Demografické a EEG rozdíly mezi pacienty s panickou poruchou, kteří reagují na léčbu, a těmi, kteří reagují nedostatečně

80

Sdělení z praxe

Demografické a EEG rozdíly mezi pacienty s panickou poruchou, kteří reagují na léčbu, a těmi, kteří reagují nedostatečně MUDr. Dana Kamarádová, Ph.D.1, prof. MUDr. Ján Praško, CSc.1, MUDr. Martin Brunovský, Ph.D.2, MUDr et Bc. Aleš. Grambal1, PhDr. Tomáš Diveky1, doc. MUDr. Klára Látalová, Ph.D.1 1 Lékařská fakulta University Palackého Olomouc a Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc, Česká republika 2 Psychiatrické centrum, Praha, Česká republika V naší práci jsme hledali klinické a elektrofyziologické rozdíly mezi pacienty s panickou poruchou, kteří dobře reagovali na léčbu, a kteří nereagovali dostatečně. Zkoumaní pacienti byli léčeni pomocí standardizované KBT a většina pacientů zároveň dostávala antidepresiva. Odpověď na léčbu byla definována jako pokles v Beckově inventáři úzkosti o 25 %. Skupina respondérů se od non-respondérů na počátku nelišila v elektrické aktivitě. U respondérů došlo po léčbě ke statisticky významnému (p < 0,05) snížení alfa-2 aktivity (10,5–12 Hz) v oblasti okcipitálního laloku a dále byl zaznamenán trend ke zvyšování beta-3 aktivity (21,5 – 30 Hz) v zadním cingulu. U non-respondérů nedošlo po terapii k žádné statisticky významné změně v sLORETA nálezu. Klíčová slova: panická porucha, sLORETA, okcipitální gyrus, zadní cingulum.

Demographic and EEG differences in patients with panic disorder who respond to treatment sufficiently and those who do not In our study we looked for clinical and electrophysiological differences between patients with panic disorder who respond well to therapy and those with an inadequate response. Patients were treated by standardized CBT and most of them used also antidepressants. Based on BAI score decreases by 25 %, the patients were classified into two groups – responders and non-responders. On initiation of therapy, there was no statistically significant difference in brain electrical activity between responders and non-responders. After the therapy responders showed a statistically significant (p < 0.05) decrease in alpha-2 activity (10.5–12 Hz) in the occipital lobe. Further, there was a significant trend for increased beta-3 activity (21,5–30 Hz) in the posterior cingulate. In non-responders, there were no statistically significant changes in sLORETA findings following therapy. Key words: panic disorder, sLORETS, occipital lobe, posteriori cingulate. Psychiatr. praxi 2013; 14(2): 80–85

Úvod Panická porucha Panická porucha patří do okruhu úzkostných poruch. Jsou pro ni typické spontánní záchvaty masivní úzkosti a strachu. Záchvat panické úzkosti obvykle trvá od 5 do 20 minut, vzácně pak až hodinu. Pacienti popisují řadu tělesných příznaků, nejvíce pak příznaky kardiální a respiratorní (MKN10 1996). Součástí jsou i obavné myšlenky, plné strachu z vážné nemoci, smrti, ztráty kontroly či zbláznění se. Pravděpodobně většina tělesných příznaků je způsobena hyperstimulací autonomního nervového systému. Pacienti typicky popisují tyto příznaky: palpitace, bolest či tlak na hrudi, mdloby, pocity nejistoty, nedostatek dechu, třes, pocit sevření hrdla, pocení, brnění, návaly horka či chladu, pocity bytí mimo realitu (derealizace, depersonalizace) (1–3). Nečekanost záchvatů často vede k rozvoji anticipační úzkosti, která je projevem přetrvávajících obav z toho, že by se mohl objevit další záchvat. Důsledkem je rozvoj vyhýbavého chování, kdy se pacient raději nevystavuje situacím, kde by se mohl záchvat objevit (MKN-10 1996). Spontánní panické ataky bývají často doprovázeny situačně provokovanými záchvaty úzkosti, které se objevují

například při návštěvě supermarketů, metra, používání městské hromadné dopravy, v zácpách, frontách, na mostech apod. Rozvíjí se agorafobie. Vyšší míra disociace je spojena s vyšší mírou prožívané úzkosti (3). Kromě tělesných příznaků jsou přítomny i myšlenky na smrt, konkrétně strach z ní, strach ze ztráty kontroly či „zešílení“ (1). EEG nálezy u panické poruchy EEG je kvalitním, neinvazivním nástrojem pro hodnocení nabuzení (arousal) CNS. Úzkost je všeobecně považována za stav, kdy je organizmus zvýšeně nabuzen, a tedy EEG může mít významné místo ve studiu biologické podstaty úzkostných chorob. Při zvýšeném mozkovém nabuzení je důležitým nálezem redukce alfa aktivity a zvýšené zastoupení beta aktivity (4). sLORETA Použití qEEG při hledání prediktorů terapeutické odpovědi se ukázalo být platným přístupem (5). Předchozí EEG studie pacientů s panickou poruchou byly založeny na hodnocení standardních indikátorů skalpové QEEG, které ovšem v důsledku jejich závislosti na referenci podávají nejedno-

