DINAMIKA ORAL MINIMAL MODEL UNTUK MENDETEKSI PENYAKIT DIABETES TIPE 2
ANDARI PRATIWI
DEPARTEMEN FISIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2014
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Dinamika Oral Minimal Model Untuk Mendeteksi Penyakit Diabetes Tipe 2 adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini. Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor. Bogor, April 2014
Andari Pratiwi NIM G74100033
ABSTRAK ANDARI PRATIWI. Dinamika Oral Minimal Model untuk Mendeteksi Penyakit Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO. Sebelumnya OMM telah diusulkan untuk memperkirakan Ra meal yang merepresentasikan serapan glukosa dan SI dari perhitungan konsentrasi glukosa dan insulin setelah gangguan glukosa secara oral. Model ini merupakan modifikasi dari Minimal Model Bergman. Pada penelitian ini, nilai parameterparameter yang didapatkan dari OMM dan Minimal Model Bergman tidak terlalu jauh. Namun SI OMM memiliki nilai yang lebih besar dibandingkan dengan Minimal Model Bergman karena perbedaan distribusi glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Untuk memprediksi penyakit diabetes dari OMM dilihat dari Gb yang didapatkan. Berdasarkan hasil penelitian, subjek diabetes tipe 2 memiliki SI paling kecil (SI diabetes data 1= 1.86x10-4 dl.kg-1 menit-1(µU/ml)-1.ml, SI diabetes data 2= 12.56x10-4 dl.kg-1 menit-1(µU/ml)-1.ml ). Selanjutnya untuk subjek prediabetes memiliki nilai SI diantara subjek normal dan subjek diabetes tipe 2 (SI pre-diabetes data 1= 10.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, SI pre-diabetes data 2= 12.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, SI normal data 1= 28.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, SI normal data 2= 31.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml). Kata kunci: diabetes tipe 2, OGTT, OMM
ABSTRACT ANDARI PRATIWI. The Oral Minimal Model Dynamics to Detect Type 2 Diabetes. Supervised by AGUS KARTONO. Recently, OMM has been proposed to predict Ra meal that represents the rate of appearance of absorbed glucose and SI from plasma glucose and insulin concentration measured after an oral glucose pertubation. This model is a modification of Minimal Model Bergman. In the research, parameters value were obtained from the OMM and Bergman Minimal Model is not too far. However, SI OMM has greater value than the Minimal Model Bergman due from the distribution of glucose into the body. To predict diabetes from OMM, we can used Gb obtained. Based on the results of the study, subjects diabetes type 2 have smallest SI (SI diabetes data1 = 1.86x10-4 dl.kg-1 min-1 (μU/ml)- 1.ml, SI diabetes data 2= 12.56x10-4 dl.kg-1 min-1 (μU/ml)-1.ml). Further, pre-diabetes subjects have SI between normal subjects and diabetes type 2 subjects (SI pre-diabetes data 1= 10.56x10-4 dl.kg-1 min- 1 (μU/ml )-1.ml, SI pre-diabetes data 2= 12.56x10-4 dl.kg-1 min-1 (μU/ml)-1.ml , SI normal data 1= 28.56x10-4 dl.kg-1 min-1 (μU/ml)-1.ml, and SI normal data 2= 31.56x10-4 dl.kg-1 min-1 (μU/ml)-1.ml) . Keywords: diabetes type 2, OGTT, OMM
DINAMIKA ORAL MINIMAL MODEL UNTUK MEDETEKSI PENYAKIT DIABETES TIPE 2
ANDARI PRATIWI
Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Fisika
DEPARTEMEN FISIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2014
Judul Skripsi : Nama NIM
: :
Dinamika Oral Minimal Model Untuk Mendeteksi Penyakit Diabetes Tipe 2 Andari Pratiwi G74100033
Disetujui oleh
Dr. Agus Kartono S.Si M.Si Pembimbing I
Diketahui oleh
Dr. Akhiruddin Maddu, M.Si Kepala Departemen Fisika
Tanggal Lulus :
KATA PENGANTAR Segala Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena dengan pertolongan-Nya penulis dapat menyelesaikan usulan penelitian dengan judul “Dinamika Oral Minimal Model Untuk Mendeteksi Penyakit Diabetes Tipe 2” ini sesuai dengan waktu yang diharapkan. Dalam pengerjaan skripsi ini telah banyak pihak yang turut membantu sehingga akhirnya dapat terselesaikan dengan baik. Untuk itu penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada : 1. Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si selaku pembimbing yang telah banyak memberi motivasi dan saran. 2. Ibu, bapak, serta seluruh keluarga atas segala dukungan doa dan kasih sayangnya. 3. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dan dorongan baik material maupun spiritual sehingga skripsi ini dapat terselesaikan. Semoga skripsi ini dapat dimanfaatkan dan menjadi acuan untuk penelitian selanjutnya.
