde
(cytomegalovirus),
plaveiselcelcarcinomen
(humaan papillomavirus) en huidkanker (UV-bestraling). In principe zou men mogen veronderstellen dat een stimulatie van de immunologische afweer een vermindering van deze soorten tumoren tot stand zou kunnen brengen. In experimentele systemen is waargenomen dat de samenstelling van de voeding invloed kan hebben op de immuunreactiviteit en uit de epidemiologie is bekend dat ondervoeding de afweer tegen infectieziekten sterk kan verminderen.
- 12 5. Levensstijl. Dit is een moeilijk te hanteren begrip omdat het een groot aantal variabelen omvat die zowel van exogene als van endogene oorsprong zijn. Vele daarvan zijn van invloed op de kankerfrequentie. Een "losbandige" levenswijze
kan
op verschillende
manieren
de
risico's
op kanker
vergroten: alcohol, roken, veel sexueel verkeer met verschillende partners (papillomavirus), deficiënte voeding, infecties. Maar andere vormen van kanker kunnen juist bij een dergelijke levenswijze ninüer vaak optreden, bijv. borstkanker komt veel minder voor bij vrouwen die op jonge leeftijd kinderen kregen en veel kinderen hadden. Bij bevolkingsgroepen met een uitgesproken ingetogen levenswijze of strenge levensregels, zoals groepen zevendedagadventisten in de Ver. Staten, die vegetarisch eten, geen alcohol gebruiken en niet roken, is de incidentie van veel soorten kanker lager dan bij de Amerikaanse bevolking als geheel. Wij weten echter niet of dit alleen valt toe te schrijven aan een verminderde blootstelling aan carcinogenen en kankerpromotors dan wel dat in hun levensstijl ook componenten begrepen zijn die bescherming tegen kanker verlenen, bijv. de aanwezigheid van meer anticarcinogenen in het vegetarisch dieet. Kwantitatieve aspecten. Over de mate waarin verschillende agentia via synergistische werking een verhoging van de kankerfrequentie veroorzaken is weinig informatie beschikbaar die van directe toepassing is op de mens. In het algemeen kan gesteld worden dat minstens één van de agentia in hogere concentratie of dosis aanwezig moet zijn om met lage doses van een ander agens tot een synergistische werking aanleiding te geven. Voor sommige promotoren kan van een "niet-stochastische" werking worden gesproken met een drempeldosis. Voor andere factoren zijn de dosis-effect-relaties geheel onbekend. In het volgende hoofdstuk zullen enkele voorbeelden worden behandeld die betrekking hebben op synergisme met betrekking tot stralingsrisico met als eindpunt de carcinogenese.
- 13 -
Specifieke gegevens over synergisme bij de stralingscarcinogenen.
1.
Synergisme tussen inductie van longkanker (bronchuscarclnoom) doop straling en roken.
Er zijn veel gegevens, zowel uit de humane epidemiologie als uit dierexperimenten, waaruit blijkt dat bestraling van de long, met name als gevolg
van
inhalatie
van
tralende
isotopen,
de
incidentie
van
bronchuscarcinoom verhoogt. Uit diverse grote epidemiologische onderzoeken is komen vast te staan dat langdurig verblijf van personen in een atmosfeer, waarin een hoge concentratie radon heerst, een toename van longkanker veroorzaakt (14).
Ook
is gevonden
verhoogt
dat
(15)• Uit
roken het een aantal
relatieve
risico van
radoninhalatie
studies wordt geconcludeerd
dat het
gecombineerd effect van roken en radoninhalatie groter is dan additie, zodat er sprake is van synergisme (16, 17). Er zijn echter ook enkele studies, waaruit blijkt dat er slechts additie is (18) of dat roken de carcinogenese door radon zelfs vermindert
(19). De risicomultiplica-
tiefactoren voor de normale bevolking, inclusief kinderen en vrouwen, die gehanteerd
kunnen worden bij risicoschattingen of
aanbevelingen
betreffende de combinatie roken/radon zijn niet goed bekend.
In experimenten met ratten werd een sterk synergisme tussen inhalatie van radon en sigaretterook gevonden als de exposies in deze volgorde plaatsvonden, doch geen synergisme wanneer de dieren eerst aan rook en daarna aan radon werden blootgesteld
(21). In sigaretterook komen,
behalve diverse carcinogene stoffen (de z.g. teercomponenten), ook een aantal irriterende stoffen voor die als promotor zouden kunnen werken.