Psychiatrie pro praxi | 2013; 14(2) | www.psychiatriepropraxi.cz

značnou informaci o distribuci elektrické aktivity na skalpu a nelze je tak přímo interpretovat v kontextu i dávat do přímé souvislosti s generátory mozkové elektrické aktivity. Zásadním omezením povrchové EEG monitorace je neschopnost lokalizace aktivovaných či deaktivovaných mozkových oblastí a nemožnost odlišení činnosti jednotlivých subsystémů (inverzní problém). Tuto limitaci lze v současné době vyřešit pomocí nově vyvinutých matematických metod, založených na fyzikálních vlastnostech elektrického proudu v mozkové kůře, které umožňují lokalizovat zdroje elektrické aktivity v mozku. Metoda sLORETA (standartized Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography) je příkladem jednoho z možných řešení inverzního problému, které předpokládá obdobnou aktivaci sousedních neuronálních zdrojů s následným vytvořením trojdimenzionálních obrazů elektrické neuronální aktivity s minimální lokalizační chybou. Při splnění podmínek determinujících sounáležitost voxelu k šedé hmotě mozkové kůry a hipokampu stanovuje sLORETA proudové hustoty v celkem 6 239 voxelech s prostorovým rozlišením 5 mm (6). Cílem naší studie bylo nalezení bazálních elektrofyziologických indikátorů souvisejících

Sdělení z praxe

s dobrou odpovědí na komplexní terapii za pomocí, metody sLORETA a srovnání změn elektrické aktivity mozku, ke kterým dochází u respondérů a non-respondérů v průběhu léčby.

Metodika Subjekty V naší práci jsme zkoumali pacienty s diagnózou panické poruchy (F41.0), stanovenou pomocí MKN-10 a potvrzenou pomocí M.I.N.I. (7) (tabulka 1). U 16 pacientů byla kromě diagnózy panické poruchy stanovena i dg. agorafobie. Probandi byli vybírání z pacientů léčených na Klinice psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, a to jak z  pacientů hospitalizovaných, tak z pacientů navštěvujících večerní psychoterapeutické skupiny. Vylučujícími kritérii byla depresivní epizoda, vysoké riziko suicidálního jednání, organická psychická porucha, historie psychotické poruchy, abúzus alkoholu či drog, nespolupráce pacienta, věk vyšší než 65 let či nižší než 18 v době nástupu do programu. Studie byla schválena lokální etickou komisí. Závažnost příznaků byla měřena pomocí Beckova inventáře úzkosti (8) a Beckova inventáře deprese (9), Sheehanovy stupnice úzkosti (10), CGI (11). U pacientů jsme dále sledovali míru disociativních symptomů za pomocí dotazníku DES (12). Jedná se o dotazník s 28 body, kde pacient sám udává na úsečce míru zastoupení jednotlivých příznaků. Hodnotili jsme také míru patologické disociace pomocí Dissociative Experience Scale Taxon (DES-T), která zkoumá jen 8 položek z dotazníků DES (otázky 3, 5, 7, 8, 12, 13, 22 a 27), hodnotících depersonalizaci, derealizaci, alteraci identity a amnestickou kvalitu patologické disociace (13). Anamnestická data byla získána jak ústním vyšetřením psychiatrem, tak vyplněním dotazníku. Všichni pacienti podstoupili léčbu pomocí skupinové KBT. 7 pacientů navštěvovalo večerní skupinový program zaměřený výhradně na pacienty s panickou poruchou, 17 bylo zařazeno do smíšené skupiny pro pacienty s úzkostnou poruchou (14, 15). 22 pacientů užívalo také přídatnou medikaci antidepresivy. Pro účely vzájemného srovnání dávky užívaných antidepresiv, převedli jsme je na ekvivalentní hodnoty (paroxetin 20 mg = citalopram

20 mg nebo sertralin 50 mg nebo escitalopram 10 mg nebo venlafaxin 75 mg). Stejně jsme postupovali i v případě anxiolytik (alprazolam 0,75 mg = klonazepam 0,5 mg nebo diazepam 15 mg nebo oxazepam 20 mg nebo bromazepam 4,5 mg). Do každé skupiny bylo zařazeno vždy maximálně 12 pacientů. Délka jednotlivých setkání byla 2 hodiny, celková doba terapie byla 6–8 týdnů. Dle hodnocení v dotazníku BAI po ukončení terapie byli pacienti rozděleni do dvou skupin – na respondéry a non-respondéry na léčbu. Response byla definována snížením BAI skóre o více než 25 %.