Bogor, April 2014
Andari Pratiwi
DAFTAR ISI DAFTAR TABEL
vi
DAFTAR GAMBAR
vi
DAFTAR LAMPIRAN
vi
PENDAHULUAN
1
Latar Belakang Perumusan Masalah Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Ruang Lingkup Penelitian TINJAUAN PUSTAKA
1 1 2 2 2 2
Pengertian Diabetes Tes diabetes mellitus secara klinis Minimal Model Bergman Oral Minimal Model METODE
2 3 4 7 8
Peralatan Metode Penelitian HASIL DAN PEMBAHASAN
8 8 10
Validasi model dengan data eksperimen Perbandingan parameter-parameter dari data OGTT dan IVGTT Hasil simulasi data OGTT pertama Hasil simulasi data OGTT kedua Hasil simulasi data OGTT ketiga Hasil simulasi data OGTT keempat Hasil simulasi data OGTT kelima Hasil simulasi data OGTT keenam SIMPULAN DAN SARAN
10 11 13 14 15 16 17 18 19
Simpulan Saran DAFTAR PUSTAKA
19 19 19
LAMPIRAN
21
RIWAYAT HIDUP
23
DAFTAR TABEL 1 2 3 4
Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman Variabel dan Parameter Oral Minimal Model Karakteristik Subjek Berdasarkan Data Statistik Parameter-parameter tracer methode dan non-tracer methode data OGTT 5 Parameter-parameter dari simulasi OGTT dan IVGT
6 7 9 11 12
DAFTAR GAMBAR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes IVGTT Subjek Normal Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes OGTT Subjek Normal Representasi Glucose Minimal Model Representasi Insulin Minimal Model Hasil simulasi OMM subjek normal Dalla Man C Hasil simulasi OMM subjek normal Denmark Hasil simulasi OMM subjek normal Jepang Hasil simulasi OMM subjek pre-diabetes Denmark Hasil simulasi OMM subjek pre-diabetes Jepang Hasil simulasi OMM subjek diabetes tipe 2 Denmark Hasil simulasi OMM subjek diabetes tipe 2 Jepang. Tampilan GUI Oral Minimal Model (OMM)
3 4 5 5 10 13 14 15 16 17 18 22
DAFTAR LAMPIRAN 1 Diagram Alir Penelitian 2 Source Code GUI
21 22
1
PENDAHULUAN Latar Belakang Meningkatnya prevalensi penyakit di beberapa negara berkembang akibat peningkatan kemakmuran di negara bersangkutan akhir-akhir ini banyak disoroti. Peningkatan perkapita dan perkembangan gaya hidup terutama di kota-kota besar menyebabkan peningkatan penyakit degeneratif, salah satunya adalah penyakit diabetes mellitus. Diabetes mellitus merupakan salah satu masalah kesehatan yang berdampak pada produktifitas dan dapat menurunkan sumber daya manusia. Penyakit ini tidak hanya berpengaruh secara individu tetapi juga pada sistem kesehatan suatu negara.1 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan 194 juta jiwa atau 5.1% dari 3.8 miliar penduduk dunia usia 20-79 tahun menderita diabetes mellitus pada tahun 2003 dan diperkirakan meningkat menjadi 333 juta jiwa pada tahun 2025. Di Indonesia, WHO memprediksi kenaikan penderita diabetes dari 8.4 juta pada tahun 2000 menjadi 21.3 juta penderita pada tahun 2030. Indonesia sendiri menempati urutan keempat peringkat dunia dengan jumlah diabetes terbanyak setelah India, Cina, dan Amerika Serikat.2 Model matematika merupakan alat yang menarik untuk mengetahui proses kerja suatu penyakit. Dalam kasus diabetes mellitus, banyak model matematis telah dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan insulin-glukosa. Namun model yang paling mencolok adalah Minimal Model Bergman yang berisi jumlah parameter yang sedikit dan banyak digunakan dalam pekerjaan penelitian fisiologis untuk memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) dari data tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu. Namun tes IVGTT tidak mencerminkan kondisi tubuh dalam keadaan sehari-hari. Untuk itu, besar sekali keinginan untuk mempunyai metode yang bisa digunakan untuk mengukur SI tubuh dalam keadaan normal, contohnya selama makan. Maka digunakanlah data tes toleransi glukosa oral (OGTT) untuk menggantikan data tes IVGTT. Perkiraan SI setelah gangguan oral sulit ditebak karena serapan glukosa tidak diketahui pada Minimal Model Bergman. Namun baru-baru ini telah ditemukan model baru hasil modifikasi Minimal Model Bergman yang dapat digunakan untuk mengetahui serapan glukosa yaitu dengan Oral Minimal Model (OMM).3 Model ini mempunyai banyak keuntungan bila dibandingkan dengan model sebelumnya. Oleh karena itu, dalam penelitian ini akan dikaji lebih dalam mengenai metode OMM yang diterapkan pada data tes OGTT.
Perumusan Masalah 1. 2. 3. 4.
Bagaimanakah hasil perbandingan antara Minimal Model Bergman yang memakai tes IVGTT dengan OMM yang memakai tes OGTT? Berapakah nilai ɑ dari OMM untuk setiap data eksperimen? Berapakah nilai SG dan SI yang dihasilkan dari OMM untuk setiap data eksperimen? Bagaimanakah prediksi diabetes tipe 2 untuk setiap data eksperimen tersebut berdasarkan pada parameter metaboliknya?
2 Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini yaitu memodifikasi kembali Minimal Model Bergman dengan menambahkan parameter masukan glukosa secara oral untuk mendeteksi penyakit diabetes dan kemudian memprediksikan nilai SI dan SG nya.
Manfaat Penelitian OMM diharapkan dapat digunakan untuk mengolah data hasil tes OGTT sehingga didapatkan prediksi kondisi subjek dalam keadaaan normal, pre-diabetes, ataupun diabetes tipe 2. Dengan demikian, model diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan untuk penanganan selanjutnya.
Ruang Lingkup Penelitian Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang model matematika kinetika glukosa dan insulin dan teori Model Minimal Bergman serta OMM.
