Diabetes en zwangerschap; het voorkómen van hypoglykemie

capita selecta

Diabetes en zwangerschap; het voorkómen van hypoglykemie G.H.A.Visser, I.M.Evers, A.Kerssen en H.W.de Valk

– Bij vrouwen met type-1-diabetes is de prevalentie van maternale en foetale complicaties hoog, ondanks een in het algemeen goede bloedsuikercontrole (HbA1c < 7%). – Een verdere verbetering wordt bemoeilijkt door de hoge prevalentie van maternale hypoglykemie, inclusief coma, met name tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. De redenen hiervoor zijn de intensivering van de insulinebehandeling, de afname van de perceptie van lage bloedglucosespiegels en de toename van glucosefluctuaties. – Verdere verbetering van de glucoseregulatie lijkt vooralsnog alleen mogelijk door gebruik te maken van kortwerkende insulineanalogen. Deze middelen zijn in onderzoek. – Continue subcutane metingen vroeg in de zwangerschap bij een normaal HbA1c tonen aanzienlijke glucosefluctuaties. Ook blijkt vaak een niet door de zwangere herkende hypoglykemie. Mogelijk zijn deze fluctuaties, meer nog dan gemiddeld te hoge bloedglucosewaarden, verantwoordelijk voor aangeboren afwijkingen en foetale macrosomie. – Neonatale hypoglykemie hangt samen met een slechtere psycho-neurologische ontwikkeling. Van een maternale hypoglykemie tijdens de zwangerschap is dit niet vastgesteld. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:172-6

Het streven naar steeds lagere bloedsuikerwaarden in de zwangerschap bij vrouwen met diabetes mellitus type 1 of 2 heeft tot gevolg dat het risico van maternale hypoglykemie toeneemt, met gevolgen voor de moeder en mogelijk ook voor het ongeboren kind. In dit artikel bespreken wij de risico’s van maternale hypoglykemie. belang van bloedglucoseregulatie tijdens zwangerschap Goede bloedglucoseregulatie is van groot belang tijdens de zwangerschap van vrouwen met preëxistente diabetes mellitus type 1 of 2. Er is een lineair verband tussen het geglycosyleerde-hemoglobine(HbA1c)percentage, als maat voor de glucoseregulatie in de afgelopen 4-8 weken, tijdens de periconceptionele periode en de prevalentie van aangeboren afwijkingen. Hoge plasmaglucosewaarden later in de zwangerschap leiden niet alleen tot maternale keto-acidose, maar gaan ook samen met het optreden van polyhydramnion, foetale macrosomie, plotselinge intra-uteriene sterfte en neonatale problemen zoals neonatale hypoglykemie. Recent zijn deze relaties bevestigd in een prospectief landelijk onderzoek naar de uitkomst van 323 zwangerschappen van vrouwen met type-1-diabetes in Nederland in

Universitair Medisch Centrum, Postbus 85.090, 3508 AB Utrecht. Afd. Obstetrie en Gynaecologie: hr.prof.dr.G.H.A.Visser, gynaecoloog; mw.dr.I.M.Evers, assistent-geneeskundige; mw.A.Kerssen, arts-onderzoeker. Afd. Interne Geneeskunde: hr.dr.H.W.de Valk, internist. Correspondentieadres: hr.prof.dr.G.H.A.Visser ([email protected]).

172

1999/’00.1 In het algemeen was er een goede bloedglucoseregulatie: 75% van de vrouwen had vroeg in de zwangerschap een HbA1c-waarde < 7% (referentiewaarden: 4-6%; een waarde tot 7% komt overeen met 4 maal de standaarddeviatie en wordt bij zwangeren met type-1-diabetes als goed beschouwd).2 Desondanks was de prevalentie van aangeboren afwijkingen meer dan 3 maal zo hoog als bij niet-diabetische vrouwen en had bijna 50% van de kinderen een gewicht boven het 90e gewichtspercentiel. Ook bleek er een nauwe correlatie tussen het HbA1c-percentage bij een zwangerschapsduur van ongeveer 10 weken, representatief voor de periode van embryonale organogenese, en de prevalentie van aangeboren afwijkingen. De relatie tussen HbA1c en geboortegewicht was statistisch significant, maar niet sterk; de verklaarde variantie was < 10%. De voornaamste conclusies uit dit onderzoek waren dat ‘bijna goed’ nog niet goed genoeg is als het gaat om de glucoseregulatie vroeg in de zwangerschap en dat het HbA1c-percentage mogelijk niet alles zegt omtrent de kwaliteit van bloedglucoseregulatie.1 Deze resultaten kwamen in grote mate overeen met die van een retrospectief onderzoek naar de uitkomst van 220 zwangerschappen van vrouwen met type-1-diabetes, die in de periode 1986/’97 bevielen in 3 ziekenhuizen in ons land.3 gevolgen van hypoglykemie voor de zwangere In het genoemde prospectieve, landelijke onderzoek naar type-1-diabetes en zwangerschap was de prevalentie van ernstige hypoglykemieën waarbij externe hulp noodzakelijk