EEG monitorace a zpracování dat EEG data byla pacientům zaznamenána na počátku a po ukončení 6–8týdenní terapie. Nahrávání EEG trvalo 20 minut a bylo prováděno mezi 9.–10. hodinou dopoledne. Použili jsme standardní 21kanálový EEG zesilovač Walter Graphtek PL-Winsor 3.0 s 19 elektrodami s Ag/ AgCl povrchem (Fp1, Fp2, F7, F3, Fz, F4, F8, T3, C3, Tz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1 a O2), umístěnými dle standardního mezinárodního rozložení 10/20. Data byla nahrávána vzorkovací frekvencí 200 Hz, referencí byly propojené ušní elektrody (A1 + A2) a impedance všech elektrod se v průběhu monitorace pohybovala pod 5 kΩ. Dolnofrekveční a hornofrekvenční filtr byl nastaven na 0,15, resp. 70 Hz. Pacienti v průběhu EEG monitorace leželi se zavřenýma očima v odhlučněné, potemnělé místnosti v maximálně bdělém stavu. V průběhu monitorace byla bdělost opakovaně kontrolována. Pokud se na EEG objevily známky poklesu bdělosti, pacienti byli stimulováni zvukovým podnětem. Před samotnou analýzou byly ze záznamu vizuálně odstraněny všechny EEG segmenty obsahující oční, pohybové či svalové artefakty. Celé frekvenční spektrum (1,5–30 Hz) bylo pomocí rychlé Fourierovy transformace rozděleno do sedmi frekvenčních pásem dle Kubickiho et al. (15). delta (1,5–6 Hz), theta (6,5–8 Hz), alfa-1 (8,5–10 Hz), alfa-2 (10,5–12 Hz), beta-1 (12,5–18 Hz), beta-2 (18,5–21 Hz) a beta-3 (21,5–30 Hz). Následně jsme provedli výpočet proudových hustot v trojdimensionálním Tailarach/MNI prostoru pomocí sLORETA/eLORETA softwaru (6).

Statistické hodnocení Demografická, klinická a psychopatologická kvantitativní data byla analyzována pomocí demografické sloupcové statistiky, vypočteny byly průměry, směrodatné odchylky a typ rozložení. U kvalitativních dat byly určeny četnosti jednotlivých hodnot. Vzhledem k tomu, že ve všech posuzovacích stupnicích se jednalo o normální rozložení, pro porovnání vývoje průměrných skórů v jednotlivých posuzovacích stupnicích byly použity párové a nepárové t-testy, analýza variance pro opakovaná měření. Ke statistickému hodnocení demografických a klinických dat byl použit statistický program Prism3. Výsledky byly považovány za statisticky významné, pokud hodnota p (hodnota statistické významnosti) byla nižší než 0,05. Skupinová statistická analýza individuálních sLORETA dat a lokalizace změn v elektrické aktivitě byla provedena za pomoci statistického neparametického mapování (statistical nonparametric mapping (SnPM) voxelby-voxel nepárových t-testů (meziskupinové srovnání na začátku terapie) a párových t-testů (vnitroskupinové srovnání před a po léčbě) sLORETA obrazů, založených na srovnání log-transformovaných výkonových spekter. Výsledky byly podrobeny korekci pro mnohočetná srovnání za použití tzv. nonparametrického singletreshold testu, vytvořeného na základě teorie randomizace a permutace (17). Statisticky významný efekt byl přítomen, pokud alespoň jedna hodnota t (voxel, tMAX) překračovala kritický práh (tCRIT) pro p = 0.05 (signifikantní efekt) resp. p = 0.10 (signifikantní trend), přičemž hodnota tCRIT byla stanovena po provedení 5 000 randomizací. Voxely s nejvýznamnějším rozdílem proudových hustot v jednotlivých frekvenčních pásmech pak byly charakterizovány x, y, z koordinátami v Talairachovém prostoru.

Výsledky Demografická data Do studie bylo zařazeno 24 pacientů (79,17 % žen) ve věku 19–56 let (průměrný věk 35,25 ± 10,46). V době zahájení léčby část pacientů užívala standardní dávky antidepresiv ze skupiny SSRI nebo SNRI (n = 21; escitalopram, sertralin, paroxetin, venlafaxin, citalopram; 34,38 ± 19, 96 mg), jeden

Tabulka 1. Charakteristika souboru Respondéři (n = 12) Průměr ± směrodatná odchylka

Non-respondéři (n = 12) Průměr ± směrodatná odchylka

Úroveň statistické významnosti a

30,75 ± 10,29

39,75 ± 8,64

t = 2,296; df = 22; p < 0,05

10 : 2

9: 3

chi2 = n. s.

Trvání nemoci (roky)