TINJAUAN PUSTAKA Pengertian Diabetes Diabetes mellitus atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau penyakit kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan konsentrasi gula tinggi dalam darah dan urin. Konsentrasi glukosa darah normal pada manusia berada dalam kisaran yang sempit yaitu 70-110 mg/dl. Faktor eksogen yang mempengaruhi tingkat konsentrasi glukosa darah termasuk asupan makanan, laju pencernaan, olahraga, dan status reproduksi. Hormon endokrin insulin pankreas dan glukagon bertanggung jawab untuk menjaga tingkat konsentrasi glukosa. Insulin dan glukagon yang masing-masing mengeluarkan sel β dan sel α, yang terdapat dalam pulau Langerhans yang tersebar di pankreas. Ketika tingkat konsentrasi glukosa darah tinggi, sel β melepaskan insulin untuk menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan mendorong penyerapan kelebihan glukosa oleh hati dan sel-sel lain misalnya otot dan menghambat produksi glukosa hati. Ketika konsentrasi glukosa darah rendah, sel α melepaskan glukagon yang menghasilkan peningkatan konsentrasi glukosa darah dengan bertindak pada sel hati dan menyebabkan adanya pelepasan glukosa ke dalam darah. Jika tingkat konsentrasi glukosa seseorang selalu di luar jangkauan 70-110 mg/dl, orang ini dianggap memiliki masalah glukosa darah yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia.4 Diabetes mellitus secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, yaitu diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Diabetes tipe 1 terjadi saat sel β hancur oleh
3 reaksi imun diri dalam tubuh. Jadi orang yang memiliki konsentrasi glukosa yang tinggi tidak dapat diturunkan konsentrasinya secara cepat karena orang tersebut tidak dapat memproduksi insulin. Gejala yang terjadi pada diabetes tipe 1 yaitu cepat lelah, lapar, dan kehilangan berat badan. Sementara itu pada diabetes tipe 2 terjadi saat insulin dalam tubuh dapat diproduksi seperti orang normal, tetapi insulin tersebut tidak bekerja dengan baik dalam mengontrol konsentrasi gula darah.5 Dikutip dari ABC News pada tahun 2012, perbandingan jumlah kasus diabetes tipe 1 mencakup 10-15% dari jumlah seluruh pengidap diabetes, sedangkan jumlah kasus diabetes tipe 2 terutama di negara maju dan berkembang mencapai 85-90% dari seluruh pengidap diabetes semua tipe. Pengobatan pada penderita diabetes tipe 1 dan tipe 2 tidaklah sama. Pengidap diabetes tipe 1 membutuhkan insulin dalam bentuk suntikan maupun pompa insulin sedangkan pasien diabetes tipe 2 cukup mengkonsumsi obat oral atau obat telan.6
Tes diabetes mellitus secara klinis IVGTT merupakan suatu tes yang dilakukan untuk mengetahui glukosa darah pada seseorang. Prosedur tes IVGTT dimulai dengan sebuah injeksi yang mengandung 0.30 gram glukosa per kg berat tubuh. Lalu sampel darah diambil secara bertahap dalam jangka waktu 3 jam. Sampel darah ini kemudian akan dianalisis konsentrasi glukosa dan insulinnya. Ciri tes IVGTT dari subjek normal dapat dilihat dari Gambar 1. Sementara itu, OGTT merupakan tes lain yang dapat dilakukan untuk mengetahui glukosa darah seseorang. Dalam tes ini subjek diharuskan untuk berpuasa dalam jangka waktu 8 jam. Setelah itu glukosa darah dan konsentrasi insulin diukur. Subjek kemudian mengkonsumsi glukosa secara oral dan dilakukan pengukuran baru konsentrasi glukosa darah dan konsentrasi insulin dalam jangka waktu 3 jam. Jumlah glukosa yang ditelan biasanya 75gram.5 Ciri tes OGTT dari subjek normal dapat dilihat dari Gambar 2.
Gambar 1 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes IVGTT Subjek Normal.5
4
Gambar 2 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes OGTT Subjek Normal.7 Minimal model Bergman Untuk merepresentasikan penyakit diabetes mellitus, setiap orang dapat mendesain model yang rumit dengan banyak parameter untuk menjelaskan metabolisme glukosa-insulin. Akan tetapi dalam banyak kasus, sebuah model sederhana rasanya cukup untuk membuat analisis yang baik. Sebuah metode sederhana dengan beberapa parameter diperkenalkan oleh Ricard N. Bergman dan disebut dengan Minimal Model Bergman. Minimal model Bergman adalah satu model terpisah, dalam artian bahwa tubuh dideskripsikan sebagai ruang dengan konsentrasi dasar glukosa dan insulin. Minimal model sebenarnya mengandung dua minimal model. Salah satunya menjelaskan kinetik glukosa (Glucose Minimal Model), bagaimana konsentrasi glukosa darah bereaksi terhadap konsentrasi insulin darah. Sedangkan model kedua menjelaskan kinetik insulin (Insulin Minimal Model), bagaimana konsentrasi insulin darah bereaksi terhadap glukosa darah. Dua model ini secara berturut-turut menerima data insulin dan glukosa sebagai masukan. Dua model ini lebih sering digunakan untuk menginterpretasikan tes IVGTT. Glucose minimal model diibaratkan sebuah ruang yang terbagi menjadi dua bagian. Bagian pertama adalah bagian yang menjelaskan keluaran dan serapan glukosa. Bagian kedua menjelaskan delay dalam insulin aktif yang merupakan sebuah interaktor pengkontrol akibat adanya serapan glukosa oleh jaringan serta serapan dan produksi oleh liver. Model ini direpresentasikan bagaikan sebuah ruang/kompartemen seperti pada Gambar 3. Glukosa mengalir masuk dan keluar dalam kompartemen dalam keadaan setimbang menghasilkan konsentrasi basal Gb. Meskipun keadaan setimbang ini dapat berubah saat glukosa diinjeksikan, namun dengan menggunakan hukum kekekalan massa akan mungkin untuk menjelaskan apa yang terjadi dalam kompartemen ini secara matematika. Akumulasi bagian dari kompartemen glukosa dibedakan antara massa mula-mula dan akhir.
5
Gambar 3 Representasi Glucose Minimal Model.5 Seperti halnya glucose minimal model, insulin minimal model juga berdasarkan pada kesetimbangan massa. Untuk penderita diabetes selain tipe 1, insulin minimal model ini dapat digunakan. Untuk orang normal produksi glukosa dan keluaran insulin proporsional untuk konsentrasi insulin darah, apabila konsentrasi insulin di atas nilai konsentrasi basal keluaran akan meningkat, sedangkan apabila konsentrasi insulin di bawah konsentrasi basal produksi akan meningkat. Dengan konsentrasi glukosa yang tinggi pankreas bereksi dengan mengeluarkan lebih banyak insulin pada keadaan ini. Untuk menjelaskan fenomena ini secara matematika, persamaan diturunkan menjadi Pankreas(t)= [G(t) – p5]+ t, dengan persamaan akan bernilai G(t) – p5 saat bernilai positif dan 0 saat bernilai negatif. Jadi p5 merupakan batas penentuan saat pankreas harus memproduksi lebih banyak insulin dan saat untuk berhenti. Model ini direpresentasikan bagaikan sebuah ruang/kompartemen seperti pada Gambar 4.
