Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/32583 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Mochel, Jonathan Paul Title: Dynamics of the renin-angiotensin aldosterone system in dogs: circadian variations in physiological conditions and in relation to angiotensin-converting enzyme inhibition Issue Date: 2015-03-24
Samenvatting in het Nederlands Dynamiek van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem in honden: circadiane variatie in fysiologische omstandigheden en in relatie tot remming van het angiotensine-converting enzyme
Samenvatting in het Nederlands
Chronisch hartfalen (CHF) is in toenemende mate een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte in de mens en in de hond (Guglielmini, 2003; George et al., 2014). In beide soorten, leidde de ontdekking van een verhoogde activiteit van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) in de pathofysiologie van CHF tot een belangrijke medische vooruitgang (Sayer et al., 2009; McMurray, 2012). Er is vastgesteld dat vermindering van de concentraties van angiotensine II (AII) en aldosteron (ALD) van groot belang is om levensbedreigende complicaties als gevolg van harthypertrofie en essentiele hypertensie te voorkomen. Met “angiotensine-converting enzyme” (ACE) remmers kan in patienten met CHF de perifere vasculaire weerstand verlaagd en de productie van AII worden verminderd, wat leidt tot een verbetering van de werking van het hart en een afname van de sterfte, zowel in de mens als in de hond (Levine et al., 1984; Uretski et al., 1988; Lefebvre et al., 2007). Hoewel verscheidene studies hebben aangetoond dat de werking van ACE remmers afhankelijk is van het tijdstip van toediening (Tata et al., 2005; Hermida & Ayala, 2009), wordt er over het algemeen weinig aandacht besteed aan het optimale tijdstip voor het toedienen van deze geneesmiddelen. Op basis van een grondige karakterisering van de chronobiologie van het RAAS kan de behandeling van cardiovasculaire ziekten in honden worden verbeterd en kan het optimale tijdstip van toediening, waarbij de werking maximaal is en de bijwerkingen minimaal zijn, worden vastgesteld. De doestellingen van het onderzoek dat is beschreven in dit proefschrift zijn: i) ten eerste, een mechanistische beschrijving van de chronobiologie van het RAAS met betrekking tot de effecten op de bloeddruk (BP) en de renale natrium/kalium (Na/K) balans bij honden, ii) daarna, een evaluatie van het effect van verschillende voedingspatronen (i.e. inname van natrium en het tijdstip van voedsel inname) op de periodiciteit van deze systemen en iii) als laatste, het kwantificeren van de effecten van verstoringen van de dynamiek van het RAAS systeem, als gevolg remming van ACE, op basis van een niet-lineaire, gemengde-effecten (NLME) modelleermethode. Door alle informatie die onder normale fysiologische omstandigheden, onder pathologische omstandigheden en na toediening van een geneesmiddel is verkregen met elkaar te integreren, is het mogelijk een wiskundig model op te stellen dat het functioneren van het biologische systeem beschrijft. Zo’n model is van grote betekenis voor het optimaliseren van het tijdstip van de toediening van geneesmiddelen met een werking op het RAAS. Een voorwaarde voor de uitvoering van dit onderzoek was de ontwikkeling van, op deze toepassing toegesneden, analytische methoden voor bepaling van de concentraties van angiotensine I en II, renine en aldosteron in bloedplasma. De circulerende concentraties van angiotensine I (AI) en AII werden geanalyseerd met gevalideerde Enzyme Immuno Assays (EIA) tests met specifieke monoklonale antilichamen. De plasma renine activiteit werd berekend door de snelheid waarmee AI wordt gevormd na incubatie van endogeen renine en angiotensinogeen in plasma (2 h, 37°C, pH 7.2) te meten. Aldosteron concentraties tenslotte, werden bepaald, met een gecombineerde
165
Samenvatting in het Nederlands 166
vloeistofchromatografie tandem massa spectrometriemethode met een isotopendilutie techniek. Ons onderzoek heeft geleid tot de eerste beschrijving van de chronobiologie van het RAAS in relatie tot BP, de renale Na/K balans en het voedsel inname patroon in honden op basis van NLME modellen. Hieruit blijkt dat RA, urine-ALD, BP en de urine-Na/K balans een circadiaan ritme vertonen in gezonde, getrainde en rustige honden. De circadiane variaties in de experimentele data konden nauwkeurig worden beschreven en voorspeld met een combinatie van cosinus- en piek functies. De toepassing van de gemengde-effecten modellen maakte het mogelijk om informatie omtrent de parameters verkregen uit de frequent afgenomen plasma monsters te gebruiken als basis de schatting van parameters uit de veel minder frequent verkregen urine-monsters. Bovendien, verschafte onze model-gebaseerde methode nieuwe inzichten in de relatie van de hoeveelheid natrium in het dieet tot de chronobiologie van RAAS en BP in honden, die onmogelijk had kunnen worden verkregen met een standaard statistische analyse. Op basis van deze analyse kon worden geconcludeerd dat de hoeveelheid natrium in het dieet invloed heeft op zowel de tonische (i.e. mesor) als de fasische (i.e. amplitude) afscheiding van renine: hoe groter de inname