1,73 ± 1,6

2,63 ± 2,68

t = 0, 993; df = 22; p < 0,05

Věk nástupu nemoci

27,75 ± 11,50

36,75 ± 8,69

t = 2,163; df = 22; p < 0,05

Věk Pohlaví (Ž : M)

a

Ž – ženy, M – muži, nepárový t-test, n. s. – nesignifikantní výsledek

www.psychiatriepropraxi.cz | 2013; 14(2) | Psychiatrie pro praxi

81

82

Sdělení z praxe

z probandů užíval lék ze skupiny RIMA, 2 pacienti medikaci neužívali. Kromě antidepresivní medikace pacienti užívali benzodiazepinová anxiolytika (n= 4; bromazepam, klonazepam; 0,56 ± 0,11 mg). Tyto látky jim byly vysazeny na počátku terapie, při nutnosti byl podáván hydroxyzin. Před nahráváním EEG byla dodržena minimálně 24hodinová washout perioda od benzodiazepinových anxiolytik. V průběhu léčby byla u většiny pacientů medikace ponechána beze změny (n = 17), u 2 pacientů došlo k navýšení dávky SSRI (o 50 % resp. 100 %; v obou případech se jednalo o nonrespondéry), u 1 byly SSRI vysazeny (1 respondér), u 1 pacientky bylo zahájeno podávání SSRI (respondér). U dvou pacientů byla provedena záměna v rámci skupiny SSRI (pro nedostatečný efekt a nežádoucí účinky). Pacient užívající RIMA byl převeden na SSRI (non-respondér). K těmto změnám docházelo na počátku léčby. Pro dyssomnii pacienti užívali trazodon (n = 3), mirtazapin (n = 2) a kvetiapin (n = 1) (ve dvou případech se jednalo o respondéry). Pro gastrointestinální obtíže jeden z probandů užíval amisulprid (non-respondér). Skupiny respondérů (RS) a non-respondérů (NRS) se od sebe navzájem významně nelišily v počtu (RS n = 12, NRS n = 12), v rozložení pohlaví (RS ženy n = 10; NRS ženy n = 9), Průměrný věk respondérů byl 30,75 ± 10,29 let a non-respon-

dérů 39,75 ± 8,86 let, mezi skupinami je statisticky významný rozdíl (nepárový t-test: t = 2,296; df = 22; p < 0,05). První příznaky panické poruchy se objevily u respondérů průměrně v 27,75 ± 11,50 letech a u non-respondéru ve 36,75 ± 8,69 letech. Mezi skupinami je statisticky významný rozdíl v  počátku panické poruchy (nepárový t-test: t = 2,163; df = 22; p < 0,05). U respondérů byla průměrná délka trvání nemoci 1,73 ± 1,60 let a u non-respondérů 2,63 ± 2,68 let. Obě skupiny se mezi sebou statisticky významně liší v průměrné délce trvání poruchy (nepárový t-test: t = 0,9934; df = 22; p < 0,05) (tabulka 1). Počáteční hodnoty BAI byly u RS 22,67 ± 9,65 a NRS 28,83 ± 11,07 a BDI u RS 13,58 ± 6,04 a NRS 26,58 ± 9,65. V hodnocení všeobecné úzkosti se průměry skórů skupin mezi sebou statisticky významně neliší (nepárový t-test: t = 1,459; df = 22; p = n. s.). Respodéři skórovali oproti non-respondérům nižší hodnoty v Sheehanově škále úzkosti (RS 53,50 ± 21,16 a NRS 70,17± 26,75), tento rozdíl však nedosahuje statistické významnosti (nepárový t-test: t = 1,693; df = 22; p = n. s.). U respondérů došlo v průběhu léčby, na rozdíl od non-respondérů, ke snížení ve všech těchto položkách (tabulka 2). Respondéři na počátku vykazovali nesignifikantně nižší hodnoty jak objektivního CGI (3,55 + 1,13 versus 4,50 + 1,17;

nepárový t-test: t = 1,773; df = 22; p = n. s.), tak subjektivního CGI (3,55 + 1,13 versus 4,50 + 1,17; nepárový t-test: t = 1,990; df = 21; p = n. s.), oproti non-respondérům (tabulka 2). Počáteční úroveň DES byla u RS 4,34 ± 2.66 a NRS 17,26 ± 22,35, u respondérů došlo na konci terapie k navýšení DES skóre (4,34 + 2,66 versus 7,32 + 5,49) na rozdíl od non-respondérů, kde došlo ke snížení (17,26 + 22,35 versus 11,92 + 14,26). Rozdíl mezi skupinou respondérů a non-respondérů ve změně DES v průběhu terapie byl statisticky vysoce významný (two-way ANOVA: F = 11,41; Df = 11; p < 0,0001) (tabulka 2).

EEG data: Mezi respondéry a non-respondéry nebyl v sLORETA nálezu na počátku terapie žádný statisticky významný rozdíl. U respondérů jsme prokázali signifikantní změnu v sLORETA obrazu po přídatné KBT terapii. Ve srovnání s počátkem léčby jsme u respondérů nalezli snížení alfa-2 aktivit v okcipitálních lalocích a posteriorním cingulu bilaterálně (p < 0,05; t = 4,282; tabulka 3; obrázek 1). Dále jsme nalezli signifikantní trend k navýšení beta-3 aktivity v zadním cingulu bilaterálně (p < 0,10; t = 3,813; obrázek 2). Jiné signifikantní změny v oblasti delta, theta, alfa-1, beta-1 a beta-2 aktivit jsme neprokázali.

Tabulka 2. Hodnotící škály Respondéři (n = 12) Průměr ± směrodatná odchylka BAI

Non-respondéři (n = 12) Průměr ± směrodatná odchylka

Úroveň statistické významnosti a

Před léčbou

22,67 ± 9,65

28,83 ± 9,65

t = 1,459; df = 22; n. s.