Gambar 4 Representasi Insulin Minimal Model.5
6 Berikut ini persamaan differensial yang menggambarkan Minimal Model Bergman: = −[𝑝1+𝑋(𝑡)]𝐺(𝑡) + 𝑝1𝐺𝑏,
G0 = G0
(1)
= −𝑝2 (𝑡) + 𝑝3[𝐼(𝑡) − 𝐼𝑏] ,
X0 = I0
(2)
= 𝑝6[G(𝑡) – 𝑝5]+t – 𝑝4[𝐼(𝑡) − 𝐼𝑏] ,
I(0) = I0
(3)
Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman Simbol Satuan G(t) mg/dL I(t)
μU/ml
X(t)
menit-1
Gb
mg/dL
Ib
μU/mL
G0
mg/dL
I0
μU/mL
p1
menit-1
p2
menit-1
p3
menit-2 (μU/mL)-1
p6 / γ
menit-2 (μU/mL).(mg/dL)-1
p4 / k
menit-1
Keterangan konsentrasi glukosa pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral aksi insulin mengembalikan konsentrasi glukosa ke tingkat basal pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi glukosa basal sebelum diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin basal sebelum diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol yaitu segera setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah diberi masukan glukosa secara oral Sg = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa bantuan insulin pada jaringan konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan glukosa atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang muncul dalam plasma interstitial peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-tergantung insulin dalam jaringan per Unit konsentrasi insulin di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan insulin dari kompartemen interstitial laju insulin dari pankreas setelah diberi masukan glukosa secara oral, per menit dan per mg/dl dari kadar di atas “target” glikemia konstanta waktu penghilangan insulin atau konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen
7 Oral Minimal Model Ada dua metode terpercaya untuk memprediksi SI pada tes OGTT. Metode pertama, dengan mengkontruksi ulang nilai serapan glukosa seteliti mungkin dengan tracer methode. Untuk tracer methode biasanya menggunakan tracer-totracer clamp technique dengan sebuah model kinetik glukosa dalam keadaan tidak tetap. Minimal dua perunut dibutuhkan dalam metode ini, salah satunya diberikan melalui pembuluh darah untuk menyuplai nilai serapan glukosa dan yang lainnya bersamaan dengan makanan. Metode ini termasuk mahal dan prosedurnya rumit, maka diperlukan upaya pendekatan alternatif yang mampu mengurangi biaya untuk mendukung penerapan tes oral untuk memperkirakan SI. Untuk itu dimunculkan metode kedua yaitu dengan non-tracer methode atau OMM.3 OMM sebenarnya merupakan modifikasi dari Minimal Model Bergman. Namun perbedaan antara model ini dengan model Bergman yaitu pada tes yang dilakukan. Pada Minimal Model Bergman model diterapkan pada tes IVGTT, sedangkan pada OMM diterapkan padates OGTT. OMM dapat digunakan untuk memperkirakan SI bersamaan dengan konsentrasi glukosa (Ra meal) dari plasma glukosa dan konsentrasi insulin yang diukur setelah makan atau dengan menggunakan pengujian tes OGTT. Model dari pengujian ini diberikan oleh persamaan berikut : = -[𝑝1+ X(t)] G(t) + 𝑝1Gb +
, G0 = Gb
= −𝑝2(𝑡) + 𝑝3[𝐼(𝑡) − 𝐼𝑏] ,
(4)
X0 = I0
(5)
Deskripsi parametrik dari Ra meal yang diusulkan dalam fungsi linear dengan break point yang dikenal ti dan amplitudo yang diketahui ɑi.3 Ra meal(t) = {
𝑡
𝑡
𝑡
𝑡
𝑡
(6)
Untuk keterangan variabel dan parameter pada OMM dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model Simbol Rα meal(t) V
Satuan Keterangan mg. kg-1menit-1 tingkat masuknya glukosa endogen ke dalam sirkulasi sistemik per unit BW (mg. kg-1menit-1) terhadap waktu dL/kg volume distribusi glukosa per unit BW
αi
mg. kg-1menit-1 amplitudo serapan glukosa ke i
ti
menit
waktu serapan glukosa ke i
8 Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan yang berguna untuk menetapkan resiko diabetes mellitus. Faktor resiko penting untuk diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin atau kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma sehingga dengan mudah resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model minimal. Indeks metabolik berdasarkan Minimal Model 5, yaitu : 1. SI adalah sensitivitas insulin: kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dari plasma (SI= ). 2. SG adalah efektivitas glukosa: kemampuan glukosa untuk menurunkan konsentrasi sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin (SG= p1).
METODE Peralatan Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa laptop Asus dengan spesifikasi: HDD (Harddisk Drive) 259 GB, Prosesor Intel (R) Atom (TM) CPU N570 1.66 GHz, RAM 2 GB, dan windows 8.1 Enterprise 32-bit Operating System. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprograman Matlab R2008a dari Mathwork, Inc. Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka, yaitu jurnal-jurnal ilmiah Model Minimal juga berbagai informasi yang diperoleh dari internet. Metode Penelitian 1. Studi Pustaka Studi pustaka dilakukan untuk memahami proses kinetika glukosa dan insulin sehingga memudahkan perancangan program simulasinya. Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti. Selain itu, data eksperimen yang digunakan dalam penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi. 2. Perumusan Modifikasi Minimal Model Perumusan modifikasi Minimal Model Bergman dilakukan dengan mempertimbangkan masukkan glukosa secara oral. Perumusan tersebut telah dikembangkan dalam studi sebelumnya. Modifikasi dilakukan dengan menambahkan bagian baru yaitu dari OMM ke dalam persamaan (1) Minimal Model Bergman. Dimana bagian baru tersebut mewakili masukan glukosa secara oral. Namun dalam OMM hanya terdapat persamaan laju glukosa (4) dan persamaan laju aksi insulin (5), sementara persamaan laju insulin tidak dicantumkan. Maka untuk melengkapi OMM, diambil laju persamaan insulin dari sumber lain8, yaitu :