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 22 januari;149(4)

was om uit de hypoglykemie te komen, in het eerste trimester van de zwangerschap 3 maal zo hoog als in de 4 maanden vóór de zwangerschap.4 In totaal had 41% van de zwangeren tenminste 1 maal een ernstige hypoglykemie. De prevalentie van hypoglykemische coma’s was meer dan 2 maal zo hoog als vóór de zwangerschap en betrof 19% van de zwangeren. Risicofactoren voor het optreden van een ernstige hypoglykemie vroeg in de zwangerschap waren hypoglykemieën vóór de conceptie, een HbA1c < 6,5% en een langere duur van de diabetes. In een onderzoek onder 85 zwangeren, met een vergelijkbare prevalentie van ernstige hypoglykemieën vroeg in de zwangerschap, vond 77% van de hypoglykemieën ’s nacht plaats, ontdekte in 79% van de hypoglykemieën de partner de hypoglykemie en werd in 80% glucagon toegediend; in de overige gevallen gebeurde dat niet doordat de partner te bang of in paniek was of doordat glucagon niet aanwezig was.5 Van de 323 vrouwen uit het Nederlandse, prospectieve onderzoek overleden 2 tijdens de zwangerschap (0,6%), van wie 1 ten gevolge van een ernstige hypoglykemie en hartstilstand bij een zwangerschapsduur van 17 weken.1 Fins onderzoek toonde over de periode 1975-1997 een vergelijkbare maternale sterfte: 5 van de 972 zwangeren met type-1-diabetes.6 Ernstige hypoglykemie was bij 2 van hen de vermoedelijke doodsoorzaak. In de jaren 1983-1992 is in ons land 2 maal het overlijden van een zwangere met type-1-diabetes gerapporteerd; eenmaal betrof het een verdrinking, waarschijnlijk ten gevolge van een ernstige hypoglykemie.7 Of er in deze eerdere jaren onderrapportage van sterfte is geweest bij zwangeren met type-1-diabetes, is onbekend. Oorzaken. Er is een aantal oorzaken van de hoge prevalentie van ernstige hypoglykemieën vroeg in de zwangerschap. – Het streven naar strikte glucoseregulatie door intensieve insulinebehandeling is de belangrijkste oorzaak van hypoglykemieën bij patiënten met type-1-diabetes.8 Vooral tijdens de periconceptionele periode zijn zwangeren en behandelend artsen optimaal gemotiveerd om nagestreefde glucosewaarden te bereiken. – Tijdens de zwangerschap neemt de perceptie van lage bloedglucosespiegels af.9 De vrouw voelt een hypoglykemie niet alleen minder goed aankomen, haar lichaam reageert ook pas bij lagere glucosewaarden met adrenaline- en groeihormoonafgifte en met autonome symptomen.9 De zwangere bemerkt dus pas laat dat zij hypoglykemisch is en heeft soms zelf niet meer de tijd dit te corrigeren door inname van carbohydraten. Dit fenomeen kan voor een deel verklaard worden door de striktere regulatie en ‘gewenning’ aan lage bloedglucosewaarden.10-13 Het verbaast dan ook niet dat de hoogste prevalentie van ernstige hypoglykemieën wordt gevonden bij zwangeren die ook vóór de zwangerschap hypoglykemieën hadden en bij zwangeren met de laagste HbA1cwaarden.4 Het is onzeker of de endocriene veranderingen