Po léčbě

7,42 ± 5,23

31,75 ± 14,26

t = 5,550; df = 22; p < 0,001

Před léčbou

13,58 ± 6,04

26,58 ± 9,65

t = 3,955; df = 22; p < 0,001

Po léčbě

5,80 ± 3,52

25,44 ± 10,50

t = 5,592; df = 17; p < 0,0001

Sheehanova škála úzkosti

Před léčbou

53,50 ± 21,16

70,17 ± 26,75

t = 1,693; df = 22; n. s.

Po léčbě

30,90 ± 22,16

74,75 ± 32,83

t = 3,381; df = 16; p < 0,005

Objektivní CGI

Před léčbou

3,00 ± 0,95

3,67 ± 0,89

t = 1,773; df = 22; n. s.

Po léčbě

1,33 ± 0,49

2,58 ± 1,50

t = 1,990; df = 21; n. s.

Two way – ANOVA F = 2.221; Df = 11; p < 0,05 BDI

Two way – ANOVA F = 1.947; Df = 11; n. s.

Two way – ANOVA F = 1,830; Df = 11; n. s.

Two way – ANOVA F = 1.397; Df = 11; n. s. Subjektivní CGI

DES

Před léčbou

3,55 ± 1,13

4,50 ± 1,17

t = 1,990; df = 21; n. s.

Po léčbě

2,33 ± 1,00

4,14 ± 1,07

t = 3,486; df = 14; p < 0,005

Před léčbou

4,34 ± 2,66

17,26 ± 22,35

t = 1,815; df = 18; n. s.

Po léčbě

7,32 ± 5,50

11,92 ± 14,26

t = 1,038; df = 17; n. s.

Před léčbou

2,39 ± 2,35

16,93 ± 24,09

t = 1,646; df = 18; n. s.

Po léčbě

4,08 ± 5,40

8,82 ± 13,33

t = 2,524; df = 17; n. s.

Two way – ANOVA F = 11.41; Df = 11; p < 0,0001 DES-T

Two way – ANOVA F = 8.631; Df = 11; p < 0,0001 BAI – Beckův inventář úzkosti, BDI – Beckův inventář deprese, CGI – Celkový klinický dojem, DES – Dissociative Experience Scale, DES – T – Dissociative Experience Scale Taxon, anepárový t-test, n. s. – nesignifikantní výsledek

Psychiatrie pro praxi | 2013; 14(2) | www.psychiatriepropraxi.cz

Sdělení z praxe

Tabulka 3. Pokles afla-2 aktivity respondérů po léčbě. Zobrazeny jsou pouze voxely se statistickou významností p < 0,05 Hemisféra

Lalok

Region

Brodmannova area (BA)

Počet statisticky signifikantních voxelů

L

Okcipitální

Lingualní gyrus

BA 18 BA 17 BA 19

53 16 5

L

Okcipitální

Cuneus

BA 18 BA 17 BA 23 BA 30

42 18 3 2

L

Okcipitální

Fusiformní gyrus

BA 18 BA 19

4 8

L

Okcipitální

Střední okcipitální gyrus

BA 18

10

L

Limbický

Posteriorní cingulum

BA 30 BA 31 BA 23

4 1 1

L

Okcipitální

Inferiorní okcipitální gyrus

BA 18 BA 17

4 1

R

Okcipitální

Linguální gyrus

BA 18 BA 19 BA 17

50 21 14

R

Okcipitální

Střední okcipitální gyrus

BA 18 BA 19 BA 37

26 36 6

R

Okcipitální

Cuneus

BA 18 BA 17 BA 30 BA 23 BA 19

37 24 5 3 2

R

Temporální

Fusiformní gyrus

BA 19 BA 37

3 27

R

Temporální

Střední temporální gyrus

BA 39 BA 37 BA 1 9 BA 22

11 10 3 1

R

Limbický

Posteriorní cingulum

BA 30 BA 31 BA 18 BA 23 BA 29

18 3 1 1 1

R

Limbický

Parahipokampální gyrus

BA 30 BA 19 BA 37

3 17 4

R

Okcipitální

Fusiformní Gyrus

BA 18 BA 19 BA 37

1 13 3

R

Temporální

Inferiorní temporální gyrus

BA 19 BA 20 BA 37

4 2 1

R

Okcipitální

Precuneus

BA 31

7

R

Temporální

Superiorní temporální gyrus

BA 41 BA 22 BA 39

2 2 1

R

Okcipitální

Inferiorní okcipitální gyrus

BA 18 BA 17 BA 19

3 1 6

R

Okcipitální

Střední temporální gyrus

BA 37 BA 19

2 2

R

Okcipitální

Inferiorní temporální gyrus

BA 37

2

R

Parietální

Precuneus

BA 31

1

R

Okcipitální

Superiorní okcipitální gyrus

BA 19

1

L – levá; P – pravá

www.psychiatriepropraxi.cz | 2013; 14(2) | Psychiatrie pro praxi

83

84

Sdělení z praxe

Obrázek 1. Výsledky statistického neparametrického mapování (SnMP) rozdílů sLORETA hodnot před a po terapii u skupiny respondérů. Modrá/ azurová barva značí statisticky významný (azurová pro p < 0,05; modrá pro p < 0,1) pokles v alfa-2 frekvenčním pásmu v oblasti okcipitálního gyru a posteriorního cingula. Strukturální anatomie je zobrazována v odstínech šedé (A = anterior; S = superior; P = posterior; L = levá; Pr = pravá).