9 = γ(G(𝑡) – Gb)t − k[𝐼(𝑡) − 𝐼𝑏],
jika
G(t)>Gb, I(t0) = I0
(7)
= − k[𝐼(𝑡) − 𝐼𝑏],
jika
G(t)
(8)
3. Pembuatan Program Program simulasi dari model minimal glukosa dan insulin yang diusulkan dibuat menggunakan software Matlab R2008a. Bahasa pemrograman Matlab R2008a diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis numerik dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Program divalidasi dengan membandingkan hasil yang diperoleh dari simulasi dengan eksperimen hingga didapatkan kurva yang fit. Analisa nilai koefisien deterministik (r) dibutuhkan untuk mengetahui korelasi antara data hasil pemodelan terhadap data hasil eksperimen yang di rumuskan sebagai: ̂
R2 = 1 −
(9)
̅
dengan nilai ̅ didapatkan dari : ̅=
̂
(10)
dimana merupakan data hasil eksperimen, ̂ merupakan data hasil pemodelan, N merupakan banyak data. Data eksperimen yang dipakai hanya data konsentrasi glukosa, sementara data konsentrasi insulin tidak disimulasikan. 4. Pendeteksian penyakit diabetes Untuk mendeteksi penyakit diabetes mellitus, Gb dari simulasi dicocokan dengan Gb dari data eksperimen tes OGTT. Data eksperimen tersebut diambil dari sebuah jurnal9, dimana tes OGTT diterapkan pada 741 subjek di Rumah Sakit Renji di Shanghai, Cina. Subjek terdiri dari 441 subjek terkena diabetes, 167 subjek pre-diabetes, dan 133 subjek normal. Karakteristik data eksperimen ditunjukkan pada Tabel 3. Tabel 3 Karakteristik Subjek Berdasarkan Data Statistik
Gb (mg/dL)
Subjek Normal 80.9 - 99.5
Subjek Pre-Diabetes 92.4 - 117.2
Subjek Diabetes Tipe 2 139.3 - 147.3
Ib (µU/mL)
4.7 - 11.7
1.9 - 21.1
2.9 - 24.1
10 5. Analisa α, SI dan SG Parameter α, SI dan SG didapatkan dari simulasi OMM. Parameter-parameter tersebut kemudian dianalisa berdasarkan karakteristik masing-masing subjek. 6. Penulisan Hasil Penelitian Penulisan hasil penelitian dilakukan untuk dokumentasi dan bahan acuan bagi penelitian-penelitian selanjutnya. HASIL DAN PEMBAHASAN Validasi model dengan data eksperimen Dalam penelitian ini, solusi numerik diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (4), (5), (6), (7) dan (8) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t. Selanjutnya validasi model dilakukan dengan membandingkan antara hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal. Dalam jurnal tersebut data diambil dari 88 subjek (46 laki-laki dan 42 perempuan; usia 58 tahun ± 2 tahun; berat badan 77 ± 2 kg) yang menerima tiga perunut yang dicampur dengan makanan yang mengandung glukosa. Makanan diberi label glukosa [13C] (sebagai perunut I) untuk memisahkan glukosa eksogen dari glukosa endogen. Dua perunut tambahan yaitu glukosa [6,6-2H2] (sebagai perunut II) dan glukosa [6-3H] (sebagai perunut III) yang merupakan infus memalui intravena yang meniru produksi glukosa endogen. Sampel darah diambil dalam waktu 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 260, 280, 300, 360, dan 420 menit. Hasil fit data ditunjukkan pada Gambar 5 dengan nilai R2 sebesar 0.9358.
Gambar 5 Hasil simulasi OMM subjek normal Dalla Man C. Gb= 89 mg/dL, r= 0.9358.
11 Nilai R2 yang mendekati satu menunjukkan bahwa hasil simulasi sudah dapat merepsentasikan profil glukosa dari data eksperimen dengan baik. Namun untuk memastikan kebenaran parameter-parameter yang didapatkan dari simulasi, parameter-parameter tersebut akan dibandingkan dengan hasil tracer methode dari studi sebelumnya3 yang telah terbukti akurat untuk mengetahui parameterparameter OMM. Tabel 4 Parameter-parameter tracer methode dan non-tracer methode data OGTT
SI (dL.kg-1menit-1 (µU/mL)-1.mL) SG (menit-1) -1
p2 (menit )
Non-tracer methode 11.86x10-4
Tracer methode 11.55x10-4
0.0405
0.031
0.0115
0.013
Nilai SI berdasarkan non-tracer methode didapatkan sebesar 11.86x10-4 dL.kg-1menit-1 (µU/mL)-1.mL, sedangkan berdasarkan tracer methode didapatkan sebesar 11.55x10-4 dL.kg-1menit-1 (µU/mL)-1.mL. Nilai SI dari kedua metode tersebut tidak terpaut jauh dengan persen error hanya sebesar 2.68%, begitupun dengan nilai parameter SG, dan 𝑝2 nya. Maka hasil simulasi yang dilakukan dalam penelitian ini telah terbukti valid. Berbeda dengan tracer methode, berdasarkan hasil simulasi dengan nontracer methode dapat diketahui nilai serapan glukosa saat masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α1= 5.36 mg. kg1 .menit-1, α2= 7.78 mg. kg-1.menit-1, α = 6 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg1 .menit-1, α5 = 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 2.09 mg. kg1 .menit-1, dan α8= 0.34 mg. kg-1.menit-1. Berdasarkan nilai amplitudo-amplitudo serapan tersebut dapat diketahui bahwa saat glukosa dicerna oleh tubuh, laju serapan glukosa awalnya meningkat dan kemudian lama kelamaan akan menurun. Perbandingan parameter-parameter dari data OGTT dan IVGTT Simulasi OMM dalam penelitian ini menggunakan data tes OGTT. Berbeda dengan model sebelumnya yang diusulkan oleh Bergman yang menggunakan data tes IVGTT. Untuk sekedar perbandingan, bila simulasi dari tes OGTT disandingkan dengan dengan tes IVGTT maka profil parameter-parameter tersebut akan terlihat pada Tabel 5.