tijdens de zwangerschap de contraregulatie bij een ernstige hypoglykemie beïnvloeden. – Vroeg in de zwangerschap nemen de glucosefluctuaties toe, zo is de ervaring. Deze toename kan veroorzaakt worden door misselijkheid, overgeven en vertraagde maagontlediging. Er is geen toename van insulineresistentie in de vroege zwangerschap.14 Sommige zwangeren met hypoglykemieën vroeg in de zwangerschap hebben zelfs een toegenomen insulinegevoeligheid.15 Behandeling. De hoge prevalentie van hypoglykemieën in de vroege zwangerschap toont het dilemma van Scylla en Charybdis bij de behandeling van de type-1-diabetes. Enerzijds is er de wens om de bloedglucosespiegels zoveel mogelijk binnen de norm te houden ter voorkóming van aangeboren afwijkingen. Anderzijds is er de toename van ernstige maternale hypoglykemische incidenten als gevolg van dit beleid. In ons land heeft 75% van de zwangere vrouwen met type-1-diabetes in het eerste trimester van de zwangerschap een HbA1c-waarde van minder dan 7%. Bijna 40% wordt behandeld met continue subcutane insuline-infusie. Met de huidige behandelmodaliteiten lijkt een verdere verbetering van de glucoseregulatie dan ook niet of nauwelijks haalbaar, gelet op de nu al hoge prevalentie van ernstige hypoglykemieën. Kortwerkende insulineanalogen zouden wél een goede optie kunnen zijn, aangezien niet-zwangere patiënten met type-1-diabetes hiermee een goede bloedglucoseregulatie bereiken, in combinatie met een afname van hypoglykemieën.16 17 Ook bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes geven ze een betere bloedglucoseregulatie dan reguliere insuline.18 19 Deze middelen zijn echter nog niet geregistreerd voor gebruik in de zwangerschap. Eerste onderzoeken geven niet de indruk dat insulineanalogen teratogeen zijn.1 20 Momenteel vindt een gerandomiseerd onderzoek plaats naar het gebruik van kortwerkende insulineanalogen bij zwangeren met type-1-diabetes. Rijgeschiktheid. Recent heeft de Gezondheidsraad zich gebogen over de rijgeschiktheid van patiënten met diabetes.21 In vergelijking met de algemene populatie hebben zij een geschat relatief risico van 1,1 tot 1,6 om bij een ongeval betrokken te raken. Gelet op het streven naar lage bloedglucosewaarden hebben zwangeren een grotere kans op hypoglykemieën. De Gezondheidsraad vindt dan ook dat autorijden bij deze groep extra aandacht verdient, maar stelt de eigen verantwoordelijkheid van de persoon met diabetes centraal als het gaat om de rijgeschiktheid en legt daarmee de nadruk op het zelfzorgprincipe. Een bestuurder met diabetes moet in staat zijn hypoglykemieën te onderkennen en deze te voorkómen door vóór het rijden de bloedglucosewaarde te meten en eventueel preventief koolhydraten te nuttigen. Voelt iemand hypoglykemieën niet goed aankomen, dan is het naar de mening van de commissie niet verantwoord een

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 22 januari;149(4)

173

174

glucoseconcentratie (in mmol/l)

