PERAN NUKLEOTIDA :
Membentuk DNA dan RNA Membentuk UDP-Glukose, CDP Diacylglycerin , S-Adenosyl Methionin Membentuk energi : ATP dan GTP GTP Bagian dari enzym : NAD+ ,FAD dan Co-A Regulator metabolisme : cAMP dan cGTP
INHIBITOR NUKLEOTIDA : Methotrexate (Analog asam folat) menghambat pembentukan Desoxythymidylat (pembentuk DNA) Azidothymidine (AZT) inhibitor proses reverse transcription
NUKLEOSIDA
: Purine atau Pyrimidine yang terikat dengan Pentosa NUKLEOTIDA : Ester Phosphat dari Nukleosida Basa Purine utama : Adenine dan Guanine Yang lain : Hypoxanthine dan Xanthine (zat intermediate dari metabolisme Adenine dan Guanine)
Basa
Pyrimidine :
Cytosine, Thymine, Uracil Basa : Ribonukleosida : Ribonukleotida : Adenine (A) Adenosine Adenylat (AMP) Guanine (G) Guanosine Guanylat (GMP) Uracil (U) Uridine Uridylat (UMP) Cytosine (C) Cytidine Cytidylat (CMP)
NH2 | C N
O || C
adenine C
N
HN
guanine N
C
CH HC
C N
CH C
N H
H2N
NH2 | C
O
O || C
N
CH
HN
C
CH
C
N H
cytosine
O
C
N H
N
O || C
CH3 C CH
N H
thymine
O
HN
CH
C
CH N H
uracil
Cincin Purine : Glycin, Glutamin, Aspartat Cincin Pyrimidine : Aspartat, Carbamoyl phosphat (Glutamin + HCO3) Ribosephosphat yang menyusun Purine atau Pyrimidine berasal dari 5Phosphoribosyl-1-Pyrophosphat (PRPP) PRPP berasal dari ATP + Ribose 5- phosp. Ribose 5 Phosphat berasal dari HMP shunt (PPC)
Purine dibentuk dari Asam Amino
Synthese Purine (de novo) : Glutamin Glutamat PRPP 5 Phosphoribosyl-1Amin Enzym : Amido-Phosphoribosyl transferase
Adenylosuccinat
10 Reaksi
ATP
Inosinat (IMP)
Xanthylat GTP Synthese Purine (Salvage Pathways) : PRPP Purin-ribonukleotida Purine PPi Enzym : Adenin-Phosphoribosyl-transferase Adenin + PRPP Adenylat + PPi
Enzym : Hypoxanthin-Guanin-
Phosphoribosyl-transferase (HGPRT) Hypoxanthin + PRPP Inosinat + PPi Guanin + PRPP Guanylat + PPi Inhibitor (feedback) : AMP, GMP dan IMP
Feedback Inhibition on Purine biosynthesis
Synthese
Pyrimidine : Glutamin + 2 ATP + HCO 3 2 ADP + Pi + Glutamat + Carbamoylphosphat Carb. Ph.+ Aspartat N-Carbamoylaspartat N-Carb.aspartat Uridylat (UMP)
CMP dibentuk dari proses aminasi
terhadap UMP Glutamin Glutamat UMP CMP ADP +Pi + 2H+ ATP + H2O Proses methylasi terhadap dUMP TMP Donor methyl : N5,N10 Methylentetrahydrofolat
Pada DNA tdk tdp Uracil tetapi Thymin Thymin dibentuk dari methylasi terhadap
Desoxyuridylat (dUMP) oleh enzim Thymidylat synthase Donor grup Methyl : N5, N10Methylentetrahydrofolat Grup Methyl yang ditransfer dalam bentuk tereduksi, dimana 2 elektron untuk proses reduksinya berasal dari Unit H4-Folat sendiri dalam bentuk Hydrid-ion (H:-)
Ion ini menjadi bagian dari -CH3 yang
ditransfer ke dTMP dan selanjutnya H4-Folat Dihydrofolat. NAD+ : Tryptophan Nicotinat (Niacin) + PRPP Nicotinatribonukleotida FAD : Riboflavin + 2 ATP Co-A : Phosphorilasi terhadap Pantothenat Pantothenic acid
Persamaan karakteristik ketiga reaksi tersebut (NAD, FAD dan Co-A): transfer AMP dari ATP thd grup Phosphat dari zat intermediate yang diphosphorilasi. Pyrophosphat yang terbentuk dihydrolisa menjadi Orthophosphat. Hal yang sering berulang dalam reaksi Biokimia : Reaksi biosynthese sering terjadi melalui hydrolysa Pyrophosphat yang dibebaskan.
Ribose-5 Phosphat Phosphoribosyl-amin
PRPP IMP
Adenylosuccinat
AMP
Xanthylat
GMP
IMP
Feedback inhibition dari synthese Purinnucleotide kontrol dari biosynthese Purin. Synthese Purin-nucleotide dapat dihambat secara feedback pd bbrp tmpt. 1. Enzim 5 Phosphoribosyl-1Pyrophosphat-synthetase yang diinhibisi oleh AMP, GMP, IMP mengatur konsentrasi PRPP.