Er
is
een
studie
sigaretterook
en
bij
honden
gepubliceerd
die
radon
werden
blootgesteld
(22,
tegelijkertijd 23)• Deze
aan
honden
ontwikkelden minder longkankers dan een controlegroep die uitsluitend radon inhaleerde. Men heeft gesuggereerd dat deze resultaten kunnen worden verklaard door de toegenomen slijmsecretie als gevolg van de rookinhalatie. Daardoor zou een zo dikke slijmlaag op het bronchus-
- 14 epitheel ontstaan, dat de (X,-straling de epltheelcellen van de bronchus niet meer bereikt. In het BEIR-IV-rapport (17a) wordt gesteld dat géén definitieve conclusies kunnen worden getrokken t.a.v. de wijze van interactie tussen radonexposie en roken. De epidemiologische data zijn in overeenstemming met zowel multiplicatieve als sub-multiplicatieve interacties, maar niet met een eenvoudig additief effect. Bij de Japanse overlevenden van de atoorabomexplosies kan t.a.v. de combinatie bestraling/roken geen onderscheid worden gemaakt tussen multiplicatief synergisme en additie (32). De commissie stelt dat meer informatie dient te worden verzameld over de combinatie radon en roken t.a.v. het eindpunt longkanker en dat zowel epidemiologische als dierexperimentele gegevens daartoe relevant worden geacht. Het behoeft geen betoog dat zulk onderzoek van groot belang is voor de schatting van de risico's van radoninhalatie in woningen, die in de meeste ontwikkelde landen thans aan de orde is. 2.
Straling en hormonale status bij de inductie van borstkanker.
Het epitheel van de melkklier van de vrouwelijke borst behoort tot de gevoeligste weefsels voor stralingsgeïnduceerde kanker. Uit tenminste drie grote epidemiologische studies kwam vast te staan dat straling met geaccumuleerde doses tussen 0,50 en 6 Gy een toename van de incidentie van borstkanker veroorzaakt die proportioneel toeneemt met de stralingsdosis. Deze drie studies betreffen resp. de Japanse atoombomoverlevenden, patiënten die werden bestraald voor de behandeling van mastitis
en
vrouwen met
tuberculose
die met pneumothorax werden
behandeld, waarvoor zeer vaak herhaalde doorlichting met röntgenstralen nodig was (24-27). De aanwezigheid van het vrouwelijk geslachtshormoon estradiol (oestrogeenhormoon) in fysiologische concentraties bevordert het ontstaan van mammatumoren. Gecastreerde vrouwelijke ratten ontwikkelen vrijwel nooit spontane mammatumoren
(28). Indien na blootstelling aan ioniserende
straling oestrogeenhormoon wordt toegediend neemt de tumorfrequentie, sterker toe dan na bestraling alleen en de latente periode wordt korter.
- 15 Uit de epidemiologische studies is gebleken dat de gevoeligheid voor inductie van mammacarcinoom sterk leeftijdsafhankelijk is. De leeftijdgroep 10-19 jaar* is enkele malen gevoeliger don oudere vrouwen (29, 30). Over de gevoeligheid van oudere vrouwen na de menopauze zijn onvoldoende gegevens. Evenmin zijn er gegevens bij proefdieren over de gevoeligheid voor mammatumorinductie door straling na de reproductieve leeftijd. Het is zeer waarschijnlijk dat deze leeftijdsafhankelijke verschillen in de gevoeligheid verband houden met de spiegels van oestrogene hormonen in het lichaam. Om verschillende redenen is het van groot belang over betrouwbare informatie te beschikken t.a.v. de andere leeftijdsgroepen. In toenemende mate wordt mammografische screening toegepast voor de vroege opsporing van borstkanker bij vrouwen boven 40 jaar (Zweden, Ver. Staten, Canada) of boven 50 jaar (geadviseerd in Ver. Koninkrijk, Nederland). Hoewel de daarbij ontvangen dosis straling zeer gering (1-3 mSv) is en het risico dat daardoor extra kanker wordt geïnduceerd verwaarloosbaar klein is, worden toch grote inspanningen geleverd om de mammografiedoses zo laag mogelijk te houden. De thans gehanteerde risicoberekeningen
zijn gebaseerd
op de blootstelling van vrouwen
jonger dan 50 jaar. Indien mocht blijken dat het risico voor vrouwen boven de 50 jaar aanzienlijk kleiner is (als gevolg van de lagere oestrogeenhormonenspiegels op oudere leeftijd) zouden de marges van de toegestane mammografiedosis aanzienlijk kunnen worden verruimd. Een tweede belangrijk aspect van het synergisme tussen straling en oestrogene