De belangrijkste reden voor het streven naar een (bijna) normoglykemie in de periconceptionele periode, is de preventie van aangeboren afwijkingen: hoe hoger het HbA1c-percentage, hoe groter de kans op een afwijking.1-3 Toch is ook bij een HbA1c-percentage binnen de normale spreiding, of bij een slechts gering verhoogd HbA1c, de prevalentie van aangeboren afwijkingen nog steeds te hoog.1 Inzicht in de mogelijke achtergronden van deze afwijkingen wordt verkregen door continue subcutane glucosemetingen. Hiermee wordt gedurende maximaal 3 dagen, iedere 5 minuten een glucosewaarde verkregen. Validatie van deze metingen met simultane glucosebepalingen in moederlijk bloed toonde dat deze in de zwangerschap betrouwbaar zijn, mits aan bepaalde criteria voldaan wordt.22 Voorbeelden van 24-uursmetingen bij 3 zwangeren, tonen sterke glucosefluctuaties, ook bij normale HbA1c-waarden (figuur). Ook tonen deze metingen dat 4 conventionele glucosebepalingen over de dag onvoldoende inzicht geven in de complexiteit van het glucoseprofiel van die dag. Een adequate glucoseregulatie vergt meer dan informatie over HbA1cpercentage en een beperkt aantal metingen over de dag. De 24-uursmetingen tonen ook dat bij een normaal HbA1c bij herhaling hyperglykemie aanwezig is, waarbij een patiënt afwisselend hoge en lage bloedsuikers heeft (zie figuur a) en de anderen vooral te hoge glucosewaarden hebben (zie figuur b en c).23 24 Sterke fluctuaties van de plasmaglucosewaarden kunnen heel wel samengaan met een normaal HbA1c, omdat de impact van kortere perioden van hyperglykemie op de HbA1cwaarde beperkt is. Metingen met het continue glucosemonitoringsysteem tonen dat bij circa de helft van de zwangeren met type-1-diabetes de bloedglucoseprofielen van eerste en tweede dag van de registratie sterk van elkaar verschillen. Dit is vooral het geval bij relatief hoge HbA1c-waarden en bemoeilijkt aanpassing van de behandeling met insuline.25 Voor de toekomst is het van belang vast te stellen of aangeboren afwijkingen, en mogelijk ook foetale macrosomie, geïnduceerd worden door sterke glucosefluctuaties of door gemiddeld te hoge glucosewaarden. Tot dusverre zijn bij de mens geen aanwijzingen gevonden dat maternale hypoglykemie leidt tot aangeboren afwijkingen. Dierexperimenteel zijn echter bij zowel de rat als de muis wél congenitale afwijkingen gevonden bij experimentele hypoglykemie tijdens de organogenese.9 Het onderzoek bij de mens heeft zich vooral gericht op klinische episoden van ernstige hypoglykemie. Onderzoek met de glucose-

10,0

5,0

0,0 0:00

4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

a

24:00 tijd

15,0

glucoseconcentratie (in mmol/l)

maternale bloedglucoseregulatie en gevolgen voor de foetus

15,0

10,0

5,0

0,0 0:00

4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

b

24:00 tijd

15,0

glucoseconcentratie (in mmol/l)

motorvoertuig te besturen. Dit moet de behandelend arts dus nadrukkelijk met de zwangere vrouw met diabetes bespreken.

10,0

5,0

0,0 0:00

4:00

c

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00 tijd

24-uursglucoseprofiel van 3 zwangere vrouwen met type-1diabetes en normale HbA1c-waarden: (a): zwangerschapsduur: 12 weken en 1 dag; HbA1c: 5,4%; (b) zwangerschapsduur: 12 weken en 5 dagen; HbA1c: 5,8%; (c): zwangerschapsduur: 24 weken en 1 dag; HbA1c: 5,8%. ( ): capillair gemeten glucosewaarden. Er zijn sterke glucosefluctuaties, die niet worden gemeten met enkele glucosebepalingen over de dag. Ondanks de normale HbA1c-percentages zijn bij herhaling hyper- en hypoglykemie aanwezig.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 22 januari;149(4)

sensor leverde aanwijzingen voor frequente episoden van hypoglykemie die niet met symptomen gepaard gaan.24 Nader onderzoek is daarom noodzakelijk. Er is één follow-uponderzoek naar de relatie tussen maternale hypoglykemieën en later psycho-neurologisch functioneren van het kind. Hieruit bleek geen nadelig effect.26 Het vóórkomen van hypoglykemieën werd echter slechts gedurende 14 dagen per trimester geregistreerd. Neonatale hypoglykemie bij pasgeborenen van vrouwen met diabetes komt veel voor1 en is waarschijnlijk wel gerelateerd aan een slechtere psycho-neurologische ontwikkeling.27

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het landelijk onderzoek naar type-1-diabetes en zwangerschap is financieel gesteund door Novo Nordisk, Alphen aan den Rijn.