2. Reaksi “kunci” untuk dimulainya proses biosynthese Purin (transfer dari gugus amido dari rantai samping Glutamin) oleh enzim Glutamin-PRPPAmidotransferase dihambat oleh Purinribonucleotide. Endproduct dari reaksi ini (AMP dan GMP) menghambat secara synergis.
3. AMP menghambat synthese Adenylosuccinat dari Inosinat, sedang GMP menghambat perobahan dari Inosinat menjadi Xanthylat. 4. GTP merupakan substrat dari synthese AMP dan ATP merupakan substrat dari synthese GMP. Hubungan timbal balik substrat ini (Reciproke) memelihara produksi yang seimbang dari Adenin- dan Guaninribonucleotide.
Nucleotide intraselluler selalu dibentuk dan didegradasi secara kontinu. Melalui enzim Nucleotidase dihydrolysa menjadi Nucleoside. AMP dihydrolisa oleh enzim 5’-nucleotidase Adenosine dan oleh Adenosine deaminase Inosine Purine -nucleoside-phosphorilase akan merobah Inosine, Guanosine dan Xanthosine menjadi Hypoxanthine, Guanine dan Xanthine dan juga Ribose1 Phosphat.
Ribosephosphat
mutase merobahnya menjadi Ribose 5 Phosphat Synthese PRPP Hypoxanthine Xanthine oleh enzim Xanthine oxidase (Mo,FAD dan Fe-S) dan selanjutnya oleh enzim Xanthine Oxidase menjadi Uric acid. Guanine Xanthine (deaminasi oleh enzim Guanine deaminase.
Asam
Urat dalam serum penumpukan kristal Natrium Urat di sendi-sendi Gout Therapy : Allopurinol (analog Hypoxanthin), bekerja sebagi substrat dan kemudian inhibitor terhadap Xanthin-oxidase Asam Urat : anti oxidant
Adenosine
deaminase deficiency Immunodeficiency Konsentrasi dATP yang tinggi menghambat Ribonucleotide reductase sinthesa DNA dihambat Gangguan fungsi T- dan B-cells Purine nucleoside phosphorylase def. level purine nucleotida meningkat dan sinthesa Uric acid menurun.
Katabolisme Pyrimidine : dTMP 2’-Deoxythymidine Thymine Dihydrothymine β-Ureidoisobutyrate β-Aminoisobutyrate Transaminasi Methylmalonatsemialdehyd Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA Cytidine dan dCMP Uracil Dihydrouracil β-Alanine. β-Alanine Acetyl-CoA
Digestion of dietary Nucleic acids
Enzim Nuclease (DNAase dan RNAase) : Nucleic acids Oligonucleotides Enzim Phosphodiesterase : Oligonucleotides Mononucleotides Enzim Nucleotidase : Nucleotides Nucleosides (Phosphat dipisahkan) Enzim Nucleosidase : Free bases and Ribose or Deoxyribose which are then absorbed Dietary purine and pyrimidine bases degraded within enterocytes.
Gouty arthritis
The inflammation caused by urate crystals deposition attracts white blood cells, which engulf the crystals Urate crystals disrupt the lysosomal membranes in the white blood cells Result : the leakage of lysosomal enzymes into the tissues Visible structure called “tophi” (urate crystal stones) may form near joints and cause deformities
Gouty arthritis
There are two forms of Gout : Primary and Secondary Primary : genetic defects in purine metabolism Several variants of Ribose 5-phosphate pyrophosphokinase are not effectively regulated by allosteric inhibitors e.g., Pi, GDP or ADP Consequently PRPP consentration rise, causing the increased synthesis of purine nucleotides. This leads to increased uric acid synthesis
Gouty arthritis
HGPRT deficiency causes Hyperuricemia because of decreased Salvage of purine bases. In Glucose 6-phosphatase deficiency, hypoglycemia develops in affected individuals because they cannot produce blood glucose from glucose 6-phosphate. High liver concentrations of Glucose 6-phosphate stimulate the synthesis of Ribose 5-phosphate and PRPP
Gouty arthritis
Secondary : Leukemia patients overproduce uric acid either because of massive cell destruction or the chemotherapy treatment. Hyperuricemia also results when certain drugs interfere with the renal secretion of uric acid. Lead poisoning also develop gout because of renal damage. Saturnine Gout : Port wines (Lead salts were added to give very effective preservatives) and Rum (stored in containers lined with lead)
Lesch Nyhan Syndrome : Deficiency of HGPRT Excessive production of uric acid Certain neurological symptoms (self-mutilation,
aggressive, involuntary movement and mental retardation) Affected children appear normal at birth but begin to deteriorate at about 3 to 4 months of age
Lesch Nyhan Syndrome : The severe symptoms of hereditary HGPRT
deficiency indicate that the purine salvage pathway is vitally important. Purine nucleotide synthesis inhibitors for treating cancer indicate that both pathways must be inhibited for significant tumor growth suppression
Therapy Cancer : block terhadap enzym
Thymidylat synthase (Fluorouracil) Enzym Dihydrofolat reduktase (Aminopterin dan Methotrexate, yaitu analog Dihydrofolat) Toxis terhadap : Stemcell (BM), Epithel GIT dan Follikel rambut.