hormonen heeft
betrekking
op
de grote verschillen
in
spontane incidentie van mammacarcinoom tussen verschillende bevolkingsgroepen. Er zijn grote verschillen in de incidentie van borstkanker tussen de volkeren. De meeste epidemiologische gegevens over stralingsgeïnduceerde borstkanker zijn afkomstig uit de Amerikaanse en Zweedse bevolkingen met een typisch westers dieet en leefwijze en uit de Japanse bevolking met een geheel ander leefpatroon. De incidentie van borstkanker in Japanse vrouwen is een factor 6 lager dan die van vrouwen uit de westerse landen. Dit verschil wordt in verband gebracht met een verschil in hormonale status, bijv. ander dieet leidt tot andere hormoonproductie, bijv. meer oestrogenen. Derhalve een sterkere
- 16 promotoractiviteit bij westerse vrouwen. Indien het absolute risicomodel (voor stralingscarcinogenesë) van toepassing zou zijn op borstkanker in beide populaties mag men verwachten dat het relatieve risico in Japan vele malen groter uitvalt dan bij westerse vrouwen. In dat geval is de multiplicatiefactor voor oestrogeenhormoon voor de twee populaties verschillend. Indien het relatieve model voor borstkanker geldt, zou het absolute risico in Japanse vrouwen veel lager uitvallen dan voor westerse vrouwen. Helaas zijn de thans beschikbare gegevens uit Japan nog onvoldoende om hierover uitsluitsel te kunnen geven. Voorlopig ziet het er naar uit dat het absolute risico voor vrouwen, die tijdens de bestraling ouder waren dan 40 jaar, groter is in de westerse populatie dan in Japan. Indien dit in de toekomst kan worden bevestigd zou dit betekenen dat, voor wat betreft het te verwachten extra aantal tumoren, de rol van de betrokken promotors prevaleert over de ontvangen stralingsdosis. Er zijn echter verschillende complicerende omstandigheden die de interpretaties bemoeilijken, zoals de verschillen in leeftijdsafhankelijke incidentie en de veranderingen die in de loop van de tijd optreden in de incidentie als gevolg van het verwestersen van de Japanse leefgewoonten . Dit voorbeeld beoogt te illustreren dat andere factoren dan straling een overheersende rol kunnen spelen bij het ingewikkelde proces van de stralingscarcinogenesë
en
dat
derhalve
individuele
omstandigheden
uiteindelijk het risico van kleine doses straling bepalen. Hetgeen hier is beschreven over borstkanker lijkt zeer wel mogelijk te zijn voor andere typen kanker. Conclusies. De invloed van synergistische factoren op stralingscarcinogenesë dient voor ieder tumortype separaat te worden geëvalueerd. Bij die typen tumoren waarvoor grote verschillen in incidentie tussen verschillende populaties (met uiteenlopende leefgewoonten) bestaan is het waarschijnlijk dat synergistische factoren een rol spelen.
- 17 Indien synergistische factoren een sterke invloed blijken te hebben op het eindpunt - in ons geval het aantal door straling geïnduceerde extra tumoren - verdient het aanbeveling bij de vaststelling van stralingslimieten rekening te houden met de specifieke gevoeligheid van deelpopulaties die zijn blootgesteld aan synergistische factoren. Dit zal bijv. kunnen leiden tot andere weegfactoren voor vrouwen dan voor mannen en verschillende dosislimieten voor westerse vrouwen dan voor oosterse vrouwen (i.v.m. borstkanker). Ook verdient het overweging bij de
vaststelling
van
limieten
voor
radonconcentraties
in gebouwen
rekening te houden met de rookgewoonten van de populatie die in deze gebouwen verblijft. De studie van synergistische factoren en hun kwantitatieve betekenis voor de risico's van door straling geïnduceerde tumoren vormt een van de belangrijkste opgaven voor de stralingsbescherming in de komende decennia. Referenties. 1. Kripke, M.L. Immunoregulation of cervicogenesis: past, present and future. JNCI 80/10, 722, 1988. 2. Bertram, J.S., L.N. Kolonel, F.L. Meyskens Jr. Rationale and strategies for chemoprevention of cancer in humans. Cancer Res. 47, 3012, 1987. 3. McCormick,
D.L.
induction
and R.C. Moon. Vitamin A
in vitamin A deficiency
and
stains
and
cancer
its control. In: J.C.