Obrázek 2. Výsledky statistického neparametrického mapování (SnMP) rozdílů sLORETA hodnot před a po terapii u skupiny respondérů. Žlutá/ červená barva značí statisticky významný (žlutá pro p < 0,05; červená pro p < 0,1) nárůst v beta-3 frekvenčním pásmu v oblasti posteriorního cingula. Strukturální anatomie je zobrazována v odstínech šedé (A = anterior; S = superior; P = posterior; L = levá; Pr = pravá).

(LH) (LV)

Naproti tomu ve skupině non-respondérů jsme neprokázali žádný signifikantní rozdíl či trend k statistické významnosti ve změnách sLORETA obrazů po přídatné KBT terapii. Provedli jsme také post hoc analýzu pacientů, u kterých nedošlo v průběhu léčby ke změně farmakoterapie (n = 17; RS = 10; NRS n = 7). I s vyloučením úprav medikace ve skupině non-respondérů nebyly pozorované žádné statisticky významné změny po KBT. Ve skupině respondérů přetrvávaly i po vyloučení těchto pacientů stejné změny, jaké byly pozorované v původní skupině, tj. snížení alfa-2 aktivity v okcipitálních lalocích bilaterálně (s maximem v linguálních gyrech a cuneu) a zvýšení beta-3 aktivity v zadním cingulu.

(LH) (LV)

Diskuze

(LH) (PrV)

(LH) (PrV)

(PrH) (PrV)

(PrH) (PrV)

(PrH) (LV)

(PrH) (LV)

(BH) (BV)

(BH) (BV)

Psychiatrie pro praxi | 2013; 14(2) | www.psychiatriepropraxi.cz

Na základě našich nálezů můžeme říci, že za použití metody sLORETA se nám nepodařilo nalézt odlišnosti v mozkové elektrické aktivitě, které by na začátku terapie determinovaly, zda bude pacient reagovat na léčbu či nikoliv. Ukázalo se však, že u pacientů, kteří reagovali na léčbu významným zlepšením stavu, se objevují významné změny v mozkové aktivitě, zatímco u non-respondérů k žádným změnám nedochází. Dá se spekulovat, že změny v elektrické aktivitě spíše zohledňují závažnost symptomatologie než přímý vliv léčby – pokud nedošlo ke zlepšení na stejné léčbě, nedošlo ani ke změně elektrické aktivity. Je to i jedno z možných vysvětlení výsledků studií, které porovnávaly změny v průběhu léčby různými přístupy (např. KBT versus antidepresiva) a našly stejnou změnu po obou přístupech (18, 19). Tuto hypotézu je však potřebné ještě dále testovat ve studiích s jiným designem. Alfa aktivita kortexu je obrazem bdělého stavu a je nepřímo úměrná neuronální aktivitě (20). Pacienti s panickou poruchou často chybují ve vyhodnocování velikosti hrozby a i neškodné situace interpretují jako ohrožující. Modulátorem tohoto stavu je thalamus (21). Larson ve své studii spojoval vyšší metabolizmus thalamu se supresí alfa aktivity (22), existují však i studie, které tvrdí opak (20, 23). Naše studie detekovala změny elektrické aktivity v oblasti linguálního gyru, cuneu, superiorním, středním a inferiorním okcipitálním gyru, což jsou součásti zrakové asociační kůry, konkrétně „ventrální dráhy“, která hraje roli v rozpoznávání vizuálních podnětů (24, 25). Dalším pokračováním této dráhy jsou limbické struktury a ventrální část frontální kůry, které jsou odpovědné za kognitivní asociaci vizuálních představ s jinými událostmi, např. emocemi a motorickou aktivitou (26). Pokud vycházíme z recentních poznatků, že aktivita ve frekvenčním pásmu alfa koreluje negativně s neuronální aktivi-