12 Tabel 5 Parameter-parameter dari simulasi OGTT dan IVGT Simulasi OGTT 11.86x10-4
Simulasi IVGTT 11.82x10-4
1.56
1.7
SI / V(menit (µU/mL) .mL)
7.6x10-4
6.95x10-4
SG (menit-1)
0.0405
0.014
0.0115
0.03
SI (dL.kg-1menit-1 (µU/mL)-1.mL) V (dL/kg) -1
-1
𝑝2 (menit )
-1
Ternyata parameter SI pada tes OGTT dan pada tes IVGTT nilainya tidak jauh berbeda. Namun bila kedua SI tersebut dijadikan per satuan volume, maka akan terlihat sedikit perbedaan. Dimana SI/V OGTT memiliki nilai lebih besar daripada SI/V IVGTT. Hal tersebut dikarenakan distribusi volume glukosa yang masuk antara tes OGTT dan tes IVGTT yang berbeda. Pada tes IVGTT glukosa masuk ke dalam tubuh dengan cara disuntik sehingga distribusinya lebih cepat, namun pada tes OGTT glukosa masuk dengan cara oral sehingga dibutuhkan jeda waktu untuk penyerapan. Kemudian karena model minimal didasarkan pada konsep kompartemen glukosa tunggal sederhana, maka menyebabkan terjadinya kesulitan perubahan yang cepat dalam konsentrasi glukosa alami setelah suntikan glukosa pada tes IVGTT. Sebaliknya selama OGTT konsentrasi glukosa bertambah secara lambat, sehingga representasi kompartemen tunggal cukup memadai untuk perubahan konsentrasi yang lebih cepat.10 Selain itu, perbedaan juga terlihat dari nilai SG dan 𝑝2 nya. Nilai Efektivitas glukosa tes OGTT lebih besar daripada tes IVGTT, sementara nilai p2nya lebih kecil. Selanjutnya untuk mendeteksi subjek normal, pre-diabetes ataupun yang terkena penyakit diabetes tipe 2, data ekperimen tes OGTT diambil dari tesis11. Dalam tesis tersebut data diambil dari 150 subjek kulit putih yang terdaftar di Rumah Sakit Universitas Copenhagen, Denmark dan 120 subjek Jepang yang terdaftar di rumah Sakit Universitas Tokyo, Jepang. Untuk setiap subjek, tes OGTT dilakukan dengan memberikan 75 gram glukosa secara oral. Sampel plasma untuk pengukuran konsentrasi glukosa dan insulin diambil pada waktu 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, dan 300 menit relatif terhadap waktu setelah menelan glukosa. 11
13 Hasil simulasi data OGTT pertama
Gambar 6 Hasil simulasi OMM subjek normal Denmark. Gb= 85 mg/dl, SG = 0.046 menit-1, 𝑝2 = 0.0013 menit-1, SI= 28.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9494. Hasil fit kurva data tes OGTT pertama menunjukkan hasil yang baik dengan R sebesar 0.9494. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 85 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa set data tersebut sesuai dengan profil subjek dalam keadaan normal. Nilai SI dari tes OGTT pertama didapatkan sebesar 28.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml. Dengan kata lain pada indeks ini pengaruh insulin sangat baik untuk mengkatalis berkurangnya konsentrasi glukosa yang tinggi dalam darah sehingga konsentrasinya dapat kembali normal. Selain itu didapatkan pula nilai SG sebesar 0.046 menit-1. Pada indeks ini kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam darah tanpa bantuan insulin sangat baik, ini terjadi ketika glukosa diserap dengan baik untuk menghasilkan energi tanpa bantuan insulin seperti pada otak dan sel darah merah. Dalam OMM nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh dapat diprediksikan. Nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α1= 5.36 mg. kg-1.menit-1, α = 7.78 mg. kg-1.menit-1, α = 6 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 5.56 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 5.29 mg. kg-1.menit-1. Dari nilai amplitudo-amplitudo tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek ini awalnya naik selama 15 menit. Setelah itu serapan glukosanya turun mulai dari rentang 15-120 menit. Serapan glukosa kembali naik pada rentang 120 hingga 200 menit dan kembali turun pada rentang 200 sampai 280 menit. 2
14 Hasil simulasi data OGTT kedua
Gambar 7 Hasil simulasi OMM subjek normal Jepang. Gb= 84 mg/dl, SG= 0.049 menit-1, 𝑝2= 0.0013 menit-1, SI= 31.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9367. Berdasarkan data tes OGTT kedua, hasil fit kurva menunjukkan hasil yang baik dengan R2 sebesar 0.9367. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 84 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa set data tersebut sesuai dengan profil subjek dalam keadaan normal sama seperti kondisi set data OGTT pertama. Sementara untuk nilai SI dan SG pada set data OGTT kedua didapatkan masing-masing sebesar 31.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml dan 0.049 menit-1. Nilai parameter tersebut pun tidak berbeda jauh dengan set data OGTT pertama. Namun Nilai SI dan Sg pada set data kedua sedikit lebih besar dibandingkan dengan set data pertama. Berdasarkan uji klinis yang telah dilakukan. Sensitivitas insulin antara bangsa kulit putih dan Jepang memang sedikit berbeda, dimana nilai SI orang jepang akan lebih besar dibandingkan dengan orang kulit putih. Selanjutnya untuk nilai amplitudoamplitudo serapan glukosa (α) didapatkan sebesar α = 5.36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7.78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 5.65 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 5.59 mg. kg-1.menit-1. Pada set data ini, serapan glukosa akan meningkat pada rentang 0-15 menit. Setelah rentang tersebut serapannya akan turun hingga menit ke 120 dan kembali meningkat pada rentang 120-200 menit. Setelah 200 menit, serapan glukosa turun kembali.