Bauernfiend, ed. Academic Press, 245, 1986. 4. Brouwer, vitamin
A. A
toxicity
Interference (retinoids)
and
of
3.4,3',4'-tetrachlorobiphenyl
metabolism:
carcinogenicity
of
possible
implications
polyhalogenated
in for
aromatic
hydrocarbons. Proefschrift RUL, RBI-TNO, 1987• 5- Ames, B.N. Dietary carcinogens and anticarcinogens. Science, 221, 1256, 19836. Combs, G.F. Fed. Proc. 44, 26l, 1985. 7. Wynder, E.L. Nutrition and cancer. Federation Proc. 351 6, 1309. 1976.
- 18 8. Klurfeld, D.M. and D. Kritchevsky. Update on Dietary Fat and Cancer 1
(42421). Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 183, 287. 1986.
9. Birt, D.F. Update on the effects of vitamins A, C, and E and selenium on carcinogenesis
(42424). Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
183, 311, 1986. 10. Jacobs, L.R.
Relationship
between
dietary
fiber
metabolic, physiologic, and cellular mechanisms
and
cancer:
(42423). Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. I83, 299. 1986. 11. LaVecchia, C , et al. Am. J. Epidemiol. 123, 22, I986. 12. Barton, S.E., D. Jenkins, J. Cuzick, P.H. Maddox, R. Edwards, A. Singer.
Effect
of
cigarette
smoking
on
cervical
epithelial
immunity: a mechanism for neoplastic change? Lancet, Sept. 652, 1988. 13. Wattenberg, L.W. Inhibition of carcinogenic and toxic effects of polycyclic hydrocarbons by phenolic anti-oxidants and ethoxyquin 1,2
. JNCI, 48, 5. 1425. 1972.
14. Sources
and
effects
of
ionizing
radiation.
United
Nations
Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly, 612, 1977. 15. Ionizing radiation: sources and biological effects. UNSCEAR Report 751. 1982. 16. Lundin, F.E., J.W. Lloyd, E.M. Smith, V.E. Archer, D.A. Holaday. Mortality of uranium miners in relation to radiation exposure, hard-rock raining and cigarette smoking - 1950 through September 1967. Health Phys., 16, 57L 196917. Whittemore, A.S. and A. McMillan. Lung cancer mortality among U.S. uranium miners: a reappraisal. JNCI, 71, 489, 1983• 17a Health risks of radon and other internally deposited Q C -emitters. BEIR IV Report. National Academy Press, 1988. 18. Radford, E.P. Radon daughters in the induction of lung cancer in underground miners. In: Peto R. Schneiderman M., eds. Banbury Report
9«
Quantification
of
occupational
cancer, Cold
Spring
Harbor, N.Y. Cold Spring Harbor Laboratory, 151, 198I. 19. Axelson, 0. and L. Sundell. Mining, lung cancer and smoking. Scand. J. Environ Health, 4, 46, 1978.
- 19 20. Damber, L. and L.-Q. Larsson. Underground mining, smoking, and lung cancer: a case-control study in the iron ore municipalities in northern Sweden. JNCI, 74, 1207, 1985. 21. Lafuma, J. Personal communications. 22. Cross, F.T., R.P. Palmer, R.E. Filipy et al. Study of the combined effects of smoking and inhalation of 'uranium ore dust, radon daughters and diesel
oil exhaust fumes in hamsters and dogs.
PNL-2744, 1978. 23. Cross, F.T., R.F. Palmer, R.E. Filipy et al. Carcinogenic effects of radon daughters, uranium ore dust and cigarette smoke in beagle dogs. Health Phys. 42, 33, 1982. 24. Baral, E. et al. Breast cancer following irradiation of the breast. Cancer 40, 2905, 1977. 25. BEIR Report: The effects on Populations of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. National Academy Press, 135. chap 5. 1980. 26. Boice, J.D. Jr. Cancer following medical irradiation. Cancer 47. 1081, 1981. 27. Tokunaga, M. et survivors, Hiroshinu
Malignant breast tumors among atomic bomb ind Nagasaki, 1950-74. JNCI 62, 1347, 1979.