Sdělení z praxe

tou měřenou pomocí simultánně provedené PET či fMRI (20, 27), pak lze tedy snížení alfa aktivity, pozorované u našich pacientů, interpretovat v kontextu zvýšení neuronální aktivity v okcipitálních oblastech. Tento nález potvrzuje i trend ke zvyšování beta-3 aktivity, která je obecně považována za aktivitu excitační (28). Vzhledem k tomu, že pacienti s panickou poruchou chybují ve vyhodnocování velikosti hrozby (29), dal by se efekt KBT vysvětlit jako posílení kognitivní asociace mezi vizuální představou a emočním zpracováním. Pokud se uvažovalo o vstupní závažnosti poruchy, některé studie naznačují, že vyšší skóre v CGI je prediktorem non-response (30, 31). V naší práci se skóre subjektivního ani objektivního CGI mezi respondéry a non-respondéry na počátku léčby významně nelišilo. Negativní prediktory odpovědi na KBT jsou komorbidní dysthymie, sociální fobie, generalizovaná úzkostná porucha (32) a deprese (3). V souladu s výše zmiňovanými pracemi, zkoumajícími prediktory odpovědi na farmakoterapii, se i v naší práci ukázalo, že non-respondéři měli na počátku vyšší skóre v BAI i v BDI než respondéři. Na rozdíl od práce Toni et al, (33) a Schiebe & Albus (34) byl v naší práci nižší věk v době léčby a nižší věk prvních příznaků nemoci spojen s pozitivní odpovědí na terapii. Dalším zajímavým faktorem je míra disociace. U pacientů s panickou poruchou je vyšší míra disociace spojena s vyšší mírou prožívané úzkosti (4), čemuž odpovídá vyšší počáteční skóre úzkostné škály BAI a vyšší míra disociace měřená pomocí DES i DES-T u non-respondérů než u respondérů. Zajímavé je, že tento trend se změnil na konci terapie, kdy u respondérů došlo ke snížení skóre BAI, ale k navýšení v DES DES-T, zatímco u non-respondérů to bylo opačně – došlo ke zvýšení BAI a snížení DES i DES-T. Z těchto výsledků se zdá, že určitá míra disociace může být pro pacienty s panickou poruchou výhodná, nadměrná míra je však kontraproduktivní a souvisí s výraznější psychopatologií. Naše práce má řadu limitů. Jedním z  nejdůležitějších je současné užívání psychofarmak (antidepresiv a anxiolytik) v průběhu KBT a jejich úpravy. S ohledem na toto omezení můžeme naše výsledky interpretovat pouze tak, že pokud se klinický stav pacienta po KBT léčbě zlepšil (bez ohledu na to, jak významný terapeutický efekt KBT měla), došlo také k významným změnám mozkové elektrické aktivity. V případě, že pacient na léčbu neodpověděl (nezávisle na terapeutickém přístupu), nedošlo ani k žádným významným změnám mozkové aktivity. Dalším limitem této studie je zatím nízký počet zkoumaných subjektů. To omezuje validitu výsledků a možnost jejich obecné gene-

ralizace. Naše nálezy bude nutné ověřit na větším a homogennějším souboru pacientů.

Závér Naše předběžné výsledky získané z malého vzorku pacientů s panickou poruchou naznačují, že nové techniky kvantitativního EEG mohou být zdrojem užitečných informací o biologických procesech u panické poruchy a o časoprostorových změnách mozkové aktivity, souvisejících s ústupem psychopatologie po léčbě. Podpořeno IGA MZ ČR NS 10301-3/2009.

Literatura 1. Hollander E, Simeon D. Anxiety disorders. In Hales RE, Yudofsky SC & Gabbard GO (eds): Textbook of Psychiatry. American Psychiatric Publishing 2008. 2. Heldt E, Manfro GG, Kipper L, Blaya C, Maltz S, Isolan L, Hirakata VN, Otto MW. Treating Medication-Resistant Panic Disorder: Predictors and Outcome of Cognitive-Behavior Therapy in a Brazilian Public Hospital. Psychother Psychosom 2003; 72: 43–48. 3. Pastucha P, Prasko J, Grambal A, Latalova K, Sigmundova Z, Sykorova T, Tichackova A. Panic disorder and dissociation – comparison with healthy controls. Neuroendocrinol Lett 2009; 30(6): 774–778. 4. Grillon C. Anxiety disorders. Psychophysiological aspects. In Hales RE, Yudofsky SC & Gabbard GO (eds): Textbook of Psychiatry, American Psychiatric Publishing 2007. 5. Bares M, Novak T, Brunovsky M, Kopecek M, Stopkova P, Krajca V, Höschl C. The change of QEEG prefrontal cordance as a response predictor to antidepressive intervention in bipolar depression. A pilot study. Journal of Psychiatric Research 2012; 46(2): 219–225. 6. Pascual-Marqui RD. Standardized low-resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA): technical details. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002; 24(D): 5–12. 7. Lecrubier Y, Sheehan DV, Weiller E, Amorim P, Bonora I, Sheehan KH, Janavs J, Dunbar GC. The MINI-international neuropsychiatric interview (M.I.N.I.): a short diagnostic structured interview: reliability and validity according to the CIDI. Eur Psychiatry 1997; 12: 224–231. 8. Beck AT, Epstein N, Brown G, Steer RA. An Inventory for Measuring Clinical Anxiety: Psychometric Properties. J Consult Clin Psychol 1988; 56(6): 893–897. 9. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Comparison of Beck Depression Inventories -IA and -II in psychiatric outpatients. J Pers Assess 1996; 67(3): 588–597. 10. Sheehan, DV. The anxiety disease. New York: Scribners. 1983. 11. Guy W (ed.): ECDEU Assessment manual for psychopharmacology. Rockville, U.S. DHEW 1976. 12. Bernstein EM, Putnam FW. Development, Reliability, and Validity of a Dissociation Scale. J Nerv Ment Dis 1986; 174(12): 727–735. 13. Waller, Niels G, Ross, Colin A. The prevalence and biometric structure of pathological dissociation in the general population: Taxometric and behavior genetic findings. Journal of Abnormal Psychology 1997; 106(4): 499–510. 14. Soukupová N, Praško J. Skupinová KBT u panické poruchy. Psychiatrie 2001; 5(4): 32–35. 15. Kamarádová D, Praško J. Kognitivne behaviorálni terapie panicke poruchy ve skupine. Psychiatrie pro praxi 2012; in press. 16. Kubicki S, Herrmann WM, Fichte K, Freund G. Reflections on the topics: EEG frequency bands and regulativ of vigilance. Pharmakopsychiatry 1979; 12: 237–245. 17. Holmes AP, Blair RC, Watson JD, Ford I. Nonparametric analysis of statistic images from functional mapping experiments. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16(1): 7–22.