van natrium, des te kleiner was de mesor en de amplitude van RA (Mochel et al., 2013a, 2014a). Daarnaast werd aangetoond dat het tijdstip van voeding (i.e. natrium) een synchroniserend effect heeft op de acrophase van de RA, de urine-Na/K balans en de BP schommelingen. Het invoeren van een uitstel van 6 of 12 uur in het voedingsschema van de honden veroorzaakte een verschuiving van vergelijkbare grootte in het ritme van deze biomarkers, wat werd bevestigd door de model gebaseerde schattingen van de faseverschuiving parameter (Mochel et al., 2014a). Onze resultaten suggereren dat voedselopname een prikkel geeft, die kan fungeren als een synchroniserende factor van het RAAS, de renale Na/K balans en de BP in honden. Postprandiale veranderingen in RA lijken gerelateerd te zijn aan een toename van de hoeveelheid lichaamsvocht die is veroorzaakt door retentie van natrium- en water, terwijl variaties in urine Na een weergave zijn van het ‘impulsresponsie patroon’ van de natrium uitscheiding, gekenmerkt door een piek natriurese 4 tot 8 uur na de inname van voedsel (Boemke et al., 1995). De opvallende afname in systolische en diastolische BP na de maaltijd zou het resultaat zijn van verminderde RA gecombineerd met de afscheiding van vaatverwijdende darmpeptiden, zoals neurotensine en insuline (Shibao et al., 2007). Tenslotte, hoewel BP in de nacht niet omlaag gaat bij gezonde honden die worden gevoerd met een normaal-natrium dieet om 07.00 uur, is dat wel zo bij honden die gevoerd worden om 19.00 uur, wat aantoont dat net als bij mensen, bij honden lagere BP niveaus verwacht kunnen worden wanneer zij een avondmaaltijd krijgen. Aan CHF hondenpatiënten, worden om praktische reden de ACE remmers meestal toegediend met het ochtendvoedsel. Maar gebaseerd op onze bevindingen met betrekking tot de chronobiologie van de circulerende RAAS en de relatie daarvan met voedselopname, mag worden verwacht dat het effect van ACE remmers groter is bij
Samenvatting in het Nederlands
toediening in de avond in plaats van in de ochtend (i.e. op een tijd dat het piekeffect van het geneesmiddel samenvalt met de piek in het onderliggend biologische ritme). Daar komt nog bij, dat hoewel algemeen wordt aangenomen dat een dieetbeperking met betrekking tot de inname van zout onderdeel moet zijn van de behandeling van CH, er geen werkelijk bewijs is dat een verhoogde natrium inname de kans op hypertensie in honden zou vergroten. Aan de andere kant, omdat de gevonden mesor en amplitude waarden van RA schommelingen veel groter waren bij hondenmet een laag gehalte aan natrium in het dieet in vergelijking met een normaal gehalte (Mochel et al., 2014a) lijkt het redelijk om aan te nemen dat honden met CHF eerder baat hebben bij een normaal dan bij een beperkt natrium dieet. In een volgende stap, hebben we een geïntegreerd PKPD model ontwikkeld dat de farmacokinetiek van benazeprilaat en de daaraan gekoppelde de tijdsafhankelijke veranderingen in de systemische renine-angiotensine aldosteron biomarkers zonder en met ACE remmer behandeling goed beschrijft. Deze mechanistische beschrijving verschaft een kwantitatieve structuur om het effect van ACE remming op de RAAS beter te begrijpen. Onze data laten zien dat benazepril in de aanbevolen dosering voor honden (0.24-1.0 mg/kg q24 uur) de dynamiek van RAAS beïnvloedt, met als resultaat een sterke maar tijdelijke afname in AII en ALD, terwijl RA toeneemt gedurende 24 uur (Mochel et al., 2013b, 2014b). Het model voorspelde geen vertraging tussen het beloop van de concentratie van benzeprilaat, en het effect op RA, AII en ALD, wat wijst op een snelle omzetting van de RAAS biomarkers in plasma. Simulaties bij steady-state benazeprilaat piekconcentraties lieten een 2 tot 3-voudige verandering zien in circulerende RAAS niveaus en een langduriger effect in RA (tenminste 16 uur) vergeleken met AII en ALD (tussen de 5 en 10 uur). De blijkbaar kortere duur van het effect van benazeprilaat op AII en ALD zou in verband kunnen staan met de produktie van AII door opregulatie van ACE-onafhankelijke routes als een gevolg vande ophoping van renine en AI. Het model dat hier is gepresenteerd, is niet een afgerond werkstuk maar veeleer een vertrekpunt voor toekomstige modelontwikkeling. Ten eerste kan het model worden verfijnd zodra extra data na toediening van verschillende (hogere) doseringen van benzepril beschikbaar komen. Ten tweede kan het model worden uitgebreid door de toevoeging van extra PKPD informatie, die is verkregen na toediening van andere remmers, die componenten van RAAS stroomopwaarts en stroomafwaarts van ACE in de renine signaalweg blokkeren. Ten derde, voortbouwend op nieuwe preklinische data, zou het model ook moeten worden verfijnd door toevoeging van RAAS metingen in de doelgroep honden (i.e. symptomatische gevallen van CHF). Het volledige model kan uiteindelijk worden gebruikt i) als een screening platform voor de selectie van kandidaat geneesmiddel moleculen, ii) om voor bestaande of nieuwe RAAS remmers het doseringsschema te vervolmaken (i.e. de frequentie van toediening, de intervallen tussen de toedieningen en de tijdstippen waarop is gedoseerd) en iii) om de werkzaamheid van nieuwe cardiovasculaire leads te voorspellen.