28. Solleveld, H.A. et al. Effects of X-irradiation, ovariohysterectomy and estradiol-17 - beta on incidence, benign/malignant ratio and multiplicity of rat mammary neoplasms - a preliminary report. Leuk. Res. 10. 755. 1986. 29. UNSCEAR Report, United Nations, New York, 223, 1986. 30. BEIR Report: The effects on Populations of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. National Academy Press, 277» 1980. 31. Reif, A.E. Synergism in carcinogenesis. JNCI 73, 1, 25, 1984 32. Prentice, R.L., Y. Yoshimoto, M.W. Mason. Relationship of cigarette smoking and radiation exposure to cancer mortality in Hiroshima and Nagasaki. JNCI, 70, 4, 611, 1983.
- 20 Tabel 1 .
TERMINOLOGIE E (a en b)
< E
a
+ E
antagonisme
b
a remt b
*b
(Ea - 0) additie
V \ > E
a
+
latie synergisme
=b
potentiëring
> E. (En = 0) a
imodu-
of sensibilisatie
syn.
Figuur 1
§
normaal
l Ie stap
initiatie
promotie
1 cel getransformeerd
transformatie \ >
immuun surveillance
V
/s effectief geen tumor
o
s
faalt, wel tumor
I I
groei:
!
vascularisatie
f
metastasering
nroaressie
Mijlpalen voor de carcinogenese.
Het i s waarschijnlijk dat tussen 2 palen een aantal verschillende stapr>en plaatsvindt.
Ficmur 2.
N A T U R A L HISTORY OF
TUMORS
m&
manifntt
InNltroflan Into surrounding normoj fiuuai
/
Figuur 3-
CARCINOGENESE modulators
initiatie i i i i
promotie
anti-promotio
immuun-
immuun-
transformatie i i
I progressie i i
metastasering
surveillance< suppressie
antianti-promotic
In doze rooks zijn tot dusverre verschenen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.
Invontarlsatleradlofroquontestralingsniveaus In Nederland ISBN 90 346 04411 Ultraviolette straling op do menselijke huid ISBN 90 340 0442 X Verbrandingsovens voor laag- on middel- radioactief afval ISBN 90 346 0503 5 Natuurlijke achtergrondstraling In Nederland ISBN 90 346 0506 X Lozingen kerncentrales langs het IJsselmeer en het Hollandsen Diep ISBN 90 346 0574 4 Het kiezen van lokatles voor gevaarlijk (radioactief) afval ISBN 90 346 0702 X Inventarisatie van röntgentoestellen In Nederlandse ziekenhuizen ISBN 90 346 0703 8 Concentratie van radlonucllden In bouwmaterialen en grondsoorten ISBN 90 346 07291 Gemeten exhalatlesnelheden van radon uit oppervlakken van gereed bouwmateriaal en grond ISBN 90 346 0730 5 Stralingsbelasting van de bevolking en stralingsniveaus in het binnenmilieu In Nederland t.g.v. natuurlijke gammabronnen ISBN 90 346 0731 3 Radioecologie van en strallngsbelastlng door Nederlands afvalglps In het buitenmilieu ISBN 90 346 07321 Overzicht en monstername van bouwstoffen die bestemd zijn voor de bouw van woningen in Nederland ISBN 90 346 0733 X De natuurlijke radioactiviteit van Nederlandse gronden ISBN 90 346 0790 9 Radonconcentratles In Nederland ISBN 90 346 0791 7 Risicofactoren voor blootstelling van de long aan straling ISBN 90 346 0792 5 Actlviteitsmetingen In twintig woningen en In een proefkamer ISBN 90 346 0793 3 UV-toestellen voor bruining; een stralingshygiënische Inventarisatie bij tien Instellingen ISBN 90 346 0758 5 Individueel gebruik van UV-toestellen en eventuele ongewenste gevolgen in Nederland ISBN 90 346 0759 3 Stralingsbelasting uit natuurlijke bron in Nederland; een parameterstudie ISBN 90 346 07941 Metingen van parameters ter bepaling van de radonbelasting in het kader van het nationaal onderzoekprogramma SAWORA ISBN 90 346 08611 Radioactiviteitvan vliegas in het milieu en de daaruit voortvloeiende stralingsbelasting ISBN 90 346 0862 X Ventilatie- en infiltratiemetlngen in een woning in verband met de radonproblematiek ISBN 90 346 0863 8 Evaluatie van het SAWORA-onderzoeksprogramma naar natuurlijke straling ISBN 90 346 0932 4 De invloed van lozingen van radioactieve stoffen door nucleaire installaties op de bossterfte ISBN 90 346 0982 0