Aanvaard op 25 oktober 2004

Literatuur

praktische consequenties

1

Hypoglykemie is een bedreigende situatie en dient zoveel mogelijk voorkomen te worden. Hiertoe moeten in de eerste plaats alle vrouwen met een type-1-diabetes in de vruchtbare periode door internist of diabetesverpleegkundige worden voorgelicht over alle kwesties die spelen bij zwangerschapswens. Hierbij moet voldoende aandacht zijn voor de verhoogde kans op ernstige hypoglykemie, de mogelijk veranderende symptomen en vooral de preventieve en therapeutische maatregelen. Wat betreft preventie moet speciale aandacht aan de nachtelijke uren worden besteed. Het is van belang dat de partner aanwezig is bij dit gesprek, aangezien deze de belangrijkste rol heeft in vroege signalering en bestrijden van (nachtelijke) hypoglykemieën. Overwogen kan worden om gedurende nachten dat de vrouw alleen is de glucosewaarden voor het slapen gaan iets hoger te houden. Autorijden hoeft in het algemeen geen probleem te zijn, maar het is wel belangrijk een glucosemeting te doen vóór het vertrek. Als therapeutische maatregel is het van belang om te zorgen dat glucagon beschikbaar is. Wanneer zich een ernstige hypoglykemie heeft voorgedaan, moet men nagaan wat de oorzakelijke omstandigheden zijn geweest, opdat recidieven vermeden worden. Wanneer zich onverklaarde ernstige hypoglykemieën voordoen, is het sterk te overwegen om de glucoseregulatie iets te versoepelen of om een ander schema te gebruiken en bijvoorbeeld van subcutane injecties over te gaan naar insulinepomptherapie. Bij een aantal patiënten is het niet mogelijk om een scherpe HbA1c-waarde te bereiken zonder ernstige hypoglykemieën. In die situatie vormen de zwangerschap en de voorbereiding daarop een bedreiging voor de vrouw. In een dergelijke situatie staat het directe risico voor de vrouw tegenover het iets hogere risico op aangeboren afwijkingen en moet een compromis gesloten worden om de regulatie toch iets te liberaliseren. Primaire preventie van aangeboren afwijkingen verdient sterke voorkeur boven prenatale echoscopie en bij afwijkingen eventueel beëindigen van de zwangerschap, maar ook de tweede optie is voor deze zwangeren een mogelijkheid.

2 3

4

5

6 7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Evers IM, Valk HW de, Visser GHA. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004;328:915-8. American Diabetes Association. Preconception care of women with diabetes. Diabetes Care 2002;25 Suppl 1:S82-4. Evers IM, Bos AME, Aalders AL, Ballegooie E van, Valk HW de, Doormaal JJ van, et al. Zwangerschap bij vrouwen met diabetes mellitus type I: nog steeds maternale en perinatale complicaties, ondanks goede bloedglucoseregulatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: 804-9. Evers IM, Braak EWMT ter, Valk HW de, Schoot B van der, Janssen N, Visser GHA. Risk indicators predictive for severe hypoglycemia during the first trimester of type 1 diabetic pregnancy. Diabetes Care 2002;25:554-9. Kimmerle R, Heinemann L, Delecki A, Berger M. Severe hypoglycemia incidence and predisposing factors in 85 pregnancies of type I diabetic women. Diabetes Care 1992;15:1034-7. Leinonen PJ, Hiilesmaa VK, Kaaja RJ, Teramo KA. Maternal mortality in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1501-2. Schuitemaker NWE. Confidential enquiries into maternal deaths in the Netherlands 1983-1992 [proefschrift]. Leiden: Universiteit Leiden; 1998. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86. Braak EWMT ter, Evers IM, Erkelens DW, Visser GHA. Maternal hypoglycemia during pregnancy in type 1 diabetes: maternal and fetal consequences. Diabetes Metab Res Rev 2002;18:96-105. Amiel SA, Tamborlane WV, Simonson DC, Sherwin RS. Defective glucose counterregulation after strict glycemic control of insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1987;316:1376-83. Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus. Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to, symptoms of, and defense against subsequent hypoglycemia. J Clin Invest 1993;91: 819-28. Ovalle F, Fanelli CG, Paramore DS, Hershey T, Craft S, Cryer PE. Brief twice-weekly episodes of hypoglycemia reduce detection of clinical hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Diabetes 1998;47:1472-9. Heller SR, Cryer PE. Reduced neuroendocrine and symptomatic responses to subsequent hypoglycemia after 1 episode of hypoglycemia in nondiabetic humans. Diabetes 1991;40:223-6. Visser GHA, Ballegooie E van. De behandeling van zwangeren met type I diabetes mellitus met continue subcutane insuline-infusie. Ned Tijdschr Geneeskd 1983;127:767-73. Atkin SL, Lindow SW, Walton C, Masson EA. Recurrent hypoglycaemia associated with first and second trimester insulin sensitivity in a patient with insulin-dependent diabetes. Diabet Med 1996;13: 589-91. Home PD, Lindholm A, Riis A. Insulin aspart vs human insulin in the management of long-term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. European Insulin Aspart Study Group. Diabet Med 2000;17:762-70.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 22 januari;149(4)