18. Praško J, Horáček J, Záleský R, Kopeček M, Novák T, Pašková B, Skrdlantová L, Bělohlávek O, Höschl C. The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuroendocrinol Lett 2004; 25: 340–348. 19. Brody AL, Saxena S, Stoessel P, Gillies LA, Fairbanks LA, Alborzian S, Phelps ME, Huang SC, Wu HM, Ho ML, Ho MK, Au SC, Maidment K, Baxter LR. Regional brain metabolic changes in patients with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 631–640. 20. Goldman RI, Stern JM, Engel JJ, Cohen MS. Simultaneous EEG and fMRI of the alpha rhythm. NeuroReport 2002; 13: 2487–2492. 21. Buzsaki G. The thalamic clock: Emergent network properties. Neuroscience 1991; 41: 351–364. 22. Larson CL, Davidson RJ, Abercrombie HC, Ward RT, Schaefer SM, Jackson DC, Holden JE, Perlman SB. Relation between PET-derived measures of thalamic glucose metabolism and EEG alpha power. Psychophysiology 1998; 35: 162–169. 23. Sadato N, Nakamura S, Oohashi T, Nishina E, Fuwamoto Y, Waki A, Yonekura Y. Neurolal networks for generation and suppresion of alpha rythm: a PET study. NeuroReport 1998; 9: 893–897. 24. Wong ACN, Palmeri TJ, Rogers BP, Gore JC, Gauthier I. Beyond Shape: How You Learn about Objects Affects How They Are Represented in Visual Cortex. PLoS ONE 2009; 4(12): e8405. 25. Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neural bases of social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 2009; 66(2): 170–180. 26. Mishkin M, Ungerleider LG, Macko KA. Object vision and spatial vision: two cortical pathways. Trends in neurosciences 1983; 6: 414–417. 27. Laufs H, Holt LT, Elfont R, Krams M, Paul JS, Krakow K, et al. Where the BOLD signal goes whan alpha EEG leaves. NeuroImage 2006; 31: 1408–1418. 28. Rangaswamy M, Porjesz B, Chorlian DB, Wang K, Jones KA, Kuperman S, Rohrbaugh J, O’Connor SJ. Resting EEG in offspring of male alcoholics: beta frequencies. International Journal of Psychophysiology 2004; 51: 239–251. 29. Clark DM. A cognitive approach to panic. Behav Res Ther 1986; 24(4): 461–470. 30. Pollack MH, Otto MW, Sachs GS, Leon A, Shear MK, Deltito JA, Keller MB, Rosenbaum JF. Anxiety psychopathology predictive of outcome in patients with panic disorder and depression treated with imipramine, alprazolam and placebo. J Affect Disord 1994; 30(4): 273–281. 31. Pollack MH, Otto MW, Tesar GE, Cohen LS, Meltzer-Brody S, Rosenbaum JF. Long-term outcome after acute treatment with alprazolam or clonazepam for panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(4): 257–263. 32. Heldt E, Manfro GG, Kipper L, Blaya C, Isolan L, Otto MW. One-year follow-up of pharmacotherapy-resistant patients with panic disorder treated with cognitive-behavior therapy: Outcome and predictors of remission. Behaviour Research and Therapy 2006; 44(5): 657–665. 33. Toni C, Perugi G, Frare F, Mata B, Vitale B, Mengali F, Recchia M, Serra G, Akiskal HS. A prospective naturalistic study of 326 panic-agoraphobic patients treated with antidepressants. Pharmacopsychiatry 2000; 33(4): 121–131. 34. Scheibe G, Albus M. Predictors and outcome in panic disorder: a 2-year prospective follow-up study. Psychopathology 1997; 30(3): 177–184.

Článek doručen redakci: 10. 10. 2012 Článek přijat k publikaci: 15. 2. 2013

MUDr. Dana Kamarádová, Ph.D. Klinika psychiatrie, FN Olomouc I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc [email protected]

www.psychiatriepropraxi.cz | 2013; 14(2) | Psychiatrie pro praxi

85