/17,00 120,00 M1.50 /13,00 /15,00 / 22,50 f 7,50 f 7,50 / 6,50 f 20,00 / 23,00 f 20,00 f 8,50 f 17,50 f 17,50 f 9,00 r"20,00 f 12,50 715,00 f 16,50 M9.00 f 15,00 f 12,50 f 9,00
In doze reeks zijn tot dusverre verschenen: 25. Model voor concentratie-en belastingberekening ten behoeve / 7,50 van ongevallen mot gevaarlijke stolfon ISBN 90 34611221 26. Doslsconverslelactoren, reductiefactoren on lotselcrltoria / 9,00 voor radioactieve otoffen ISBN 90 3461123 X 27. Systeembeschrijving Informatie- en rekensysteem ten behoeve van de f 14,00 rampbestrijding bij ongevallen met gevaarlijke stoffen ISBN 90 3461124 8 28. Netherlands contribution to the EC project: Benchmark exorcises I 9,00 on dose estimation In a regulatory context ISBN 90 3461127 2 29. De risico's van het transport van radio-actieve materialen over de weg I 9,00 ISBN 90 346 1125 6 30. Interacties van verschillende golflengten ultraviolette straling / 9,00 ISBN 90 3461543 x 31. De rol van ultraviolet licht bij het ontstaan van melanomen f 6,00 ISBN 90 3461544 8 32. Beleldslmplicatles met betrekking tot reguleerbare vormen f 16,50 van natuurlijke achtergrondstraling ISBN 90 346 1559 6 33. Evaluatie van het vergunningstelsel en de aangifteregeling /15,00 van de kernenergiewet (EVAK) ISBN 90 346 17610 34. De geschatte stralingsbelasting in Nederland In 1986 / 21,00 ISBN 90 346 1762 9 35. De Invloed van gipsplaten en bodem op het radonqe,halte f 15,00 In twee rijen woningen ^? ISBN 90 346 1763 7 36. A preliminary survey of radiation protection standards and principles 119,00 Volume I: An International comparison ISBN 90 3461764 5 37. Exhalatiesnelheld van radon-222 van Nederlandse bouwmaterialen /12,50 en de invloed van verfsystemen ISBN 90 34618501 38. Schatting van het risico op huidtumoren bij blootstelling van de mens /12,50 aan ultraviolette straling ISBN 90 3461849 8 39a. Gezondheidsschade mens / 23,50 ISBN 90 3461857 9 39b. Gezondheid planten, dieren en ecosystemen M4.50 ISBN 90 3461858 7 39c. Verantwoordingssysteem ALARA/optimalisatie / 9,00 ISBN 90 3461859 5 39d. Milieukwaliteitseisen / 9,00 ISBN 90 3461860 9 39e. Emissie- en produktnormen M2.50 ISBN 90 3461861 7 39f. Mogelijke aantasting van de geestelijke gezondheid in verband met n 4,50 blootstelling aan ioniserende straling ISBN 90 3461862 5 39g. Financieel-economische risicolimiet / 9,00 ISBN 90 3461863 3
Rapporten uit de reeks Stralenbescherming zijn schriftelijk te bestellen bij Staatsuitgeverij/DOP, Postbus 20014, 2500 EA 's-Gravenhage, onder vermelding van bestelnummer of ISBN en een duidelijk afleveringsadres.
f
i* j i j ^ ' i a
,.•,'''•'ir
Cl produktie en verspreiding: ministerie van volkshuisvesting, ruimtelijke ordening en milieubeheer, centrale directie voorlichting en externe betrekkingen, van alkemadelaan 85, 2597 AC 's-gravenhage VROM 90071/2-89 5349/84 ISBN 90 346 18641