15 Hasil simulasi data OGTT ketiga
Gambar 8 Hasil simulasi OMM subjek pre-diabetes Denmark. Gb= 104 mg/dl, SG= 0.028 menit-1, 𝑝2= 0.0014 menit-1, SI= 10.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9529. Hasil fit kurva set data OGTT ketiga menunjukkan hasil yang baik dengan R sebesar 0.9529. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 104 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa set data tersebut sesuai dengan profil subjek dalam keadaan pre-diabetes. Nilai SI pada set data ini diperoleh sebesar 10.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml. Nilai tersebut bila dibandingkan dengan SI subjek normal pada set data sebelumnya nilainya ternyata lebih kecil. Hal ini menunjukkan bahwa pada keadaan prediabetes kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh lebih lambat dibandingkan dengan orang normal. Nilai SG nya pun lebih kecil bila dibandingkan dengan profil subjek normal dengan nilai sebesar 0.028 menit-1. Memang berdasarkan uji klinis, subjek pre-diabetes mempunyai gejala metabolisme glukosa yang terganggu. Selanjutnya untuk nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) yang didapat pada set data ketiga yaitu α1= 5.36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7.78 mg. kg1 .menit-1, α3= 36 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg1 .menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 3.17 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 1.86 mg. kg-1.menit-1. Berdasarkan amplitudo serapan glukosa yang didapatkan, nilai serapan glukosa akan meningkat pada rentang 0-15 menit. Setelah itu, serapan glukosa akan turun. Nilai serapan glukosa subjek pre-diabetes ini bila dibandingkan dengan subjek normal mempunyai nilai amplitudo serapan yang lebih kecil. 2
16 Hasil simulasi data OGTT keempat
Gambar 9 Hasil simulasi OMM subjek pre-diabetes Jepang. Gb= 105 mg/dl, SG= 0.026 menit-1, 𝑝2= 0.0014 menit-1, SI= 12.56x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9248. Selanjutnya untuk hasil fit kurva set data OGTT keempat menunjukkan hasil yang baik dengan R2 sebesar 0.9248. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 105 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa set data tersebut sesuai dengan profil subjek dalam keadaan pre-diabetes. Nilai SI didapatkan sebesar 12.56x10-4 dl.kg-1 menit-1, sementara nilai SG nya sebesar 0.026 menit-1. Sama seperti profil subjek pre-diabetes sebelumnya, kedua parameter ini pun lebih kecil bila dibandingkan dengan parameter subjek normal. Dimana metabolisme glukosa subjek tersebut dalam keadaan terganggu. Nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) set data ini didapatkan sebesar α1= 5.36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7.78 mg. kg-1.menit-1, α3= 36 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 2.87 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 1.86 mg. kg-1.menit-1. Nilai amplitudo serapan glukosa yang didapatkan pun profilnya mirip dengan set data sebelumnya. Dimana serapan glukosa akan naik di awal pengujian hingga menit ke 15 dan kemudian turun hingga 1.86 mg. kg-1 menit-1 pada rentang 200-280 menit di akhir pengujian.
17 Hasil simulasi data OGTT kelima
Gambar 10 Hasil simulasi OMM subjek diabetes tipe 2 Denmark. Gb= 143 mg/dl, SG= 0.011 menit-1, 𝑝2= 0.034 menit-1, SI= 1.86x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9578. Hasil fit kurva set data OGTT kelima menunjukkan hasil yang baik dengan R sebesar 0.9578. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 143 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa data tersebut sesuai dengan profil subjek terkena diabetes. Sementara itu untuk memprediksikan tipe diabetes subjek tersebut, bisa dilihat dari parameter SI nya. Penderita diabetes tipe 1 mempunyai nilai SI yang selalu nol, dimana subjek dengan kondisi tersebut tidak dapat menghasilkan insulin sama sekali. Berbeda halnya dengan penderita diabetes tipe 2 yang masih dapat menghasilkan insulin walaupun insulin tersebut tidak dapat secara efektif menurunkan konsentrasi glukosa dalam tubuh. Dalam set data OGGT kelima didapatkan nilai SI nya sebesar 1.86x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml. Nilai SI pada set data ini memang sangat kecil namun tidak mencapai nol, maka dapat disimpulkan bahwa subjek ini terkena diabetes tipe 2. Pada subjek diabetes tipe 2 mempunyai resistansi insulin yang tinggi. Selanjutnya untuk nilai SG nya didapatkan sebesar 0.011 menit-1. Pada set data ini subjek tidak dapat secara efektif menurunkan kadar glukosanya sendiri karena respon dari sel β nya terganggu. Nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) dari set data kelima didapakan sebedar α1= 5.36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7.78 mg. kg-1.menit-1, α3= 36 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg1 .menit-1, α7= 1.79 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 0.01 mg. kg-1.menit-1. 2
18 Hasil simulasi data OGTT keenam
Gambar 11 Hasil simulasi OMM subjek diabetes tipe 2 Jepang. Gb= 141 mg/dl, SG= 0.010 menit-1, 𝑝2= 0.010 menit-1, SI =2.14x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.ml, R2=0.9362. Terakhir untuk hasil fit kurva data OGTT keenam menunjukkan hasil yang baik dengan R2 dengan 0.9362. Nilai Gb yang diperoleh dari simulasi sebesar 141 mg/dL. Bila nilai tersebut dicocokan dengan Gb referensi, maka dapat diprediksikan bahwa data tersebut sesuai dengan profil subjek dalam keadaan diabetes. Tipe diabetes untuk set data ini masih tipe 2 karena nilai sensitivitasnya tidak bernilai nol. Nilai sensitivitas glukosa dan efektivitasnya didapatkan masingmasing sebesar 2.14x10-4 dl.kg-1 menit-1 (µU/ml)-1.m dan 0.010 menit-1. Profil subjek diabetes tipe 2 pada set data kelima dan keenam bila dibandingkan dengan subjek normal dan pre-diabetes memiliki nilai sensitivitas dan efektivitas glukosa yang paling kecil. Pada kondisi diabetes tipe ke 2, saat makanan masuk ke dalam tubuh konsentrasi glukosa awal dalam tubuh tinggi dan terus meningkat secara teratur sampai akhirnya kembali turun ke keadaaan normal. Penurunan konsentrasi glukosanya pun sangat lambat. Terlihat dari kedua profil kurva subjek diabetes tipe 2 yang landai. Nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) didapatkan sebesar α1= 5.36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7.78 mg. kg-1.menit-1, α3= 36 mg. kg-1.menit-1, α4= 5.05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4.77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3.52 mg. kg-1.menit-1, α7= 1.30 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 0.01 mg. kg-1.menit-1.