167
Samenvatting in het Nederlands
Over het geheel genomen, wordt verwacht dat deze mechanistische benadering de ontwikkeling van cardiovasculaire geneesmiddelen voor honden zal stroomlijnen, en dat het een wetenschappelijke basis vormt voor preklinisch onderzoek naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de mens.
168
LITERATUUR Boemke W, Palm U, Mohnhaupt R, Corea M, Seeliger E, Reinhardt HW. Influence of captopril on 24-hour balances and the diurnal patterns of urinary output, blood pressure, aldosterone and atrial natriuretic peptide in conscious dogs. Ren Physiol Biochem. 1995;18(1):35-48. George J, Struthers AD, Lang CC. Modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. Curr Atheroscler Rep. 2014;16(4):403. Guglielmini C. Cardiovascular diseases in the ageing dog: Diagnostic and therapeutic problems. Veterinary Research Communications. 2003;27(Suppl. 1):555–560. Hermida RC, Ayala DE. Chronotherapy with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in essential hypertension: improved blood pressure control with bedtime dosing. Hypertension. 2009;54(1):40-6. Lefebvre HP, Brown SA, Chetboul V, King JN, Pouchelon JL, Toutain PL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in veterinary medicine. Curr Pharm Des. 2007;13(13):1347-61.
McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012;14(8):803-69. Mochel JP, Fink M, Peyrou M, Desevaux C, Deurinck M, Giraudel JM, Danhof M. Chronobiology of the reninangiotensin-aldosterone system in dogs: relation to blood pressure and renal physiology. Chronobiol Int. 2013;30(9):1144-59. Mochel JP, Peyrou M, Fink M, Strehlau G, Mohamed R, Giraudel JM, Ploeger B, Danhof M. Capturing the dynamics of systemic Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) peptides heightens the understanding of the effect of benazepril in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2013;36(2):174-80. Mochel JP, Fink M, Bon C, Peyrou M, Bieth B, Desevaux C, Deurinck M, Giraudel JM, Danhof M. Influence of feeding schedules on the chronobiology of renin activity, urinary electrolytes and blood pressure in dogs. Chronobiol Int. 2014;31(5):715-30. Mochel JP, Fink M, Peyrou M, Soubret A, Giraudel J, Danhof M. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling of renin-angiotensin aldosterone biomarkers following angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition therapy with benazepril in dogs. Pharm Res. 2014. DOI: 10.1007/s11095-014-1587-9. Sayer MB, Atkins CE, Fujii Y, Adams AK, DeFrancesco TC, Keene BW Acute effect of pimobendan and furosemide on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in healthy dogs. J Vet Intern Med. 2009;23(5):1003-6. Shibao C, Gamboa A, Diedrich A, Dossett C, Choi L, Farley G, Biaggioni I. Acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, attenuates postprandial hypotension in autonomic failure. Hypertension. 2007;50(1):54-61. Tata N, Martino T, Vanderlaan R, Dawood F, Khaper N, Liu PP, Husain M, Backx PH, Sole MJ. Chronotherapy: diurnal efficacy of captopril (Abstract). J Cardiac Fail. 2005;11: S99. Uretsky BF, Shaver JA, Liang CS, Amin D, Shah PK, Levine TB, Walinsky P, LeJemtel T, Linnemeier T, Rush JE, et al. Modulation of hemodynamic effects with a converting enzyme inhibitor: acute hemodynamic dose-response relationship of a new angiotensin converting enzyme inhibitor, lisinopril, with observations on long-term clinical, functional, and biochemical responses. Am Heart J. 1988;116(2 Pt 1):480-8.
Samenvatting in het Nederlands
Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Sharkey SW, Cohn JN. Hemodynamic and clinical response to enalapril, a longacting converting-enzyme inhibitor, in patients with congestive heart failure. Circulation. 1984;69(3):548-53.
169