175

17 Heller SR, Colagiuri S, Vaaler S, Wolffenbuttel BH, Koelendorf K, Friberg HH, et al. Hypoglycaemia with insulin aspart: a doubleblind, randomised, crossover trial in subjects with type 1 diabetes. Diabet Med 2004;21:769-75. 18 Jovanovic L, Ilic S, Pettitt DJ, Hugo K, Gutierrez M, Bowsher RR, et al. Metabolic and immunologic effects of insulin lispro in gestational diabetes. Diabetes Care 1999;22:1422-7. 19 Pettitt DJ, Ospina P, Kolaczynski JW, Jovanovic L. Comparison of an insulin analog, insulin aspart, and regular human insulin with no insulin in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:183-6. 20 Simmons D. The utility and efficacy of the new insulins in the management of diabetes and pregnancy. Curr Diab Rep 2002;2:331-6. 21 Gezondheidsraad. Rijgeschiktheid van mensen met diabetes mellitus. Publicatienr 2002/15. Den Haag: Gezondheidsraad; 2002. 22 Kerssen A, Valk HW de, Visser GHA. The continuous glucose monitoring system during pregnancy of women with type 1 diabetes; accuracy assessment. Diab Tech Therap 2004;6:645-51. 23 Yogev Y, Chen R, Ben-Haroush A, Phillip M, Jovanovic L, Hod M. Continuous glucose monitoring for the evaluation of gravid women with type 1 diabetes mellitus. Obstet Gynecol 2003;101:633-8. 24 Kerssen A, Evers IM, Valk HW de, Visser GHA. Poor glucose control in women with type 1 diabetes mellitus and ‘safe’ hemoglobin A1c values in the first trimester of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2003;13:309-13. 25 Kerssen A, Valk HW de, Visser GHA. Day-to-day variability during pregnancy in women with type 1 diabetes mellitus: glucose profiles measured with the Continuous Glucose Monitoring System. BJOG 2004;111:919-24. 26 Rizzo T, Metzger BE, Burns WJ, Burns K. Correlations between antepartum maternal metabolism and child intelligence. N Engl J Med 1991;325:911-6.

176

27 Stenninger E, Flink R, Eriksson B, Sahlen C. Long-term neurological dysfunction and neonatal hypoglycaemia after diabetic pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F174-9.

Abstract Diabetes and pregnancy; the prevention of hypoglycaemia – In women with type-1 diabetes, the prevalence of maternal and fetal complications is high despite the overall adequate blood glucose control (HbA1c < 7%). – Further improvements are hampered by the high incidence of maternal hypoglycaemia, including coma, especially during the first trimester of pregnancy. The reasons for this include the intensified insulin treatment, the decrease in hypoglycaemia awareness and the increase in glucose fluctuations. – A further improvement of glucose control would provisionally seem possible only by using short-acting insulin analogues. These agents are currently under investigation. – Continuous subcutaneous glucose measurements early in pregnancy show considerable glucose fluctuations despite almost normal HbA1c values. Moreover, they often reveal a hypoglycaemic event that the pregnant woman has not recognised. It is possible that these glucose fluctuations, rather than the too high average blood glucose levels, are responsible for congenital malformations and fetal macrosomia. – Neonatal hypoglycaemia is associated with poor psychoneurological development. This relationship has not been established for maternal hypoglycaemia during pregnancy. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:172-6

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 22 januari;149(4)