19
SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Profil metabolisme glukosa dalam tubuh dapat diketahui dengan melakukan simulasi model berdasarkan uji klinis. Banyak model yang diusulkan untuk memprediksi sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa, namun model yang paling sederhana dan dapat mewakili metabolisme glukosa tersebut yaitu Minimal Model Bergman. Dengan melakukan modifikasi Model Minimal Bergman dengan mempertimbangkan masukkan glukosa secara oral, dihasilkanlah model baru yaitu OMM. Model ini memiliki beberapa kelebihan dibandingkan dengan Minimal Model Bergman, yaitu OMM menggunakan data tes OGTT yang dapat merepsentasikan proses metabolisme glukosa tubuh dalam keadaan normal saat makan. Berbeda dengan Minimal Model Bergman yang menggunakan tes IVGTT dengan melakukan pengujian setelah injeksi glukosa melalui intravena. Selain itu, dalam simulasi OMM dapat diketahui nilai serapan yang masuk ke dalam tubuh. Nilai sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa dapat diketahui dengan menggunakan kedua model tersebut, namun perbedaan distribusi volume glukosa menyebabkan sensitivitas insulin dari tes IVGTT lebih besar dibandingkan dengan tes OGTT. Untuk memprediksikan keadaan subjek normal, pre-diabetes dan yang terkena diabetes, digunakan parameter Gb yang dihasilkan dari simulasi OMM. Subjek yang terkena diabetes akan memiliki Gb yang paling tinggi. Sedangkan untuk memprediksikan tipe diabetesnya dilihat dari paramer SI. Diabetes tipe 2 memiliki SI yang paling kecil bila dibandingkan dengan subjek pre-diabetes dan subjek normal namun nilainya tidak sampai ke nol. Saran Dalam data eksperimen terdapat konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin terhadap waktu. Seharusnya kedua data tersebut simulasikan secara bersamaan hingga memilki hasil plot yang baik. Namun dalam penelitian ini belum didapatkan hasil yang memuaskan untuk simulasi grafik hubungan antara konsentrasi insulin terhadap waktu. Oleh karena itu grafik hubungan tersebut tidak ditampilkan. Bila persamaan differensial laju insulin dimodifikasi kembali dengan meninjau beberapa aspek lain, mungkin grafik hubungan konsentrasi insulin tersebut dapat disimulasikan.
DAFTAR PUSTAKA 1. Suyono. Kecenderungan Peningkatan Jumlah Pasien Diabetes. Jakarta : FKUI, 2007. 2. Departeman Kesehatan RI. Laporan Nasional Riskesdas 2007. Jakarta: Badan Penelitian Dan Pengembangan Kesehatan Departeman Kesehatan, 2008.
20 3. Chiara Dalla Man et al. Minimal model estimation of glucose absorption and insulin sensitivity from oral test: validation with a tracer method. Am J Physiol Endocrinol Metab. 287: E637-E643, 2004. 4. Makroglou A, Li j, Kuang Y. Mathematical models and software tools for the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview. Applied Numerical Mathematics. 56:559-573, 2006. 5. Esben FJ. Modeling and Simulation of Glucose-Insulin Metabolism. Tesis, Denmark: Technical University of Denmark, 2007. 6. Uyung Pramudiarja. Ini Bedanya Diabetes Tipe 1 dan Tipe 2. [terhubung berkala]. http://health.detik.com. [20 September 2013]. 2012. 7. Chiara Dalla Man et al. Insulin sensitivity by oral glucose minimal models: validation against clamp. Am J Physiol Endocrinol Metab. 289: E954E959, 2005. 8. Agus Kartono. Modified minimal model for effect of physical exercise on insulin sensitivity and glucose effectiveness in type 2 diabetes and healthy human. Theory in Biosciences. Springer, 2013. 9. Jiayin Lu et al. Extrapolation of Clinical Data from an Oral Glucose Tolerance Test Using a Support Vector Machine.World Academy of Science, Engineering and Technology. 53: 1271-1274, 2009. 10. Masafumi Matsuda and Ralph A. Defronzo. Insulin Sensitivity Indices Obtained From Oral Glucose Tolerance Testing. Diabetes Care. 22(9): 1462-1470, 1999. 11. Jonas Bech Møller. Model Based Analysis of Ethnic Differences in Type 2 Diabetes. Tesis, Denmark: Technical University of Denmark, 2012.
21 Lampiran 1 Diagram Alir Penelitian Studi Pustaka Tidak Sudah Siap? Ya Perumusan Persamaan
Pembuatan Program Tidak Sesuai dengan Ya Literatur? Ya
Penentuan SI dan SG
Penulisan Hasil Penelitian
22 Lampiran 2 Source Code GUI %%---------------------------------------------------------------%% Header GUI %%---------------------------------------------------------------win1=figure ('units','points','position', ... [180 140 720 400],'color',[1 .8 1],'menubar','none','resize', ... 'off','numbertitle','off','name','Oral Minimal Model : Andari Pratiwi'); %%---------------------------------------------------------------%% Frame %%---------------------------------------------------------------frame1=uicontrol('parent',win1,'units','points','position', ... [0 340 720 340],'backgroundcolor',[.3 .3 .4],'style','frame'); frame2=uicontrol('parent',win1,'units','points','position', ... [0 0 720 40],'backgroundcolor',[.3 .3 .4],'style','frame'); Judul=uicontrol('parent',win1,'units','points','position', ... [250 350 250 30],'style','text','string','Oral Minimal Model',... 'fontname','Broadway','backgroundcolor',[.3 .3 .4], ... 'foregroundcolor',[1 1 1],'fontweight','bold','fontsize',16); %%---------------------------------------------------------------%% Button Proses %%---------------------------------------------------------------validasi_data=uicontrol('parent',win1,'units','points', ... 'position',[10 300 60 15],'style','pushbutton','string','Validasi','callback', ... 'eksekusi_validasi','fontname','Berlin Sans FB','fontsize',10, ... 'foregroundcolor',[0 0 0]);
Gambar 14 Tampilan GUI Oral Minimal Model (OMM)
23
RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Bogor pada tanggal 1 April 1992 dari ayah Adirin dan ibu Haryunah Zein. Penulis merupakan putri kelima dari enam bersaudara. Tahun 2010 Penulis lulus dari SMA Negeri 6 Bogor dan pada tahun yang sama pula lulus seleksi masuk IPB melalui jalur undangan Seleksi Masuk IPB dan diterima di Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama mengikuti perkuliahan, penulis menjadi asisten praktikum Fisika TPB pada tahun ajaran 2012/2013 dan 2013/2014. Penulias juga aktif mengajar mata kuliah Fisika TPB di bimbingan belajar Gemilang Excellent serta mengajar mata pelajaran Fisika dan Matematika di bimbingan belajar BTA. Penulis juga pernah aktif di dalam organisasi Aikido IPB dan tergabung dalam beberapa kepanitiaan di kampus.
